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虎杖苷在防治肥胖及緩解胰島素抵抗中的應(yīng)用的制作方法

文檔序號:1129234閱讀:385來源:國知局
專利名稱:虎杖苷在防治肥胖及緩解胰島素抵抗中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及生物技術(shù)和醫(yī)藥領(lǐng)域,具體涉及虎杖苷活性物質(zhì)在預(yù)防、控制 或治療肥胖和胰島素抵抗中的用途。
背景技術(shù)
眾所周知,隨著經(jīng)濟的發(fā)展、生活水平的提高,肥胖和糖尿病這兩種慢性 疾病發(fā)病率逐年猛增,其范圍之廣泛、影響之惡劣,已經(jīng)引起世界范圍內(nèi)的關(guān) 注。各國科學(xué)家紛紛致力于防治肥胖和糖尿病的戰(zhàn)斗中。肥胖癥作為一種全身內(nèi)分泌代謝疾病,不但影響體態(tài)和活動,而且與糖尿病、高脂血癥、動脈粥樣硬化、冠心病等病癥密切相關(guān),早在1997年即被世界 衛(wèi)生組織(WHO)歸入慢性疾病行列。目前肥胖癥的發(fā)病率逐年迅速增加,據(jù) 2006年統(tǒng)計,全球有3億人患肥胖癥,13億人超重。為此,各國科學(xué)家都致力 于尋找各種減肥的辦法,但往往效果不佳,而且有的減肥化學(xué)藥品還有毒副作 用。目前開發(fā)的減肥藥物分為三大類抑制食欲的藥物、增加能量消耗的藥物 和抑制腸道消化吸收的藥物。減肥西藥的研究集中在腎上腺素能藥物,該藥 物直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS),起到抑制食欲減少攝食的作用;5-羥色胺受 體激動劑,這類藥物作用于CNS的5-羥色胺受體,增加飽腹感而起到抑制食欲 的作用;單胺再攝取抑制劑,西部曲明是該類藥物的代表,它能減少攝食,增 加產(chǎn)熱;脂酶抑制劑,奧利司他是該類藥物的代表,它能抑制胰腺和胃腸中的 羧基脂酶及磷脂酶A2活性,從而抑制腸道對脂肪的吸收,降低體內(nèi)脂肪儲存而 減輕體重。然而,目前市場上很多減肥藥物在藥物療效和安全性方面還無法保證。目 前對減肥藥的開發(fā)主要集中在干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常通路,因而極易引起副 作用。因此,需要尋找新的減肥作用藥物或保健品。與此同時,全世界糖尿病的人數(shù)目前也已增加至1.7億,預(yù)計至2030年這一 數(shù)字將達到3.6億,嚴重威脅人類健康。研究發(fā)現(xiàn),胰島素抵抗(Insulin Resistance, IR)是II型糖尿病的主要病理特征,其原因是胰島素分泌相對不足及 胰島素作用環(huán)節(jié)障礙所致。所以,通過增強胰島素刺激的葡萄糖利用,減少脂 肪酸氧化代謝,抑制肝糖輸出而增加胰島素的敏感性是一條有效的治療II型糖 尿病的途徑。目前開發(fā)的增強胰島素敏感性的藥物主要包括噻唑垸二酮類、胰 高血糖素受體拮抗劑及雙胍類降血糖藥。但此類藥物在有效地降低血糖、增強 胰島素敏感性的同時,往往會誘發(fā)低血糖、體重增加和肝功能受損等副作用。 因此,本領(lǐng)域還需要尋找新的具有更高的生物安全性的提高胰島素敏感性的藥 物?;⒄溶?Polydatin, PD)是從蓼科蓼屬一一虎杖的干燥根莖中提取的第四種 單體,故又名虎杖結(jié)晶四號。其結(jié)構(gòu)式如下圖所示虎杖苷在植物中分布廣泛,含量高,具有較強的生物活性?,F(xiàn)代藥理學(xué)研 究表明,虎杖苷對心肌細胞、血管平滑肌、抗血小板聚集、改善微循環(huán)等有顯 著作用,此外還能減輕多種因素造成的組織器官損傷,具有保護肝細胞及抗脂 質(zhì)過氧化等作用,是一種很有前途的化合物,值得進行新藥研究和開發(fā)。然而,本領(lǐng)域中并未見關(guān)于虎杖苷對體重影響的報道,也未見其對胰島素抵抗影響的 報道。本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)出一種不僅可安全有效地用于減肥,且還可安全有效 地用于防治胰島素抵抗的天然藥物。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的正是提供一種虎杖苷活性物質(zhì)的用途,其不僅可安全有效地用于減肥,且還可安全有效地用于防治胰島素抵抗的。在本發(fā)明的第一方面,提供了一種虎杖苷活性物質(zhì)的用途,所述虎杖苷活性 物質(zhì)包括虎杖苷、其生理學(xué)上或藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或它們的混合物, 其特征在于,用于制備預(yù)防、控制或治療與肥胖相關(guān)和/或胰島素抵抗相關(guān)的疾病 或征狀的組合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中,所述組合物是藥物組合物、保健品組合 物、食物組合物或膳食添加劑。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方式中,所述虎杖苷活性物質(zhì)占所述組合物總重量的0.001 99.9wt0/。。在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中,虎杖苷活性物質(zhì)占組合物總重量的l 95wty。,較 優(yōu)選為5 90wt。/。,更優(yōu)選10 80wt。/c)。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方式中,所述組合物為單位劑型或多劑型,且其 中虎杖苷活性物質(zhì)的含量為0.01 2000mg/劑。在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中,虎杖苷活性物質(zhì)的含量為0.01-5.0mg/劑,更優(yōu)選 為0.05 4.0mg/劑,進一步優(yōu)選含有0.1 3.0mg/劑;最優(yōu)選的含有虎杖苷活性 物質(zhì)0.2 2.0mg/劑。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選例中,虎杖苷活性物質(zhì)的含量為5.0 250mg/劑;更 優(yōu)選10 200mg/劑,進一步優(yōu)選20 150mg/劑,更優(yōu)選30 100mg/劑;最優(yōu)選 的,含有虎杖苷活性物質(zhì)40 70mg/劑。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選例中,虎杖苷活性物質(zhì)的含量為250 2000mg/劑; 更優(yōu)選300 1500mg/劑,進一步優(yōu)選500 1200mg/劑,更優(yōu)選750 1100mg/ 劑;最優(yōu)選的,含有虎杖苷活性物質(zhì)800 1000mg/劑。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選例中,每天施用1 6劑本發(fā)明的組合物,優(yōu)選施用 卜3劑。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方式中,所述與肥胖相關(guān)的疾病或征狀選自肥胖 癥、糖尿病、動脈粥樣硬化;所述與胰島素抵抗相關(guān)的疾病或征狀選自2型糖尿病、高胰島素血癥、糖尿 病酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷、乳酸性酸中毒。在另一優(yōu)選例中,所述組合物用于降低哺乳動物的體重和緩解胰島素抵抗。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方式中,所述組合物還包括用于減肥的其它物 質(zhì),所述的其它物質(zhì)選自下組甲苯丙胺、芐甲苯丙胺、鄰氯苯丙胺、苯甲嗎啉、環(huán)咪吲哚、氯苯咪B引哚、芬氟拉明、氟西丁、 AD9677、 CP-331、 679、西 部曲明、奧利司他。在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中,所述組合物還含有選自下組的一種或多種物 質(zhì)二甲雙胍、苯乙雙胍、格列本脲、格列吡嗪、格列齊持、格列波脲、格列 美脲、格列喹酮、阿卡波糖、伏格利波糖、米格列醇、環(huán)格列酮、曲格列酮、 羅格列酮、吡格列酮、阿司他丁、依帕司他、波拉司他、或托瑞司他、瑞格列 奈或那格列奈。在本發(fā)明的第二方面中提供了一種減肥方法,所述方法包括給予需要減肥 的對象有效量的虎杖苷活性物質(zhì)或含有虎杖苷活性物質(zhì)的組合物,其中所述虎 杖苷活性物質(zhì)包括虎杖苷、其生理學(xué)上或藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或它們的混合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中,所述減肥方法優(yōu)選為非治療目的的減肥方法。 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中,所述虎杖苷活性物質(zhì)占所述組合物總重量的0.001 99.9wt%。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方式中,給予對象的虎杖苷活性物質(zhì)的劑量為 0.01 2000mg/60kg體重/天。在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中,給予對象的虎杖苷活性物質(zhì)的劑量為0.05 1500mg/60kg體重/天,更優(yōu)選為0.1 1000mg/60kg體重/天,最優(yōu)選為1 500mg/60kg體重/天。在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中,將所述的量單次給予或多次給予。在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中,所述減肥方法還包括同時施用其它減肥藥物、保 健品或采用其它減肥方案。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選例中,所述減肥藥物選自甲苯丙胺、芐甲苯丙胺、鄰氯苯丙胺、苯甲嗎啉、環(huán)咪吲哚、氯苯咪吲哚、芬氟拉明、氟西丁、 AD9677、 CP-331、 679、西部曲明、奧利司他或它們的混合物。在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中,所述其它減肥方案包括運動、節(jié)食。在本發(fā)明的第三方面中,提供了一種組合物,所述組合物含有(1) 有效量的虎杖苷活性物質(zhì),其中所述虎杖苷活性物質(zhì)包括虎杖苷、其 生理學(xué)上或藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或它們的混合物;(2) 選自下組的一種或多種物質(zhì)甲苯丙胺、芐甲苯丙胺、鄰氯苯丙胺、苯甲嗎啉、環(huán)咪吲哚、氯苯咪吲哚、芬氟拉明、氟西丁、 AD9677、 CP-331、 679、西部曲明、奧利司他或它們的混合物;和(3)藥學(xué)上可接受的載體或食品學(xué)上可接受的載體。在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中,所述組合物還含有具有預(yù)防、控制或治療與胰 島素抵抗相關(guān)的疾病或征狀的選自下組的一種或多種物質(zhì)二甲雙胍、苯乙雙胍、 格列本脲、格列吡嗪、格列齊持、格列波脲、格列美脲、格列喹酮、阿卡波糖、 伏格利波糖、米格列醇、環(huán)格列酮、曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、阿司他 丁、依帕司他、波拉司他、托瑞司他、瑞格列奈、那格列奈或它們的混合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中,所述虎杖苷活性物質(zhì)占組合物總重量的0.001 99.9wt%, l 95wt%,較優(yōu)選為5 90wt。/。,更優(yōu)選10 80wt0/0。本發(fā)明的其它方面由于本文的公開內(nèi)容,對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而 易見的。


圖1顯示了虎杖苷(PD)對高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠體重的影響。其中,Chow表 示低脂肪飼料對照組;HF表示高脂肪飼料對照組;PD表示虎杖苷,給藥濃度為 39mg/kg/d。圖2顯示了虎杖苷(PD)對高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠葡萄糖耐受的影響。其中, 三組實驗小鼠均經(jīng)過16周實驗后進行了葡萄糖耐受量的實驗。圖2A顯示了各時 間點小鼠的血糖值;圖2B是對圖2A的量化統(tǒng)計^p〈0.05)。圖3顯示了用虎杖苷(PD)喂養(yǎng)的小鼠的血清樣品對H印G2細胞葡萄糖摻入 的影響。其中,三組實驗小鼠均經(jīng)過18周實驗后分別取血樣,分離得到的血清 加入葡萄糖胺誘導(dǎo)產(chǎn)生胰島素抵抗的H印G2中,檢測其對胰島素抵抗的緩解效 果。
具體實施方式
本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究,首次發(fā)現(xiàn)天然中藥虎杖中的提取物虎杖 苷對高脂飼料喂養(yǎng)的肥胖小鼠模型可起到減肥的效果。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)虎杖苷 能夠緩解高脂飲食造成的葡萄糖糖耐受量降低。且在胰島素抵抗模型中,使用 虎杖苷喂養(yǎng)可以有效緩解胰島素抵抗。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明?;⒄溶栈钚晕镔|(zhì)如本發(fā)明所用,術(shù)語"虎杖苷"、"活性成分"和"虎杖苷活性物質(zhì)"可 互換使用,是指具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物(即虎杖苷)、其生理學(xué)可接受的鹽或 藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或它們的混合物。在本發(fā)明中,對于制備虎杖苷活性物質(zhì)的方法沒有特別的限制,比如其可 以提取自植物,或者可以采用化學(xué)合成的方法來制備,只要其具有上述結(jié)構(gòu)。 一種優(yōu)選的方法是從植物中提取虎杖苷活性物質(zhì),優(yōu)選的植物為中藥虎杖。虎杖苷活性物質(zhì)的效果及用途虎杖苷以往的研究集中于降低心血管疾病發(fā)病率、抗腫瘤、抗氧化等方面 的研究,目前還沒有關(guān)于其在減肥或緩解胰島素抵抗方面的研究報道。1. 減肥效果為了研究虎杖苷的減肥效果,本發(fā)明人首先利用高脂食物誘導(dǎo)肥胖小鼠, 建立肥胖模型。通過給水口服方式用虎杖苷對肥胖鼠進行干預(yù)。經(jīng)過喂養(yǎng)后, 對給藥組與高脂肪對照組進行外形、體重、生理生化等指標的比較,驗證虎杖 苷的減肥效果。本發(fā)明證實了虎杖苷具有良好的減肥效果。由于它是天然植物中含有的物 質(zhì),因此安全性高,可作為一種安全可靠的減肥活性物質(zhì)。此外由于虎杖苷活性物質(zhì)具有減肥效果,其還可用于預(yù)防、治療和控制與 肥胖相關(guān)的疾病,例如但不限于糖尿病、脂肪肝、肝臟肥大、脂質(zhì)代謝異常、 高脂血癥、動脈粥樣硬化、冠心病、癌癥、痛風(fēng)、內(nèi)分泌失調(diào)、肺泡低換氣綜 合征、膽囊炎等。為此,本發(fā)明提供了虎杖苷活性物質(zhì)在制備預(yù)防、控制和治療肥胖的藥物 組合物、食物組合物、保健品組合物和/或膳食添加劑中的用途。下文將對這些 組合物進行詳細描述。此外,在本發(fā)明中還可利用虎杖苷活性物質(zhì)進行非治療目的的減肥。2. 緩解胰島素抵抗的效果為了研究虎杖苷活性物質(zhì)緩解胰島素抵抗的效果,發(fā)明人對施用虎杖苷后 的高脂喂養(yǎng)小鼠的葡萄糖耐受性以及用虎杖苷長期喂養(yǎng)的小鼠血清中的胰島 素抵抗緩解效果進行了研究。本發(fā)明證實了虎杖苷可以有效緩解胰島素抵抗。由于它是天然植物中含有 的物質(zhì),因此安全性高,可作為一種安全可靠的緩解胰島素抵抗的活性物質(zhì)。此外由于虎杖苷具有緩解胰島素抵抗效果,其還可用于預(yù)防、治療和控制 與胰島素敏感性下降相關(guān)的疾病,例如但不限于2型糖尿病、高胰島素血癥。 也可用于胰島素抵抗導(dǎo)致的其它相關(guān)疾病及征狀,如糖尿病酮癥酸中毒、高 滲性非酮癥糖尿病昏迷、乳酸性酸中毒。為此,本發(fā)明提供了虎杖苷活性物質(zhì)在制備預(yù)防、控制和治療與胰島素抵 抗相關(guān)的疾病或征狀的藥物組合物、食物組合物、保健品組合物和/或膳食添加 劑中的用途。下文將對這些組合物進行詳細描述。此外,本發(fā)明的虎杖苷活性物質(zhì)還可用于同時產(chǎn)生預(yù)防、控制和治療與胰 島素抵抗和預(yù)防、控制和治療肥胖的雙重效果。組合物本發(fā)明還提供了一種組合物,所述的組合物含有有效量的虎杖苷活性物 質(zhì),以及食品學(xué)或藥學(xué)上可接受的載體。如本文所用,術(shù)語"含有"或"包括"包括了 "包含"、"基本上由…… 構(gòu)成"、禾P "由……構(gòu)成"。如本文所用,術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"或"食品學(xué)上可接受的"的成分是 適用于人和/或動物而無過度不良副反應(yīng)(如毒性、刺激和變態(tài)反應(yīng))的,即有合 理的效益/風(fēng)險比的物質(zhì)。如本文所用,術(shù)語"本發(fā)明的組合物"包括藥物組合物、食物組合物、保 健品組合物和/或膳食添加劑。如本文所用,術(shù)語"有效量"是指可對人和/或動物產(chǎn)生功能或活性的且可 被人和/或動物所接受的量。如本文所用,術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"指用于治療劑給藥的載體,包 括各種賦形劑和稀釋劑。該術(shù)語指這樣一些藥劑載體它們本身并不是必要的 活性成分,且施用后沒有過分的毒性。合適的載體是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。在《雷明頓藥物科學(xué)》(Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Pub.Co., N丄1991)中可找到關(guān)于藥學(xué)上可接受的賦形劑的充分討論。本發(fā)明的組合物還可作為一種食物或膳食添加劑,直接服用或添加到其它食品中服用。優(yōu)選的,所述的"食品上學(xué)可接受的載體"選自填充劑、崩解 劑、潤滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、包覆材料、膳食制品、賦形劑、或緩 /控釋劑。在組合物中藥學(xué)上可接受的載體可含有液體,如水、鹽水、甘油和乙醇。 另外,這些載體中還可能存在輔助性的物質(zhì),如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、泡騰劑、潤濕劑或乳化劑、矯味劑、pH緩沖物質(zhì)等。通常,可將這些物 質(zhì)配制于無毒的、惰性的和藥學(xué)上可接受的水性載體介質(zhì)中,其中pH通常約為 5-8,較佳地,pH約為6-8。本發(fā)明的組合物中可含有虎杖苷、虎杖苷的生理學(xué)可接受的鹽或藥學(xué)上可 接受的鹽、水合物或它們的混合物。本發(fā)明的組合物中虎杖苷活性物質(zhì)有效成分占組合物總重量的0.001 99.9wt%;優(yōu)選為組合物總重量的l 95wt。/。,較優(yōu)選為5 90wt。/c),更優(yōu)選10 80wt%。余量為藥學(xué)上可接受的載體以及其它添加劑等物質(zhì)。如本文所用,術(shù)語"單位劑型"是指為了服用方便,將本發(fā)明的組合物制 備成單次服用所需的劑型,包括但不限于各種固體劑(如片劑)、液體劑、膠囊 劑、緩釋劑。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方式中,所述組合物為單位劑型或多劑型,且其 中虎杖苷活性物質(zhì)的含量為0.01 2000mg/劑。在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中,虎杖苷活性物質(zhì)的含量為0.01-5.0mg/劑,更優(yōu)選 為0.05 4.0mg/劑,進一步優(yōu)選含有0.1 3.0mg/劑;最優(yōu)選的含有虎杖苷活性 物質(zhì)0.2 2.0mg/劑。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選例中,虎杖苷活性物質(zhì)的含量為 5.0 250mg/劑;更優(yōu)選10 200mg/劑,進一步優(yōu)選20 150mg/劑,更優(yōu)選30 100mg/劑;最優(yōu)選的,含有虎杖苷活性物質(zhì)40 70mg/劑。在本發(fā)明的另一個 優(yōu)選例中,虎杖苷活性物質(zhì)的含量為250 2000mg/劑;更優(yōu)選300 1500mg/劑, 進一步優(yōu)選500 1200mg/劑,更優(yōu)選750 1100mg/劑;最優(yōu)選的,含有虎杖苷 活性物質(zhì)800 1000mg/劑。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選例中,每天施用1 6劑本發(fā)明的組合物,優(yōu)選施用 1 3劑;最優(yōu)選的,每天服用的劑量為l劑。應(yīng)理解,所用虎杖苷活性物質(zhì)的有效劑量可隨待施用或治療的對象的嚴重程度而變化。具體情況根據(jù)對象的個體情況(例如對象體重、年齡、身體狀況、所 需達到的效果)來決定,這在熟練醫(yī)師或營養(yǎng)師可以判斷的范圍內(nèi)。本發(fā)明的組合物,可以為固態(tài)(如顆粒劑、片劑、凍干粉、栓劑、膠囊、舌 下含片)或液態(tài)(如口服液)或其他合適的形狀。施用方式本發(fā)明的組合物可以通過常規(guī)途徑施用,其中包括(但并不限于)口服、 肌注、皮下注射等。優(yōu)選口服施用。組合物形式應(yīng)與施用方式相匹配。本發(fā)明組合物的施用量,按活性物質(zhì)計算,通常為每天約0.01-2000mg/60kg體重/天, 較佳地約0.05 1500mg/60kg體重/天,更優(yōu)選為0.1 1000mg/60kg體重/天,最 優(yōu)選為1 500mg/60kg體重/天。本發(fā)明的組合物可直接使用,也可與其它治療劑或輔劑聯(lián)合使用。 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中,在用于減肥或預(yù)防、控制、治療與肥胖相關(guān) 的疾病中時,本發(fā)明的組合物還可與有效量(如0.0005-0.1克/60千克體重/天;優(yōu) 選的,為0.001-0.05克/60千克體重/天)的選自下組的物質(zhì)聯(lián)合施用苯丙胺及其 衍生物,包括(但不限于)甲苯丙胺、芐甲苯丙胺、鄰氯苯丙胺、苯甲嗎啉; 吲哚類藥物,包括(但不限于)環(huán)咪吲哚、氯苯咪吲哚;5-羥色胺能藥物,包 括(但不限于)芬氟拉明、氟西丁; AR激動劑,包括(但不限于)AD9677、 CP-331、 679;單胺再攝取抑制劑,包括(但不限于)西部曲明;脂酶抑制劑, 包括(但不限于)奧利司他等。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中,在用于預(yù)防、治療與緩解胰島素抵抗相關(guān)的疾病中,本發(fā)明組合物還可與有效量(如0.5-100mg/60kg體重/天;優(yōu)選的,為 l-50mg/60kg體重/天)的選自下組的物質(zhì)聯(lián)合施用雙胍類糖尿病藥物包括(但不限于)二甲雙胍、或苯乙雙胍;磺酰脲類糖尿病藥物包括(但不限于)格列本 脲、格列吡嗪、格列齊持、格列波脲、格列美脲、或格列喹酮;葡萄糖苷酶抑 制劑類藥物包括(但不限于)阿卡波糖、伏格利波糖(VOkibose)、或米格列醇; 胰島素增敏類藥物包括(但不限于)環(huán)格列酮、曲格列酮、羅格列酮、或吡格 列酮;醛糖還原酶抑制劑類藥物包括(但不限于)阿司他丁、依帕司他、波拉 司他、或托瑞司他;促胰島素釋放類藥物包括(但不限于)瑞格列奈、或那格 列奈。當兩種或兩種以上的藥物聯(lián)合給藥時, 一般具有優(yōu)于兩種藥物分別單獨給藥的效果。優(yōu)選地,聯(lián)合施用的藥物或其它制劑不干擾本發(fā)明虎杖苷活性物質(zhì) 有效成分的治療活性。非治療目的的減肥方法本發(fā)明還提供了一種非治療目的的減肥方法,所述方法包括給予對象有效 量的虎杖苷活性物質(zhì)。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式中,給予對象的虎杖苷活性物質(zhì)的量為0.01 2000mg/60kg體重/天,更優(yōu)選為0.1 1000mg/60kg體重/天,最優(yōu)選為1 500mg/60kg體重/天。在一天中,可以將所述的量單次給予或多次給予。在本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式中,給予對象虎杖苷活性物質(zhì)的量為6 49.9mg/60kg體重/天;更優(yōu)選的,給予對象虎杖苷活性物質(zhì)的量為8 45mg/60kg體重/天;進一步更優(yōu)選的,給予對象虎杖苷的量為12 35mg/60kg 體重/天;最優(yōu)選的,給予對象虎杖苷活性物質(zhì)的量為15 30mg /60kg體重/ 天;比如,每劑可給予對象虎杖苷活性物質(zhì)的量為20mg/60kg體重/天、22 mg /60kg體重/天、或24mg /60kg體重/天。在一天中,可以將所述的量單次給予或 多次給予。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中,在所述減肥方法中還包括給予對象其它 減肥藥物或保健品,例如上文所述的那些減肥藥物。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實 施方式中,所述減肥方法中還包括其它減肥方案或措施,例如運動、節(jié)食等。本發(fā)明的優(yōu)點本發(fā)明的以虎杖苷活性物質(zhì)為活性成分的預(yù)防、控制或治療與胰島素抵抗相 關(guān)的疾病和/或與肥胖相關(guān)的征狀或疾病的藥物組合物、食物組合物、保健品組合 物和/或膳食添加劑具有以下優(yōu)點1. 虎杖苷是一種植物中天然存在的化合物,具有較高的安全性;2. 虎杖苷在以往的研究中已應(yīng)用于防治心血管疾病、抗血小板聚集、改善 微循環(huán)、保肝等慢性疾病的防治中,因此容易為市場所接受;3. 本發(fā)明的虎杖苷活性物質(zhì)具有溶解度高、容易吸收、穩(wěn)定性好等特點, 更加適合作為新型藥物、食物、保健品和/或膳食添加劑進行開發(fā)。實施例下面結(jié)合具體實施例,進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解,這些實施例僅用于說 明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。除非另行定義,文中所使用的所有專業(yè) 與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法,通常按照常規(guī)條件如Sambrook等人,《分子克隆實驗室指南》 (New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)中所述的條件,或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明,否則百分比和份數(shù)按重量計算。實施例l.虎杖苷(PD)對小鼠體重的影響實驗?zāi)康臑轵炞C虎杖苷的減肥效果,首先需要建立肥胖鼠模型。實驗中利用高脂食 物誘導(dǎo)肥胖小鼠,建立肥胖模型。通過給水口服方式用虎杖苷對肥胖鼠進行干 預(yù)。經(jīng)過18周喂養(yǎng)后,對給藥組與高脂肪對照組進行外形、體重、生理生化等 指標的比較,驗證虎杖苷的減肥效果。實驗動物及飼料雄性C57BL/6J小鼠,購自中國科學(xué)院上海實驗動物中心(斯萊克實驗動物 有限公司)。低脂肪含量飼料脂肪4.3 gra% (10 kcal%); 高脂肪含量詞料脂肪24 gm% (45 kcal%)。干預(yù)用藥虎杖苷分子式C2。H2A,購自西安天豐公司,批號NF070201。 干預(yù)劑量及方法濃度39mg/kg/d干預(yù)組小鼠將藥物溶于適量純凈水(每只小鼠日攝水量約為3niL)。采用自 然飲水口服給藥方法,經(jīng)過HPLC檢測驗證,兩天換藥一次,可以保持藥效不失 活。對照組小鼠僅給予潔凈水。實驗方法三組小鼠平行飼養(yǎng)。小鼠三周斷奶后進入實驗室,均給予普通飼料。適應(yīng)環(huán)境一周后按照下述給水和喂食方法飼養(yǎng)。低脂對照組(Chow)給予低脂飼料、 潔凈水,能夠自由取食、飲水。高脂對照組(HF)及高脂給藥組(HF+PD)均給予 高脂飼料,高脂對照組的飲水給予潔凈水,高脂給藥組的飲水給予含虎杖苷 390rog/L的潔凈水。每組動物均可以自由取食、飲水。實驗室溫度21 25'C, 相對濕度40 70%,晝夜比12:12。每周三次投食,記錄投食量和撤食量,每周稱體重一次,并記錄。喂養(yǎng)18周。實驗結(jié)果和討論由圖l可以看出,低脂對照組(Chow)和高脂對照組(HF)相比,喂養(yǎng)四周后 體重即開始出現(xiàn)差異(P^.05),說明高脂飼料誘導(dǎo)肥胖模型的建立是成功的。 而高脂給藥組(HF+PD)與HF組相比,喂養(yǎng)8周時開始出現(xiàn)顯著性差異(* P<0.05): HF+PD組小鼠平均體重增加11.93克,HF組平均體重增加15.33克,Chow組平均 體重增加7.96克。繼續(xù)喂養(yǎng)至16周時,HF+PD和HF組的差異更加顯著HF+PD 小鼠體重增加14.21克,HF組平均體重增加18.64克,Chow組平均體重增加9.11 克。上述結(jié)果表明虎杖苷有明顯的減肥效果。實施例2.虎杖苷(PD)對小鼠葡萄糖耐受的影響實驗意義葡萄糖耐量試驗(GTT)對診斷糖尿病具有很大的診斷價值。對空腹糖正常 或可疑升高,以及不能完全肯定或否定糖尿病,均必須依賴葡萄糖耐量試驗才能做出最后診斷。 主要試劑葡萄糖溶液新鮮配置無菌的0.2g/mL葡萄糖溶液,小鼠注射劑量為10g體 重注射100y L。實驗方法小鼠實驗前一天禁食過夜,實驗當天稱量體重后檢測空腹血糖,之后按照 上述分別注射葡萄糖溶液,并記錄當時時間。以注射葡萄糖溶液的時間為起始時間點,之后分別在15、 30、 60、 90和120分鐘檢測小鼠的血糖值。依此數(shù)據(jù) 統(tǒng)計得到最終的葡萄糖耐受量實驗結(jié)果。實驗結(jié)果和討論三組實驗動物經(jīng)過16周喂養(yǎng)后,體重有了顯著的差異。因此進一步的實驗 中檢測了各組實驗小鼠葡萄糖的耐受性的差異。如圖2所示,HF組的血糖值在 各個時間點較Chow組相比均有不同程度的升高,右圖統(tǒng)計顯示(PO.Ol)。而 HF+PD組的葡萄糖耐受性相對HF組的降低有明顯的緩解作用。P<0.05)。結(jié)果表明,虎杖苷可以緩解高脂飲食造成的糖耐受量降低。實施例3.虎杖苷(PD)對胰島素抵抗的緩解作用實驗?zāi)康臋z測虎杖苷長期喂養(yǎng)的小鼠血清對胰島素抵抗的緩解效果。 實驗方法A. 胰島素抵抗的誘導(dǎo)HepG2細胞中分別加入相同周齡的高脂對照小鼠、虎杖苷喂養(yǎng)的高脂對照 小鼠的血清樣品處理24h,之后用內(nèi)含葡萄糖胺(18mM)的低糖無血清培養(yǎng)液誘 導(dǎo)16h,使之產(chǎn)生胰島素抵抗。B. 糖原的合成HepG2細胞培養(yǎng)于24孔板,低糖無血清DMEM培養(yǎng)基饑餓16 h,力Q100nM 胰島素和/或0.5 )iCi 3H標記的葡萄糖培養(yǎng)3 h,吸掉培養(yǎng)液,PBS洗滌2次,每 孔加200iU 30% NaOH,收集細胞裂解液8(TC裂解30分鐘,離心,力B2倍體積 的無水乙醇,混勻,-2(TC靜置過夜。靜置后冷凍離心,棄上清,加無水乙醇洗 滌,離心,重復(fù)二次。將最后沉淀晾干,0.1 N H4C1溶解沉淀,采用液閃儀測 定放射強度。實驗結(jié)果和討論由圖3可知,虎杖苷在胰島素存在和不存在情況下對糖原合成的影響不同。在HepG2細胞中葡萄糖胺可以阻止胰島素誘導(dǎo)的糖元合成,即形成胰島素抵抗 模型,而使用虎杖苷喂養(yǎng)的小鼠的血清則很大程度上緩解胰島素抵抗的程度; 而虎杖苷對沒有胰島素誘導(dǎo)的糖元合成則未見影響。上述結(jié)果均說明,用虎杖苷喂養(yǎng)的小鼠的血清可以有效緩解胰島素抵抗。在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考,就如同每一篇文獻 被單獨引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解,在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改,這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1. 虎杖苷活性物質(zhì)的用途,所述虎杖苷活性物質(zhì)包括虎杖苷、其生理學(xué)上或藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或它們的混合物,其特征在于,用于制備預(yù)防、控制或治療與肥胖相關(guān)和/或胰島素抵抗相關(guān)的疾病或征狀的組合物。
2. 如權(quán)利要求l所述的用途,其特征在于,所述組合物是藥物組合物、保 健品組合物、食物組合物或膳食添加劑。
3. 如權(quán)利要求l所述的用途,其特征在于,所述虎杖苷活性物質(zhì)占所述組合物總重量的0.001 99.9wt。/。。
4. 如權(quán)利要求l所述的用途,其特征在于,所述組合物為單位劑型或多劑 型,且其中虎杖苷活性物質(zhì)的含量為0.01 2000mg/劑。
5. 如權(quán)利要求l所述的用途,其特征在于,所述與肥胖相關(guān)的疾病或征狀選 自肥胖癥、糖尿病、動脈粥樣硬化;所述與胰島素抵抗相關(guān)的疾病或征狀選自2型糖尿病、高胰島素血癥、糖尿 病酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷、乳酸性酸中毒。
6. 如權(quán)利要求l所述的用途,其特征在于,所述組合物還包括用于減肥的其它物質(zhì),所述的其它物質(zhì)選自下組甲苯丙胺、芐甲苯丙胺、鄰氯苯丙胺、苯甲嗎啉、環(huán)咪吲哚、氯苯咪吲哚、芬氟拉明、氟西丁、 AD9677、 CP-331、 679、西部曲明、奧利司他。
7. —種減肥方法,所述方法包括給予需要減肥的對象有效量的虎杖苷活性 物質(zhì)或含有虎杖苷活性物質(zhì)的組合物,其中所述虎杖苷活性物質(zhì)包括虎杖苷、 其生理學(xué)上或藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或它們的混合物。
8. 如權(quán)利要求7所述的減肥方法,其特征在于,所述虎杖苷活性物質(zhì)占所述 組合物總重量的0.001 99.9wt%。
9. 如權(quán)利要求7所述的減肥方法,其特征在于,給予對象的虎杖苷活性物 質(zhì)的劑量為0.01 2000mg/60kg體重/天。
10. —種組合物,所述組合物含有(1) 有效量的虎杖苷活性物質(zhì),其中所述虎杖苷活性物質(zhì)包括虎杖苷、其生理學(xué)上或藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或它們的混合物;(2) 選自下組的一種或多種物質(zhì)甲苯丙胺、芐甲苯丙胺、鄰氯苯丙胺、苯甲嗎啉、環(huán)咪吲哚、氯苯咪吲哚、芬氟拉明、氟西丁、 AD9677、 CP-331、 679、 西部曲明、奧利司他或它們的混合物;和(3)藥學(xué)上可接受的載體或食品學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明提供了虎杖苷活性物質(zhì)在制備藥物組合物、食物組合物、保健品組合物和/或膳食添加劑中的用途,所述組合物用于預(yù)防、控制或治療與胰島素抵抗相關(guān)的疾病和/或與肥胖相關(guān)的征狀或疾病。本發(fā)明還提供了一種通過施用虎杖苷活性物質(zhì)或其組合物進行的減肥方法,以及一種包含虎杖苷活性物質(zhì)和其它具有預(yù)防、控制或治療與胰島素抵抗相關(guān)的疾病和/或與肥胖相關(guān)的征狀或疾病物質(zhì)的組合物。本發(fā)明的組合物具有安全性高;易為市場所接受;溶解度高、容易吸收、穩(wěn)定性好等優(yōu)點。
文檔編號A61P5/50GK101264095SQ200710038000
公開日2008年9月17日 申請日期2007年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月13日
發(fā)明者史香林, 芳 張, 翟琦巍, 陳幸苗 申請人:中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院
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