專利名稱：：(3r,4r)-4-氨基-1-[[4-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]甲基...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般性地涉及(3R，4R)-4-氨基-l-[[4-[(3-曱氧基苯基)氨基]吡咯并[2,1-。[1，2，4]三。秦-5-基]曱基]哌啶-3-醇的結(jié)晶形式。本發(fā)明也涉及包括(3R,4R)-4-氨基-l-[[4-[(3-曱氧基苯基)氨基]p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-5-基]曱基]哌啶-3-醇結(jié)晶形式的藥物組合物及使用(3R，4R)-4-氨基-l-[[4-[(3-曱氧基苯基)氨基]吡咯并[2，l-f][l,2,4]三嗪-5-基]甲基]哌啶-3-醇結(jié)晶形式治療癌癥和其它增生疾病(proliferativedisease)的方法。
背景技術(shù)：
：受體酪氨酸激酶(RTK)就生物化學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)穿過細(xì)胞質(zhì)膜而言是重要的。這些跨膜分子特征性地由胞外配體結(jié)合域、質(zhì)膜中的區(qū)段和胞內(nèi)酪氨酸激酶域組成，其中胞外配體結(jié)合域經(jīng)質(zhì)膜中的區(qū)段與胞內(nèi)酪氨酸激酶域連接。人表皮生長因子受體(HER)家族由四種不同的多肽組成，每種多肽都含有與其它蛋白質(zhì)酪氨酸激酶同源的細(xì)胞質(zhì)序列(cytoplasmics叫uence)。研究顯示，HER1和HER2在多種腫瘤類型中是過度表達(dá)的。已顯示HER1在大多數(shù)實(shí)體瘤中是過度表達(dá)的，并且可通過一種配體(或多種配體)的自分泌表達(dá)或間質(zhì)元件(stromalelement)所進(jìn)行的旁分泌配體表達(dá)來活化HER1。已在80-90。/。之多的結(jié)腸癌和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中證實(shí)了HER1的表達(dá)。已顯示在約30%的乳腺癌中出現(xiàn)編碼HER2蛋白質(zhì)的基因的擴(kuò)增和過度表達(dá)。臨床研究已明確地顯示HER2基因的擴(kuò)增在乳腺癌中是預(yù)兆惡化結(jié)果的指征。除乳腺癌外，在HER2基因的擴(kuò)增和過度表達(dá)與胃癌、唾液腺癌和膀胱癌之間存在良好的相關(guān)。已證實(shí)在乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌和胃癌及頭部和頸部的鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)中HER1和HER2是共表達(dá)的。由于HER1和HER2形成通過EGF和相關(guān)配體來活化的異源二聚體，所以相信異源二聚體的信號(hào)傳導(dǎo)在這些腫瘤的病理中及在這些腫瘤對僅把向于所述受體之一的藥物的抵抗中發(fā)揮重要作用。腫瘤細(xì)胞中的受體共表達(dá)暗示，對HER1和HER2的共靶向與單獨(dú)抑制受體中的一種相比，可更有效地對增殖進(jìn)行調(diào)節(jié)。耙向于過度表達(dá)HER2的細(xì)胞的Herceptir^對HER2/HER1的異源二聚化沒有任何影響。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是促進(jìn)有絲分裂的生長因子，其是肺瘤血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGF受體2(VEGFR2)介導(dǎo)信號(hào)所需要的。已顯示對VEGF信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)行抑制是臨床證實(shí)的治療實(shí)體瘤(尤其是結(jié)腸癌和NSCLC)的方法。腫瘤中HER1和HER2表達(dá)(同源二聚體和異源二聚體)的流行病學(xué)連同VEGFR2在維持肺瘤生長的脈管系統(tǒng)中的表達(dá)暗示，在肺瘤和內(nèi)皮細(xì)胞中靶向于這三種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的分子與單獨(dú)抑制一種途徑相比，可以是更有效的。(3民411)-4-氨基-1-[[4-[(3-曱氧基苯基)氨基]吡咯并[2,1^[1,2，4]三嗪-5-基]曱基]哌啶-3-醇是HER1、HER2、HER4和VEGFR2的強(qiáng)效抑制劑，其在多種腫瘤細(xì)胞系中顯示出廣泛的抗增殖活性，并且在HER2和HER1驅(qū)動(dòng)的腫瘤異種移植模型中顯示出優(yōu)秀的抗腫瘤效力。(311,411)-4-氨基-1-[[4-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2,1-￡][1，2,4]三嗪-5-基]曱基]哌啶-3-醇具有式I結(jié)構(gòu)并且本申請將其稱為"化合物1"?；衔颕抑制生長因子受體(諸如HER1、HER2和HER4)的酪氨酸激酶活性，由此可將其用作抗癌藥?；衔颕披露在2005年8月18日公開的US20050182058A1中，其被轉(zhuǎn)讓給本受讓人，并且在此將其完整引入作為參考。典型地，在藥物組合物的制備中，尋找具有平衡的期望性質(zhì)的活性成分的形式，這些性質(zhì)諸如為溶解速率、溶解度、生物利用度和/或貯存穩(wěn)定性。例如，期望活性成分的形式具有所需溶解度和生物利用度，也具有足夠的穩(wěn)定性，從而使其在藥物組合物的制備或貯存期間不會(huì)轉(zhuǎn)化成具有不同溶解度和/或生物利用度的不同形式。期望化合物I的一種或多種形式具有允許制備適于治療疾病(諸如癌癥)的藥物組合物的性質(zhì)和穩(wěn)定性。此外，期望化合物I的一種或多種形式，所述形式允許例如在制備過程中對化合物I進(jìn)行分離和/或純化。通過對所分離的各種形式進(jìn)行廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)在室溫至50。C的溫度，N-2型與N-l型相比在熱力學(xué)上是更穩(wěn)定的。N-1型在約137。C熔化，并且重結(jié)晶成N-2型，而后者在約150。C熔化。另夕卜，N-l和N-2的漿化混合物轉(zhuǎn)化成N-2型，這表明就單向轉(zhuǎn)化而言N-2型是更穩(wěn)定的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的第一方面提供化合物I的結(jié)晶形式:其包括N-2型。本發(fā)明的第二方面提供化合物I的結(jié)晶形式，其包括N-1型。本發(fā)明的第三方面提供化合物I的鹽酸鹽的結(jié)晶形式，其包括N-1型的HC1鹽。本發(fā)明的另一方面提供藥物組合物，其包括化合物I的N-2型、N-l型和/或N-1型的鹽酸鹽中的一種或多種和可藥用載體或稀釋劑.本發(fā)明的另一方面提供治療癌癥的方法，其包括將治療有效量的化合物I給予需要其的哺乳動(dòng)物，其中化合物I以結(jié)晶形式(包括N-2型、N-l型和/或N-l型的鹽酸鹽)來提供。本申請中使用的表征具體形式的名稱例如"N-1"等不應(yīng)該被認(rèn)為是對具有類似或相同理化性質(zhì)的任意其它物質(zhì)的限制，但應(yīng)該理解的是，這些名稱只是標(biāo)識(shí)而已，所述標(biāo)識(shí)應(yīng)該根據(jù)本申請也提供的表征信息來解釋。本發(fā)明通過參考以下附圖來說明。圖1顯示了對(3R,4R)-4-氨基-l-[[4-[(3-曱氧基苯基)氨基]吡咯并[l，2，4]三嗪-5-基]曱基]哌啶-3-醇的N-2結(jié)晶形式所觀察到的(在室溫)和模擬的(在丁=25°)粉末X射線衍射圖(CuKa^1.5418A)。圖2顯示了對(3R,4R)-4-氨基-l-[[4-[(3-曱氧基苯基)氨基]吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-5-基]曱基]哌啶-3-醇的N-l結(jié)晶形式所觀察到的(在室溫)和模擬的(在丁=25。)粉末X射線衍射圖(CuKa^1.5418A)。圖3顯示了對(3R，4R)-4-氨基-l-[[4-[(3-曱氧基苯基)氨基]吡咯并[2，l-f][l,2,4]三嗪-5-基]曱基]哌啶-3-醇的N-l結(jié)晶形式的鹽酸鹽所觀察到的(在室溫)和模擬的(在丁=25°)粉末X射線衍射圖(CuKaX=1.5418A)。圖4顯示了(3R，4R)-4-氨基-l-[[4-[(3-曱氧基苯基)氨基]吡咯并[2，l-f][l,2，4]三嗪-5-基]曱基]哌啶-3-醇的N-2結(jié)晶形式的差示掃描量熱溫譜圖。圖5顯示了(3R，4R)-4-氨基-l-[[4-[(3-曱氧基苯基)氨基]吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-5-基]曱基]哌啶-3-醇的N-l結(jié)晶形式的差示掃描量熱溫譜圖。圖6顯示了(3R,4R)-4-氨基-l-[[4-[(3-曱氧基苯基)氨基]吡咯并[2,l-f][l，2,4]三。秦-5-基]曱基]哌啶-3-醇的N-l結(jié)晶形式的鹽酸鹽的差示掃描量熱溫譜圖。圖7顯示了(3R，4R)-4-氨基-l-[[4-[(3-曱氧基苯基)氨基]吡咯并P,l-f][l，2，4]三。秦-5-基]曱基]哌啶-3-醇的N-2結(jié)晶形式的熱重分析(TGA)溫譜圖。圖8顯示了(3R,4R)-4-氨基-l-[[4-[(3-曱氧基苯基)氨基]吡咯并[2，l-f][l，2，4]三嗪-5-基]曱基]哌啶-3-醇的N-l結(jié)晶形式的熱重分析(TGA)溫譜圖。圖9顯示了(3R,4R)-4-氨基-l-[[4-[(3-曱氧基苯基)氨基]吡咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-5-基]曱基]哌啶-3-醇的N-l結(jié)晶形式的鹽酸鹽的熱重分析(TGA)溫譜圖。具體實(shí)施例方式本申請所使用的"多晶型"指具有相同化學(xué)組分但形成晶體的分子和/或離子呈不同空間排列的結(jié)晶形式。本申請所使用的"無定形"指非結(jié)晶的分子和/或離子的固體形式。無定形的固體不會(huì)顯示具有尖銳最大峰的確定性的X射線衍射圖。本申請所使用的"基本上純"(當(dāng)就結(jié)晶形式而言使用時(shí))的意思是，化合物結(jié)晶形式的樣品基于化合物的重量具有純度大于卯重量。/。(包括大于卯、91、92、93、94、95、96、97、98和99重量％，也包括等于約100重量％)。其余的物質(zhì)包括化合物的一種其它形式(或多種形式)和/或源于其制備過程的反應(yīng)雜質(zhì)和/或加工雜質(zhì)質(zhì)。例如，可認(rèn)為化合物I的結(jié)晶形式是基本上純的，即通過目前本領(lǐng)域所已知和普遍接受的方法來測量，其具有純度大于90重量％的化合物I的結(jié)晶形式，其余的少于10重量°/。的物質(zhì)包括化合物I的一種其它形式(或多種形式)和/或反應(yīng)雜質(zhì)和/或加工雜質(zhì)質(zhì)。反應(yīng)雜質(zhì)和/或加工雜質(zhì)質(zhì)的存在可通過本領(lǐng)域所已知的分析技術(shù)來確定，這些分析技術(shù)諸如為色譜、核磁共振譜、質(zhì)譜或紅外譜。本申請所使用的參數(shù)"分子個(gè)數(shù)/不對稱單位(molecules/asymmetricunit)"指不對稱單位中化合物I的分子的l史目。本申請所使用的單胞(unitcell)參數(shù)"分子個(gè)數(shù)/單胞(molecules/unitcell)"指單胞中化合物I的分子的數(shù)目?；衔颕的結(jié)晶形式在溶解時(shí)失去其結(jié)晶結(jié)構(gòu)，因此稱為化合物I的溶液。本申請所披露的化合物I的結(jié)晶形式中的一種或多種可用于制備溶解有或混懸有化合物的液體制劑?？蓪⒅委熡行Я康幕衔颕的N-2結(jié)晶形式、N-l結(jié)晶形式和/或N-l結(jié)晶形式的鹽酸鹽與可藥用載體或稀釋劑組合，以提供本發(fā)明的藥物組合物。"治療有效量，，的意思是，當(dāng)單獨(dú)給藥時(shí)能有效預(yù)防、壓制或改善疾病或病癥或疾病或病癥進(jìn)展的量，或當(dāng)與其它治療劑一起給藥時(shí)能有效預(yù)防、壓制或改善疾病或病癥或疾病或病癥進(jìn)展的量。本發(fā)明提供化合物I的結(jié)晶形式(I)本發(fā)明的第一方面提供化合物I的純凈的結(jié)晶形式，并且本申請將其稱為"N-2型"或"N-2形式"。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I的N-2形式由約等于以下的單胞參數(shù)表征晶胞尺度a=6.72Ab=10.93Ac=26.12Aa=90.0°(3=90.0。y=90.0?？臻g群P2,2A化合物I的分子個(gè)數(shù)/不對稱單位1體積1917.7A3密度(計(jì)算值)4.276g/cm3其中對所述結(jié)晶形式的測量在約25°C進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I的N-2形式由基本上與圖1所示一致的模擬的粉末X射線衍射圖和/或基本上與圖1所示一致的觀察到的粉末X射線衍射圖表征。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I的N-2形式由粉末X射線衍射圖(CuKaX=1.5418A,溫度為約25。C)表征，所述圖形包括四個(gè)或更多個(gè)選自以下的20值，優(yōu)選包括五個(gè)或更多個(gè)選自以下的2e值，這些20值選自10.5±0.1、13.0±0.1、13.6±0.1、15.8±0.1、16.2±0.1、16.9±0.1、20.6±0.1、21.2±0.1、21.5士0.1、24.4±0.1、28.6±0.1，其中對所述結(jié)晶形式的測量在約25。C進(jìn)4亍。室溫時(shí)的衍射特征峰位置(2e士0.1度)基于用帶有旋轉(zhuǎn)毛細(xì)管(spinningcapillary)的衍射儀(CuKa)采集的高質(zhì)量圖形和用NIST(NationalInstituteofStandardsandTechnology)或其它適宜標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算的26。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I的N-2形式由基本上如表1所列的原子分?jǐn)?shù)坐標(biāo)表征。表1:N-2型的原子分?jǐn)?shù)坐標(biāo)(T二25。C)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I的N-2形式由基本上與圖4所示一致的差示掃描量熱溫譜圖表征。N-2形式可通過約145。C至約149。C的熔點(diǎn)表征。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I的N-2形式由熱重分析(TGA)溫譜圖表征，所述溫譜圖在加熱至約150°C時(shí)具有忽略不計(jì)的失重。本發(fā)明也提供化合物I的其TGA溫譜圖基本上與圖7所示相同的N-2形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，N-2形式以基本上純的形式來提供?；衔颕的這種基本上純形式的N-2形式可在藥物組合物中使用，所述藥物組合物可任選包括一種或多種例如選自賦形劑和載體的其它組分，并且可任選包括一種或多種具有不同分子結(jié)構(gòu)活性化學(xué)實(shí)體的其它活性藥物成分。優(yōu)選地，N-2形式具有基本上純的相均勻性(phasehomogeneity),這通過以下數(shù)據(jù)來表明在實(shí)驗(yàn)測量的粉末X射線衍射(PXRD)圖形中，總峰面積中不足10%優(yōu)選不足5%,更優(yōu)選不足2%是由模擬的PXRD圖形中不存在的額外峰所引起。最優(yōu)選地，結(jié)晶形式具有基本上純的相均勻性，即在實(shí)驗(yàn)測量的PXRD圖形中，總峰面積中不足1%是由模擬的PXRD圖形中不存在的額外峰所引起。例如，N-2形式可按基本上純的形式來提供，其中基本上純指純度大于卯重量％，優(yōu)選大于95重量％，更優(yōu)選大于99重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供基本上由化合物I的N-2型組成的組合物。本實(shí)施方案的組合物基于組合物中化合物I的重量可包括至少90重量％優(yōu)選至少95重量％更優(yōu)選至少99重量°/。的化合物I的N-2型。本發(fā)明的第二方面提供化合物I的純凈的結(jié)晶形式，并且本申請將其稱為"N-1型"或"N-1形式"。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I的N-l形式由約等于以下的單胞參數(shù)表征晶胞尺度<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>空間群<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>化合物I的分子個(gè)數(shù)/不對稱單位1體積=<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>密度(計(jì)算值<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中對所述結(jié)晶形式的測量在約25°C進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I的N-l形式由基本上與圖2所示一致的模擬的粉末X射線衍射圖和/或基本上與圖2所示一致的觀察到的粉末X射線衍射圖表征。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I的N-l形式由粉末X射線衍射圖(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>,溫度為約25。C)表征，所述圖形包括四個(gè)或更多個(gè)選自以下的20值，優(yōu)選包括五個(gè)或更多個(gè)選自以下的29值，這些2e值(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>)選自:7.7±0.1、13.4±0.1、14.6±0.1、19.5±0.1、19.8±0.1、20.3±0.1、20.9±0.1、22.7±0.1、26.9±0.1,其中對所述結(jié)晶形式的測量在約25。C進(jìn)行。室溫時(shí)的衍射特征峰位置(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>度)基于用帶有旋轉(zhuǎn)毛細(xì)管的衍射儀(CuKa)采集的高質(zhì)量圖形和用NIST或其它適宜標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算的26。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I的N-l形式由基本上如表2所列的原子分?jǐn)?shù)坐標(biāo)表征。表2:N-l型的原子分?jǐn)?shù)坐標(biāo)(T-25。C)_<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I的N-l形式由基本上與圖5所示一致的差示掃描量熱溫譜圖表征。N-1形式可通過約134。C至約140°C的熔點(diǎn)表征。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I的N-l形式由熱重分析(TGA)溫譜圖表征，所述溫譜圖在加熱至約150°C時(shí)具有微乎其微的失重。本發(fā)明也提供化合物I的其TGA溫譜圖基本上與圖8所示相同的N-1形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，N-l形式以基本上純的形式來提供?；衔颕的這種基本上純形式的N-l形式可在藥物組合物中使用，所述藥物組合物可任選包括一種或多種例如選自賦形劑和載體的其它組分，并且可任選包括一種或多種具有不同分子結(jié)構(gòu)活性化學(xué)實(shí)體的其它活性藥物成分。優(yōu)選地，N-l形式具有基本上純的相均勻性，這通過以下數(shù)據(jù)來表明在實(shí)驗(yàn)測量的粉末X射線衍射(PXRD)圖形中，總峰面積中不足10%優(yōu)選不足5%，更優(yōu)選不足2%是由模擬的PXRD圖形中不存在的額外峰所引起。最優(yōu)選地，結(jié)晶形式具有基本上純的相均勻性，即在實(shí)驗(yàn)測量的PXRD圖形中，總峰面積中不足1%是由模擬的PXRD圖形中不存在的額外峰所引起。例如，N-l形式可按基本上純的形式來提供，其中基本上純指純度大于90重量％,優(yōu)選大于95重量％,更優(yōu)選大于99重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供基本上由化合物I的N-l型組成的組合物。本實(shí)施方案的組合物基于組合物中化合物I的重量可包括至少90重量％優(yōu)選至少95重量％更優(yōu)選至少99重量％的化合物I的N-l型。本發(fā)明的第三方面提供化合物I的鹽酸鹽結(jié)晶形式，并且本申請將其稱為"N-1型的HC1鹽"或"N-1形式的HC1鹽"。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I的N-l型的HC1鹽由約等于以下的單胞參數(shù)表征晶胞尺度<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>空間群C2化合物I的分子個(gè)數(shù)/不對稱單位2體積^4199.4A3密度(計(jì)算值^1.281g/cm3其中對所述結(jié)晶形式的測量在約25。C進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I的N-l型的HC1鹽由基本上與圖3所示一致的模擬的粉末X射線衍射圖和/或基本上與圖3所示一致的觀察到的粉末X射線衍射圖表征。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I的N-1型的HC1鹽由粉末X射線衍射圖(CuKa^1.5418A,溫度為約25。C)表征，所述圖形包括四個(gè)或更多個(gè)選自以下的26值，優(yōu)選包括五個(gè)或更多個(gè)選自以下的20值，這些20值(CuKa入=1.5418人)選自5.2±0.1、11.2±0.1、16.3±0.1、16.7±0.1、19.1±0.1、22.1±0.1、23.5±0.1、27.5土0.1，其中對所述結(jié)晶形式的測量在約25。C進(jìn)行。室溫時(shí)的衍射特征峰位置(20士0.1度)基于用帶有旋轉(zhuǎn)毛細(xì)管的衍射儀(CuKa)采集的高質(zhì)量圖形和用NIST或其它適宜標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算的29。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I的N-l型的HC1鹽由基本上如表3所列的原子分?jǐn)?shù)坐標(biāo)表征。表3:N-l型的HC1鹽的原子分?jǐn)?shù)坐標(biāo)(T二25。C)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I的N-1型的HCl鹽由基本上與圖6所示一致的差示掃描量熱溫譜圖表征。N-1型的HCl鹽可通過約230。C至約245°C的熔點(diǎn)表征。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I的N-1型的HCl鹽由熱重分析(TGA)溫譜圖表征，所述溫譜圖在加熱至約150°C時(shí)具有忽略不計(jì)的失重。本發(fā)明也提供化合物I的其TGA溫譜圖基本上與圖9所示相同的N-1型的HCl鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，N-1型的HCl鹽以基本上純的形式來提供。化合物I的這種基本上純形式的N-1型的HCl鹽可在藥物組合物中使用，所述藥物組合物可任選包括一種或多種例如選自賦形劑和載體的其它組分，并且可任選包括一種或多種具有不同分子結(jié)構(gòu)活性化學(xué)實(shí)體的其它活性藥物成分。優(yōu)選地，N-1型的HCl鹽具有基本上純的相均勻性，這通過以下數(shù)據(jù)來表明在實(shí)驗(yàn)測量的粉末X射線衍射(PXRD)圖形中，總峰面積中不足10%，優(yōu)選不足5%，更優(yōu)選不足2%是由模擬的PXRD圖形中不存在的額外峰所引起。最優(yōu)選地，結(jié)晶形式具有基本上純的相均勻性，即在實(shí)-瞼測量的PXRD圖形中，總峰面積中不足1%是由模擬的PXRD圖形中不存在的額外峰所引起。例如，N-l型的HC1鹽可按基本上純的形式來提供，其中基本上純指純度大于90重量％,優(yōu)選大于95重量％，更優(yōu)選大于99重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供基本上由化合物I的N-l型的HC1鹽組成的組合物。本實(shí)施方案的組合物基于組合物中化合物I的重量可包括至少90重量％，優(yōu)選至少95重量％,更優(yōu)選至少99重量％的化合物I的N-l型的HC1鹽。本發(fā)明也提供藥物組合物，其包括化合物I的結(jié)晶形式(其中化合物I呈N-2型)和可藥用載體或稀釋劑。所述藥物組合物可包括呈基本上純形式的N-2型。本發(fā)明也提供藥物組合物，其包括化合物I的結(jié)晶形式(其中化合物I呈N-1型)和可藥用載體或稀釋劑。所述藥物組合物可包括呈基本上純形式的N-l型。此外，本發(fā)明提供藥物組合物，其包括化合物I的結(jié)晶形式(其中化合物I呈N-l型的HC1鹽)和可藥用載體或稀釋劑。所述藥物組合物可包括呈基本上純形式的N-l型的HC1鹽。本發(fā)明還提供治療增生疾病的方法，其包括將治療有效量的化合物I給予需要其的哺乳動(dòng)物，其中化合物I以結(jié)晶形式(包括N-2型、N-l型和/或N-1型的HC1鹽)來提供。優(yōu)選地，哺乳動(dòng)物為人類。所述方法可包括給予化合物I,其中化合物I基本上由N-2型組成。可替換地，所述方法可包括給予化合物I,其中化合物I基本上由N-1型組成。另外，所述方法可包括給予化合物I,其中化合物I基本上由N-l型的HC1鹽組成。用途和實(shí)用性本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)即某些吡咯并三嗪是蛋白質(zhì)激酶的抑制劑。更具體地，諸如本發(fā)明所描述的那些吡咯并三溱抑制HER受體家族成員的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性。這些抑制劑可用于治療有賴于這些受體中的一種或多種所介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的增生疾病。這些疾病包括牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和肺、頭部和頸部、乳腺、結(jié)腸、卯巢和前列腺的實(shí)體瘤。本發(fā)明涉及包括式I化合物或其可藥用鹽或水合物和可藥用載體的藥物組合物，其用于治療哺乳動(dòng)物中的過度增生疾病(hyperproliferativedisorder)。特別地，期望所述藥物組合物可抑制那些與HER1(EGF受體)和HER2相關(guān)的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的生長，尤其是抑制那些其生長和蔓延極其有賴于HER1或HER2的腫瘤的生長，這些實(shí)體瘤包括例如膀胱癌、鱗狀細(xì)胞癌、頭部癌癥、結(jié)腸直腸癌、食管癌、婦科癌癥(例如卵巢癌)、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、外陰癌、皮膚癌、腦部癌癥、生殖泌尿道癌癥、淋巴系統(tǒng)癌癥(例如曱狀&，癌)、胃癌、喉癌和肺癌。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物也可用于治療非癌癥疾病(諸如牛皮癉和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)。因而，本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其可藥用鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游?諸如人類)中產(chǎn)生抗增生作用的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供在需要抗增生作用的溫血?jiǎng)游?諸如人類)中產(chǎn)生抗增生作用的方法，其包括將有效量的本申請先前所定義的式I化合物或其可藥用鹽給予所述動(dòng)物。本發(fā)明的化合物由于能夠抑制HER1、HER2和HER4激酶而可用于治療增生疾病(包括牛皮癬和癌癥)。已顯示HER1受體激酶在多種實(shí)體瘤中表達(dá)和活化，這些實(shí)體瘤包括頭部和頸部癌癥、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸直腸癌和乳腺癌。類似地，已顯示HER2受體激酶在乳腺癌、卵巢癌、肺癌和胃癌中過度表達(dá)。下調(diào)HER2受體的豐度或抑制HER1受體所介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的單克隆抗體已在臨床前研究和臨床研究中顯示出抗腫瘤效力。因此，期望HER1和HER2激酶的抑制劑在治療有賴于兩種受體之一所介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的腫瘤中具有效力。另外，這些化合物可在抑制有賴于HER受體異源二聚體信號(hào)傳導(dǎo)的腫瘤中具有效力。期望這些化合物作為單一藥物或在與其它化療藥物(諸如Taxo1⑧、阿霉素和順鉑)聯(lián)用(同時(shí)或先后)時(shí)具有效力。因?yàn)橐扬@示HER1和HER2信號(hào)傳導(dǎo)對血管生成因子(諸如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和白介素8(IL8))的表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)，所以期望這些化合物由于除抑制腫瘤細(xì)胞增殖和存活外還抑制血管生成而具有抗腫瘤效力。已顯示就類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎而言，在滑膜細(xì)胞(synovialcell)的過度增殖中涉及HER2受體，并且HER2受體可能促進(jìn)所述炎性病癥的血管生成過程(angiogeniccomponent)。因此，期望本發(fā)明所描述的抑制劑在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中具有效力。這些化合物抑制HER1的能力還使它們可用作抗血管生成藥。參見本申請所引用的以下文獻(xiàn)和參考SchlessingerJ.,"Cellsignalingbyreceptortyrosinekinases",Ce〃103(2)，p.211-225(2000);Cobleigh，M.A.,Vogel,C.L.,Tripathy,D.,Robert,N.J.,Scholl，S.，F(xiàn)ehrenbacher，L.,Wolter,J.M.，Paton，V"Shak，S.，Lieberman,G"andSlamon,D.J.,"Multinationalstudyoftheefficacyandsafetyofhumanizedanti-HER2monoclonalantibodyinwomenwhohaveHER2-overexpressingmetastaticbreastcancerthathasprogressedafterchemotherapyformetastaticdisease",/o/C7/".Owco/.17(9),p.2639-2648(1999);Baselga，J.,Pfister，D.,Cooper,M.R.,Cohen,R.，Burtness,B.，Bos，M.，D，Andrea,G"Seidman,A.,Norton,L.，Gunnett，K.，F(xiàn)alcey,J.，Anderson,V"Waksal，H.,andMendelsohn,J.,"PhaseIstudiesofanti-epidermalgrowthfactorreceptorchimericantibodyC225aloneandincombinationwithcisplatin，，，JC7/".18(4),p.904-914(2000);Satoh,K.，Kikuchi，S.,Sekimata，M.，Kabuyama,Y.,Homma，M.K.,andHommaY""InvolvementofErbB-2inrheumatoidsynovialcellgrowth",^W/zn'toiZze謂.44(2)，p.260-265(2001)。本申請先前所定義的抗增生治療可按單獨(dú)治療的形式來施用，或除本發(fā)明的化合物外還可涉及一種或多種其它物質(zhì)和/或治療。這種聯(lián)合治療可通過同時(shí)、相繼或分開施用所述治療的各個(gè)組成來實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的化合物也可用于與已知的抗癌和細(xì)胞毒性藥物和治療(包括放射)組合。如果配制成固定劑量，那么這些組合產(chǎn)品使用在以下所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物及在其審定劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性劑。當(dāng)組合配方不合適時(shí)，式I化合物可與已知的抗癌或細(xì)胞毒性藥物和治療(包括放射)相繼使用。在醫(yī)用腫瘤學(xué)領(lǐng)域中，使用不同治療形式的組合來治療患有癌癥的每位患者，這是常見的措施。在醫(yī)用腫瘤學(xué)中，這種聯(lián)合治療的一種其它組成(或多種組成)除本申請先前所定義的抗增生、抗血管生成和/或降低脈管通透性的治療外還可以是手術(shù)、放射治療或化學(xué)治療。所述化學(xué)治療可涵蓋三種主要類別的治療劑(i)通過不同于本申請先前所定義的機(jī)制來發(fā)揮作用的抗血管生成藥(例如利諾胺(linomide)、整聯(lián)蛋白avp3功能的抑制劑、血管他汀(angiostatin)和雷佐生(razoxane));(ii)細(xì)胞抑制藥，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和艾多昔芬(iodoxifene))、孕激素類(例如醋酸曱地孕酮(megestrolacetate))、芳香酶抑制齊ij(例如阿那曲峻(anastrozole)、來曲唾(letrozole)、硼。秦(borazole)和依西美坦(exemestane))、抗激素藥、抗孕激素藥、抗雄激素藥(例如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)和醋酸環(huán)丙孕S同(cyproteroneacetate))、LHRH激動(dòng)劑和拮抗劑(例如醋酸戈舍瑞林(goserelineacetate)和亮丙瑞林(leuprolide))、睪酮5a-二氫還原酶的抑制劑(例如非那雄胺(finasteride)),法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、抗侵襲藥(anti-invasionagent)(例如金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他(marimastat))和尿激酶纖維蛋白溶酶原活化因子受體功能的抑制劑)和生長因子(所述生長因子包括例如EGF、FGF、血小板衍生生長因子和肝細(xì)胞生長因子)功能的抑制劑(例如生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如Avastin⑧(貝伐單抗(bevacizumab))和Erbitux⑧(西妥昔單抗(cetuximab)))、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；和(iii)在醫(yī)用肺瘤學(xué)中所使用的抗增生/抗腫瘤藥及其組合，例如抗代謝藥(例如抗葉酸藥(例如曱氨喋呤)、氟嗜啶類(例如5-氟尿嘧啶)、。票呤和腺苷類似物、阿糖胞苷)、嵌入性抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類(例如多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星(idarubicin)、絲裂霉素C(mitomycin-C)、更生霉素和光輝霉素(mithramycin)))、鉑衍生物(例如順鉑和卡鉑)、烷化劑(例如氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲類、塞替派(thiotepa))、抗有絲分裂藥(例如長春花生物^4類(例如長春新4成)和紫杉烷類(例如Taxol⑧(紫杉醇)、Taxotere⑧(多西紫杉醇》及更新穎的微管藥(microbtubuleagentX例^口》矣i皮霉素(epothilone)類4以物、discodermolide類4以物和艾榴塞洛素(eleutherobin)類似物))、拓樸異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類(例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林和托泊替康))、細(xì)胞周期抑制劑(例如flavopyridol)、生物應(yīng)答調(diào)節(jié)齊寸(biologicalresponsemodifier)和蛋白酶體4中制劑(例如Velcade⑧(硼替佐米(bortezomib)))。如上所述，化合物I由于其具有抗血管生成和/或降低脈管通透性的作用而引起人們的關(guān)注。期望本化合物可在很多種病癥中使用，這些病癥包括癌癥、糖尿病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、肥胖癥、急性和慢性腎病、動(dòng)脈粥樣化、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥和與視網(wǎng)膜血管增生相關(guān)的眼部疾病(諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病)。更具體地，化合物I可用于治療多種癌癥，包括(但不限于)以下癌癥-癌瘤，包括膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌)、食管癌、膽嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、曱狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌(包括鱗狀細(xì)胞癌)；-、淋巴i普系的造血月中瘤(hematopoietictumorsoflymphoidlineage),包括白血病、急性淋巴細(xì)月包白血病(acutelymphocyticleukemia)、急性成'淋巴細(xì)胞白血病(acutelymphoblasticleukemia)、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkinslymphoma)、非霍奇金、淋巴瘤(non-Hodgkinslymphoma)、毛細(xì)月包'淋巴瘤(hairycelllymphoma)和伯基特'淋巴瘤(Burkett，slymphoma);-骨髓i普系的造血月中瘤(hematopoietictumorsofmyeloidlineage),包4舌急性和慢性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和早幼粒細(xì)胞白血??；-間質(zhì)起源的月中瘤(tumorsofmesenchymalorigin),包4舌纖維肉瘤和才黃纟丈肌肉瘤；-中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；和-其它腫瘤，包括黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、曱狀腺濾泡狀癌(thyroidfollicularcancer)和卡波西肉瘤。由于激酶通常在調(diào)節(jié)細(xì)胞增生中發(fā)揮關(guān)鍵作用，所以抑制劑能作為可用于治療特征為不正常細(xì)胞增生的任意疾病過程的可逆性細(xì)胞抑制劑，這些疾病過程例如為良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉病(familialadenomatosispolyposis)、神經(jīng)纖維瘤病、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、牛皮辨、腎小球腎炎、血管成形術(shù)或脈管手術(shù)后的再狹窄、肥厚性瘢痕形成(hypertrophicscarformation)和炎性腸病。式I化合物尤其可用于治療具有酪氨酸激酶活性高發(fā)生率的胂瘤，諸如結(jié)腸癌、肺癌和胰腺癌。通過施用包括本發(fā)明化合物的組合物(或組合)來減慢哺乳動(dòng)物宿主中肺瘤的發(fā)展。式I化合物也可用于治療除癌癥外的可能與通過生長因子受體(諸如HER1(EGF受體)/HER2或HER4)來發(fā)揮作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相關(guān)的疾病。可將呈本申請所述形式之一的化合物I與可藥用載體或稀釋劑配制在一起，用于口服、靜脈內(nèi)或皮下給藥。可按經(jīng)典的方式使用適于所期望給藥模式的固體或液體載體、稀釋劑和/或添加劑來配制所述藥物組合物。對于口服給藥，化合物I的所述形式(諸如N-2型、N-l型和/或N-l型的HCl鹽)中的一種可按片劑、膠嚢劑、顆粒劑、粉末劑等形式來給藥。也可按混懸劑的形式使用適于這種給藥模式的載體來施用化合物I的一種或多種結(jié)晶形式(諸如N-2型、N-l型和/或N-l型的HC1鹽)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可確定化合物I的有效量，所述有效量包括在單一劑量中或在2至4個(gè)分份劑量中的就哺乳動(dòng)物而言約0.05至約300mg/kg/曰優(yōu)選小于約200mg/kg/日的示范性劑量。應(yīng)該理解的是，就任意具體受試對象而言的特定劑量水平和給藥頻率可以發(fā)生變化，其取決于多種因素即所給形式的化合物I的生物利用度、化合物I的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)長、受試對象的物種、年齡、體重、一般健康、性別和飲食、給藥模式和時(shí)間、排泄速率、藥物聯(lián)用和具體病癥的嚴(yán)重度。接受治療的優(yōu)選受試對象包括動(dòng)物，最優(yōu)選為哺乳動(dòng)物諸如人類和馴養(yǎng)動(dòng)物(諸如狗、貓、馬等)。化合物I的優(yōu)選給藥形式包括N-2型、N-l型和N-l型的HC1鹽，最優(yōu)選為N-2型。用于口服給藥的示范性組合物包括混懸液，所述混懸液包括分散在液體介質(zhì)中的呈本申請所述一種或多種形式的化合物I的粒子。優(yōu)選地，所述混懸液包括呈N-2型、N-l型和N-l型的HC1鹽更優(yōu)選呈N-2型的化合物I。所述混懸液還可包括例如用于獲得容積的微晶纖維素(microcrystallinecelluloseforimpartingbulk)、"f乍為助懸劑的蓬酸(alginicacid)或蓬酉臾納(sodiumalginate)、作為增稠劑的甲基纖維素和增甜劑或調(diào)味劑(諸如本領(lǐng)域所已知的那些)；速釋片劑可包含例如微晶纖維素、磷酸二4丐、淀粉、硬脂酸鎂和/或乳糖和/或其它賦形劑、粘合劑、膨脹劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑(諸如本領(lǐng)域所已知的那些)。也可通過舌下或口腔給藥例如以模制片劑、壓制片劑或冷凍干燥片劑來遞送呈N-2型、N-1型和/或N-1型的HC1鹽的化合物I。示范性的組合物可包括快速溶解的稀釋劑(諸如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或環(huán)糊精)。另外，包括在這些制劑中的可以是高分子量賦形劑，例如纖維素(AVICEL⑧)或聚乙二醇(PEG);有助于粘膜附著的賦形劑，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、羧曱基纖維素鈉(SCMC)和/或馬來酸酐共聚物(例如GANTREZ⑧)；和用于控制釋;^文的物質(zhì)，例如聚丙烯酸共聚物(CARBOPOL934)。為了易于制備和^f吏用，也可添加潤滑劑、助流劑、香料、著色劑和穩(wěn)定劑。典型地，固體形式的藥物活性物質(zhì)在制備固體劑型例如片劑或膠嚢劑中是重要的，這是因?yàn)樗幬锘钚晕镔|(zhì)的制備、穩(wěn)定性和/或功效可能有賴于固體形式。通常，結(jié)晶形式提供具有均一性質(zhì)(例如溶解度、密度、溶解速率和穩(wěn)定性)的藥物活性物質(zhì)。在本發(fā)明中，呈N-2型、N-1型和/或N-1型的HC1鹽的化合物I具有適于制備片劑或膠嚢劑的性質(zhì)，用于提供穩(wěn)定的口服劑型，和/或用于將化合物I遞送給需要其的患者。制備方法和表征方法結(jié)晶形式可通過多種方法來制備，這些方法包括例如在合適的溶劑中進(jìn)行結(jié)晶或重結(jié)晶、升華、從熔化物生長、從另一相進(jìn)行固態(tài)轉(zhuǎn)化(solidstatetransformation),在超臨界流體中進(jìn)行結(jié)晶和噴射噴霧(jetspraying)。用于使結(jié)晶形式從溶劑混合物結(jié)晶或重結(jié)晶出來的技術(shù)包括例如蒸發(fā)溶劑、降低溶劑混合物的溫度、用晶體對分子和/或鹽的過飽和溶劑混合物進(jìn)行接種、對溶劑混合物進(jìn)行冷凍干燥和將抗溶劑(反萃溶劑(countersolvent))加至溶劑混合物?？墒褂酶咄?highthroughput)結(jié)晶技術(shù)來制備包括多晶型的結(jié)晶形式。在C7z柳&卿o/ZVwg^,S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer,andJ.G.Stowell，2ndEdition,SSCI，WestLafayette,Indiana(1999)中描述了藥物的晶體(包括多晶型)、制備和表征藥物晶體的方法。就使用溶劑的結(jié)晶技術(shù)而言，溶劑或多種溶劑的選擇通常取決于一個(gè)或多個(gè)因素(諸如化合物的溶解度、結(jié)晶技術(shù)和溶劑的蒸氣壓)。可使用多種溶劑的組合，例如可將化合物溶解在第一溶劑中以得到溶液，接下來添加抗溶劑以降低化合物在溶液中的溶解度，從而引起晶體的形成?？谷軇榛衔镌谄渲芯哂械腿芙舛鹊娜軇?。在制備晶體的一種方法中，將化合物在合適的溶劑中混懸和/或攪拌以得到漿液，可對所述漿液進(jìn)行加熱以促進(jìn)溶解。本申請所使用的術(shù)語"漿液，，指化合物在給定溫度的飽和溶液，其還包含額外量的化合物，以得到化合物和溶劑的非均質(zhì)混合物?？蓪⒕ХN加至任意結(jié)晶混合物以促進(jìn)結(jié)晶?？赏ㄟ^添加晶種來控制特定多晶型的生長或控制結(jié)晶產(chǎn)品的粒度分布。因此，如例如在"ProgrammedCoolingofBatchCrystallizers,"J.W.MullinandJ.Nyvlt，C7zem/ca/五"g/"eer/"g5Wewce,1971,26,369-377中所描述，對所需晶種量的計(jì)算有賴于可得晶種的尺度和平均產(chǎn)品粒子的期望尺度。通常，為了有效控制晶體在物料(batch)中的生長而需要小尺度的晶種。小尺度的晶種可通過以下方法來產(chǎn)生對大的晶體進(jìn)行篩分、碾磨或微?；?micronize),或使溶液發(fā)生樣i結(jié)晶(micro-crystallization)。應(yīng)該小心地對晶體進(jìn)行碾磨或孩i?；@不會(huì)導(dǎo)致結(jié)晶性偏離所期望的晶形而出現(xiàn)任何變化(即變成無定形或變成另一種多晶型)?？蓪鋮s的結(jié)晶混合物進(jìn)行真空過濾，所分離的固體可用合適的溶劑(諸如冷的重結(jié)晶溶劑)洗滌，然后在氮?dú)馇鍧崡l件下干燥，以得到所期望的結(jié)晶形式?？赏ㄟ^合適的波譜技術(shù)或分析技術(shù)(諸如固態(tài)核磁共振(solidstatenuclearmagneticresonance)、差示掃描量熱術(shù)、粉末X射線衍射等)來分析所分離的固體，以確保形成了優(yōu)選的產(chǎn)品結(jié)晶形式?；谠诮Y(jié)晶過程中初始使用的化合物的重量，所得到的結(jié)晶形式可按大于約70重量％分離得率優(yōu)選大于90重量％分離得率的量來制備。如果需要，可對產(chǎn)品進(jìn)行共碾磨或使之通過篩，以使產(chǎn)品去團(tuán)塊。結(jié)晶形式可直接從制備化合物I的最終步驟的反應(yīng)介質(zhì)來制備。這可例如通過以下方法來實(shí)現(xiàn)在最終處理步驟中使用化合物I可從其中結(jié)晶出來的溶劑或溶劑混合物?？商鎿Q地，結(jié)晶形式可通過蒸餾技術(shù)或溶劑添加技術(shù)來得到。用于此目的的合適溶劑例如包括上述的非極性溶劑和極性溶劑(包括質(zhì)子性極性溶劑(諸如醇類)和非質(zhì)子性極性溶劑(諸如酮類))。在樣品中存在多于一種的結(jié)晶形式和/或多晶型，這可通過諸如粉末X射線衍射(PXRD)或固態(tài)核磁共振譜那樣的技術(shù)來確定。例如，在比較實(shí)驗(yàn)測量的PXRD圖形與模擬的PXRD圖形中存在額外的峰，這可表明樣品中的結(jié)晶形式和/或多晶型多于一種。模擬的PXRD可從單晶X射線數(shù)據(jù)來計(jì)算。參見Smith,D.K.，"j尸Oi77L4iVPragram/orCa/cw/加'"gWay戶owcferZ)z,acdow戶a"e7w",LawrenceRadiationLaboratory,Livermore,California,UCRL-7196(April1963)。本發(fā)明的化合物I的結(jié)晶形式可使用多種技術(shù)來表征，這些技術(shù)的實(shí)施對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是眾所周知的?？墒褂迷跇?biāo)準(zhǔn)操作條件和溫度下進(jìn)行的單晶X射線衍射來表征和區(qū)分化合物I的結(jié)晶形式，所述表征和區(qū)分基于在固定的分析溫度對所述型的單晶進(jìn)行的單胞測量?？衫缭?5。C時(shí)的樣品溫度(sampletemperature)測量大概的單胞尺度(單位為埃(A))及晶胞體積、空間群(spatialgrouping),分子個(gè)數(shù)/晶胞和晶體密度。在Stout&Jensen,X-RayStructureDetermination:APracticalGuide,MacmillanCo.，NewYork(1968)，Chapter3中詳細(xì)描述了單胞，在此將其引入作為參考?？商鎿Q地，晶格(crystallinelattice)中原子在空間關(guān)系中的獨(dú)特排列可根據(jù)觀察到的原子分?jǐn)?shù)坐標(biāo)來表征。表征結(jié)晶結(jié)構(gòu)的另一種方法是通過粉末X射線衍射分析，其中比較所得到的衍射分布與代表單純粉末物質(zhì)的模擬分布，二者優(yōu)選在相同的分析溫度進(jìn)行，并且將所表征的受試形式的測量值表達(dá)成一系列2e值(通常為四個(gè)或五個(gè))?？墒褂帽碚魉鲂问降钠渌椒?諸如固態(tài)核磁共振(NMR)、差示掃描量熱術(shù)、溫譜圖和對結(jié)晶形態(tài)或無定形形態(tài)進(jìn)行粗略檢查)。也可將這些參數(shù)組合使用來表征受試形式。使用下述測試方法中的一種或多種來分析本發(fā)明的結(jié)晶形式。單晶X射線測量在Bruker畫NoniusCAD4系列衍射儀(BrukerAXS,Inc.Madison,WI)上采集數(shù)據(jù)。通過對25次高角度反射的實(shí)驗(yàn)衍射儀設(shè)置進(jìn)行最小二乘法分析來得到單胞參數(shù)。在恒定的溫度憑借e-20可變掃描技術(shù)利用CuKa輻射(人=1.5418A)來對強(qiáng)度進(jìn)行測量，并且只就洛倫茲極化因子(Lorentz-polarizationfactor)進(jìn)行了校正。在掃描末端采集了背景計(jì)數(shù)，歷時(shí)掃描時(shí)間的一半?？商鎿Q地，在Bruker-NoniusKappaCCD2000系統(tǒng)上利用利用CuKa輻射(》1.5418A)來采集單晶數(shù)據(jù)。用CollectProgramSuite(Collect:Datacollectionsoftware,R.Hooft,NoniusB.V.，1998)中的HKL2000軟件包(Otwinowski，Z.andMinor,W.,Macrcwo/ecw/arC，to〃ogra//zy,eds.Carter,W.C.JrandSweet,R.M.,AcademicPress,NY,1997)對測量到的強(qiáng)度數(shù)據(jù)進(jìn)行索引和處理。當(dāng)指出時(shí)，在數(shù)據(jù)采集期間在OxfordCryosystemsCryostreamCooler(OxfordCryosystems,Inc.,Devens,MA)的冷流中對晶體進(jìn)行冷卻。通過直接的方法來解析結(jié)構(gòu)，并且基于觀察到的反射值使用SDP軟件包(SDPStructureDeterminationPackage,Enraf-Nonius，Bohemia,NY)(局部有較小修改)或結(jié)晶學(xué)軟件包maXus(maXusSolutionandRefinementSoftwareSuite:S.Mackay,C.J.Gilmore,C.Edwards,M.Tremayne,N.Stewart,andK.Shankland)來對結(jié)構(gòu)進(jìn)行細(xì)化。通過全矩陣最小二乘法(fullmatrixleast-square)來細(xì)化所衍生的原子參數(shù)(坐標(biāo)和溫度因子)。細(xì)化過程中最小化的函數(shù)為SW(|F。|-|FC|)2。將R定義為S||F|-|F||/S|F。|,而Rw=pw(|F。HFe|)2/Sw|F。|2]1/2，其中w為取決于所觀察強(qiáng)度誤差的合適加權(quán)函數(shù)。在提煉過程的各個(gè)階段都對差異圖(differencemap)進(jìn)行檢查。將氫原子引入溫度因子各向同性的理想化位置，但沒有任何氫參數(shù)發(fā)生變化。除非另有說明，由在數(shù)據(jù)采集溫度的單晶原子參數(shù)得到模擬的粉末X射線衍射圖。粉末X射線衍射測量-方法A通過背裝填方法(backloadingmethod)將約200mg裝到Philips粉末X射線衍射(PXRD)樣品容器中。將樣品轉(zhuǎn)移到PhilipsMPD單元(45KV，40mA，CuKa)中。在室溫在2至32度20的范圍內(nèi)釆集數(shù)據(jù)(連續(xù)掃描^^莫式，掃描速率為0.03度/秒，自動(dòng)偏斜和抗散射狹縫，接收狹縫為0.2mm,樣品旋轉(zhuǎn)器為開)。粉末X射線衍射測量-方法B使用BrukerC2GADDS來得到X射線粉末衍射數(shù)據(jù)。輻射為CuKa(40KV，50mA)。樣品-檢測器距離為15cm。將粉末樣品置于直徑為1mm或更小的密封玻璃毛細(xì)管中；在數(shù)據(jù)釆集期間使所述毛細(xì)管轉(zhuǎn)動(dòng)。針對3^20^35。來采集數(shù)據(jù)，而樣品暴露時(shí)間(sampleexposuretime)為至少2000秒。對所得到的二維衍射弧進(jìn)行整合，以得到傳統(tǒng)的一維PXRD圖形，而步長為0.02度2e，范圍為3至35度20。粉末X射線^t射測量-方法c使用BrukerGADDS(GeneralAreaDetectorDiffractionSystem)手動(dòng)％平臺(tái)測角器(manualchiplatformgoniometer)來得到X射線粉末衍射(PXRD)數(shù)據(jù)。將粉末樣品置于直徑為lmm或更小的薄壁玻璃毛細(xì)管中；在數(shù)據(jù)采集期間使所述毛細(xì)管轉(zhuǎn)動(dòng)。樣品-檢測器距離為17cm。輻射為CuKa(t=1.5418A)。針對3<26<35。來釆集數(shù)據(jù)，而樣品暴露時(shí)間為至少300秒。DSC(開放的盤)在TAInstrumentsQ1000或2920型中進(jìn)行差示掃描量熱(DSC)實(shí)驗(yàn)。在鋁盤(pan)中對樣品(約2-6mg)進(jìn)行稱重，并且精確地記錄至百分之一毫克，然后轉(zhuǎn)移到DSC。儀器用氮?dú)庖?0mL/min清潔。在室溫至300。C以10°C/min的加熱速率來采集數(shù)據(jù)。制得了標(biāo)繪圖(吸熱峰向下)。TGA(開放的盤)在TAInstrumentsQ500或2950型中進(jìn)行熱重分析(TGA)實(shí)驗(yàn)。將樣品(約10-30mg)置于預(yù)先稱重的鉑盤中。通過儀器對樣品的重量進(jìn)行準(zhǔn)確的測量，并且記錄至千分之一毫克。爐用氮?dú)庖?00mL/min清潔。在室溫至300°C以10。C/min的加熱速率來釆集數(shù)據(jù)。實(shí)施例實(shí)施例1純凈的N-2型將76mL化合物I反應(yīng)混合物裝到配備有機(jī)械攪拌器的lOOmL三頸燒瓶中。反應(yīng)混合物由化合物I、曱苯及1-丙醇或異丁醇組成。將溶液在大氣壓蒸餾至49mL。浴溫為130°C,并且最終物料溫度為111。C。將溶液冷卻至87。C。加入36mg晶種，然后歷時(shí)2小時(shí)將物料從87。C冷卻至80。C。歷時(shí)2小時(shí)將物料從80。C進(jìn)一步冷卻至20°C,然后在20。C攪拌過夜。對漿液進(jìn)行過濾，然后濕的濾餅用10mL曱苯洗滌。在50。C在真空烘箱中對濕的濾餅進(jìn)行干燥，過夜。稱重干燥的粉末，為2.98g(89.1M%)。實(shí)施例2純凈的N-l型N-l形式可在曱醇、乙酸乙酯、氯仿、乙腈、曱苯、四氫呋喃或曱基叔丁基醚中來制備。將287mg化合物I在50。C溶解在0.4mL曱醇中。將溶液加熱至65。C以確保完全溶解。將溶液在65。C攪拌30min,歷時(shí)90min冷卻至20。C,然后繼續(xù)攪拌過夜。對漿液進(jìn)行過濾，然后在30。C對濕的濾餅進(jìn)行真空干燥，過夜。實(shí)施例3N-l形式的HC1鹽將600mg化合物I在50。C溶解在18mLIPA(異丙醇)中。另夕卜，將136.5pL37%HC1溶解在lmLIPA中。將O.lmL上述HC1溶液加至上述物料，然后用6mg所述HC1鹽進(jìn)行接種。晶種沒有溶解。歷時(shí)5小時(shí)將剩余的HC1溶液逐份加至上述物料。將物料在50。C攪拌1小時(shí)，然后歷時(shí)1小時(shí)冷卻至20°C。將漿液在20。C攪拌至少2小時(shí)。對漿液進(jìn)行過濾，然后濕的濾餅用2mLIPA洗滌。在30。C對濕的濾餅進(jìn)行真空干燥，過夜。稱重干燥的粉末，為0.4g。權(quán)利要求1.化合物I的結(jié)晶形式:所述結(jié)晶形式包括純凈的N-2型。2.<image>imageseeoriginaldocumentpage2</image>3.<image>imageseeoriginaldocumentpage2</image>4.<image>imageseeoriginaldocumentpage2</image>5.<image>imageseeoriginaldocumentpage2</image>6.<image>imageseeoriginaldocumentpage2</image>7.權(quán)利要求l的結(jié)晶形式，其中所述N-2型由包括五個(gè)或更多個(gè)選自以下的2e值的粉末X射線衍射圖(CuKa^1.5418A)表征，所述20值選自10.5±0.1、13.0±0.1、13.6±0.1、15.8±0.1、16.2±0.1、16.9±0.1、20.6±0.1、21.2±0.1、21.5士0.1、24.4±0.1、28.6±0.1,其中對所述結(jié)晶形式的測量在約25。C進(jìn)行。8.權(quán)利要求l的結(jié)晶形式，其中所述N-2型由過基本上等于以下的單胞參數(shù)表征晶胞尺度a=6.72Ab=10.93Ac=26.12Aa=90.0°P=108.5°丫=90.0?？臻g群P2^,2,化合物I的分子個(gè)數(shù)/不對稱單位1其中對所述結(jié)晶形式的測量在約25°C進(jìn)行。9.權(quán)利要求l的結(jié)晶形式，其中所述N-2型由以下數(shù)據(jù)中的一類或多類表征a)晶胞尺度a=6.72Ab=10.93Ac=26.12Aa=90.0°(3=108.5。y=90.0?？臻g群P2",2,化合物I的分子個(gè)數(shù)/不對稱單位1其中對所述結(jié)晶形式的測量在約25°C進(jìn)行；b)包括四個(gè)或更多個(gè)選自以下的20值的粉末X射線衍射圖(CuKa^1.5418A),所述2e值選自:10.5±0.1、13.0±0.1、13.6±0.1、15.8±0.1、16.2±0.1、16.9±0.1、20.6±0.1、21.2±0.1、21.5±0.1、24.4±0.1、28.6±0.1，其中對所述結(jié)晶形式的測量在約25°C進(jìn)行；和/或c)熱重分析溫譜圖，其在加熱至約150。C時(shí)具有忽略不計(jì)的失重。10.化合物I的結(jié)晶形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(I)所述結(jié)晶形式包括N-1型。11.權(quán)利要求10的結(jié)晶形式，其中所述N-1型由包括四個(gè)或更多個(gè)選自以下的20值的粉末X射線衍射圖(CuKabl.5418A)表征，所述20值選自7.7±0.1、13.4士0.1、14.6±0.1、19.5±0.1、19.8±0.1、20.3±0.1、20.9±0.1、22.7±0.1、26.9士0.1,其中對所述結(jié)晶形式的測量在約25。C進(jìn)行。12.權(quán)利要求10的結(jié)晶形式，其中所述N-1型由基本上等于以下的單胞參數(shù)表征晶胞尺度a=6.72Ab=14.06Ac二19.93人ct=90.0°(3=90.0°y=90.0o空間群P2，2j2j化合物I的分子個(gè)數(shù)/不對稱單位1其中對所述結(jié)晶形式的測量在約25°C進(jìn)行。13.權(quán)利要求10的結(jié)晶形式，其中所述N-1型由約134。C至約140°C的熔點(diǎn)表征。14.化合物I的結(jié)晶形式所述結(jié)晶形式包括N-1型的HC1鹽。15.權(quán)利要求14的結(jié)晶形式，其中所述N-1型的HC1鹽由包括四個(gè)或更多個(gè)選自以下的2e值的粉末X射線衍射圖(CuKa)^1.5418a)表征，所述20值選自:5.2±0.1、11.2±0.1、16.3±0.1、16.7±0.1、19.1±0.1、22.1±0.1、23.5±0.1、27.5±0.1,其中對所述結(jié)晶形式的測量在約25。C進(jìn)行。16.權(quán)利要求14的結(jié)晶形式，其中所述N-1型的HC1鹽由基本上等于以下的單胞參數(shù)表征晶胞尺度a=33.67Ab=7.18Ac=23.5lA卩=132.4°y=90.0。空間群C2化合物I的分子個(gè)數(shù)/不對稱單位2其中對所述結(jié)晶形式的測量在約25°C進(jìn)行。17.權(quán)利要求14的結(jié)晶形式，其中所述N-1型的HC1鹽由約230。C至約245°C的熔點(diǎn)表征。18.—種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1的結(jié)晶形式和可藥用載體或稀釋劑。19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述結(jié)晶形式呈基本上純的形式。20.治療增生疾病的方法，其包括將治療有效量的化合物I給予需要其的哺乳動(dòng)物其中所述化合物I以權(quán)利要求1的結(jié)晶形式來提供。21.權(quán)利要求20的方法，其中所述增生疾病為非小細(xì)胞肺癌或胰腺癌。22.治療增生疾病的方法，其包括將治療有效量的化合物I給予需要其的哺乳動(dòng)物其中所述化合物I以權(quán)利要求10的結(jié)晶形式來提供。23.治療增生疾病的方法，其包括將治療有效量的化合物I給予需要其的哺乳動(dòng)物H7NHNOMe(I)其中所述化合物I以權(quán)利要求14的結(jié)晶形式來提供'全文摘要本發(fā)明提供式I化合物即(3R，4R)-4-氨基-1-[[4-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]甲基]哌啶-3-醇的結(jié)晶形式。本發(fā)明也提供包括(3R，4R)-4-氨基-1-[[4-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]甲基]哌啶-3-醇的一種或多種結(jié)晶形式的藥物組合物，及提供使用(3R，4R)-4-氨基-1-[[4-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]甲基]哌啶-3-醇的一種或多種結(jié)晶形式治療癌癥和其它增生疾病的方法。文檔編號(hào)A61P35/00GK101384600SQ200780005843公開日2009年3月11日申請日期2007年2月16日優(yōu)先權(quán)日2006年2月16日發(fā)明者德里克·J·諾里斯,魏正國申請人:布里斯托爾-邁爾斯.斯奎布公司