專利名稱：咪唑啉-2,4-二酮類衍生物及制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機(jī)化合物的合成，主要涉及具有二肽基肽酶_ IV (DPP-IV )抑制活性的咪唑啉-2，4- 二酮類衍生物的制備方法，以及所述化合物在制備治療或預(yù)防與二肽基肽 酶-IV (DPP- IV )有關(guān)的疾病藥物中的應(yīng)用，例如糖尿病特別是2型糖尿病。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種多病因的代謝紊亂性疾病，其特征是胰島素抵抗和胰島素分泌相對 不足。糖尿病已經(jīng)成為繼心腦血管、癌癥之后的嚴(yán)重危害人類健康的第三大疾病，我國的糖 尿病患者已逾4000萬人，且發(fā)病率仍逐年增加。現(xiàn)有的抗糖尿病藥物主要有胰島素及其 類似物，磺酰脲類，格列酮類，α-糖苷酶抑制劑，雙胍類等。這些藥物主要存在體重增加， 低血糖以及胃腸道不良反應(yīng)等副作用。因此，尋找和開發(fā)新型的降糖藥物具有十分重要的
眉、ο胰高血糖素樣肽-I(GLP-I)是由小腸L細(xì)胞分泌的一種肽類激素，屬于一種腸 促胰島素。其生理功能包括促進(jìn)胰島素分泌和生物合成；刺激胰島β細(xì)胞增生分化， 并抑制其凋亡；抑制胰高血糖素分泌；抑制胃腸的蠕動和胃液分泌，延遲胃排空，抑制食 欲(G. Ε. Lim, et al. , Diabetes,2006, 55, S70 ；F. Giorgino, et al. , Diabetes Res. Clin. Pract. 2006, 74，S152 ；D. J. Drucker, Diabetes Care, 2003, 26，2929)。但是，胰高血糖素樣 肽-I(GLP-I)易被體內(nèi)的二肽基肽酶-IV (DPP-IV)特異性降解而失去活性。所以，抑制 DPP-IV可增加GLP-I的半衰期并延長其有利作用，進(jìn)而改善糖尿病癥狀。設(shè)計、合成二肽 基肽酶-IV (DPP-IV)抑制劑作為抗糖尿病藥物已成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)(M.Pal，et al.， Bioorg. Med. Chem.，2009，17，1783-1802)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個目的是提供一類結(jié)構(gòu)新穎的具有抑制二肽基肽酶-IV (DPP- IV ) 活性的咪唑啉-2，4- 二酮類衍生物及其生理可接受的鹽，所述衍生物具有以下結(jié)構(gòu)通式 其中R1和R2各自獨(dú)立地選自(1) C1 C5的直鏈或支鏈烷基，或C1 C5的直鏈或支鏈烷氧基，或C3 C8環(huán)烷基， 或C2 C6的烯基或炔基，或有取代或無取代基的雜環(huán)、芳雜環(huán)、稠環(huán)、稠雜環(huán)以及苯環(huán)，其中 取代基包括單取代、二取代、三取代，取代基一般為商原子、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、含 1-3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基；
(2) C0R3，其中R3為Q C5的直鏈或支鏈烷基，或Q C5的直鏈或支鏈烷氧基，或 有取代或無取代基的雜環(huán)、芳雜環(huán)、稠環(huán)、稠雜環(huán)以及苯環(huán)，取代基包括單取代、二取代、三 取代，取代基一般為鹵原子、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、含1-3個碳原子的直鏈或支鏈的 烷基或烷氧基；(3) (CH2)nR4，其中n = 1 3，禮為有取代或無取代雜環(huán)、稠環(huán)、稠雜環(huán)、芳雜環(huán)以及 苯環(huán)，比如氰基吡咯烷，氰基苯，2,4,5-三氟苯，3,4- 二氟苯，氟苯，苯并咪唑，苯并噻吩， 氰基取代的萘環(huán)，氰基取代的吡啶等；本發(fā)明的另一個目的是提供上述目標(biāo)化合物的制備方法，通過以下步驟實(shí)現(xiàn)反應(yīng)式 上述反應(yīng)式是分別用于制備目標(biāo)化合物III的反應(yīng)式，其中化合物II (3_取代咪唑 啉-2，4- 二酮)可通過化合物I (咪唑啉_2，4- 二酮)與RiCHJ(X = C1或Br)反應(yīng)得到， 目標(biāo)化合物III可由化合物II進(jìn)一步與R2CH2X(X = C1或Br)反應(yīng)制得，柱層析分離得到純 品。在這兩步反應(yīng)中，使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMS0)作溶劑，用氫化 鈉(NaH)或碳酸鉀(K2C03)作堿，反應(yīng)溫度為30 90°C，反應(yīng)時間為2 8小時。隊和R2 的定義同通式。具體通過以下步驟制備(1)化合物I與RiCiyUX = C1或Br)，在堿性條件下發(fā)生烷基化反應(yīng)得到化合物 II，化合物I與RAX (X = C1或Br)的投料比一般為5 1 1 1，常用NaH或K2C03作 堿，N, N- 二甲基甲酰胺或二甲基亞砜作溶劑，溫度控制在30 90°C ；(2)化合物II進(jìn)一步與&0^( = (1或Br)反應(yīng)，制得化合物III，反應(yīng)條件同(1)， 只是化合物11與R2CH2X(X = C1或Br)的投料比為1 1 1 3 ；(3)當(dāng)隊和R2取代基相同時，也可以由化合物I直接與過量的RiCHJft = C1或 Br)反應(yīng)，得到化合物III，反應(yīng)條件同(1)，只是化合物1與隊01込》= (1或肚)的投料比 為 1 ； 3 1 ； 5。本發(fā)明的再一個目的是提供咪唑啉-2，4_ 二酮類衍生物及其生理可接受的鹽在 制備抗II型糖尿病藥物中的應(yīng)用。初步的藥理實(shí)驗表明部分化合物對DPP-IV有較強(qiáng)的抑 制活性，并對正常大鼠有明顯的降血糖水平。所制備的藥物還可與其他類型的藥物組合使用，可增強(qiáng)對DPP- IV的抑制活性。其 他類型的藥物包括胰島素增敏劑，如羅格列酮和吡咯列酮；雙胍類，如二甲雙胍和苯乙雙 胍；a -糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖和米格列醇；胰島素和胰島素模擬物；磺酰脲類；GLP-1 及GLP-1類似物等。本發(fā)明的顯著特點(diǎn)是以咪唑啉-2，4_ 二酮為優(yōu)勢結(jié)構(gòu)，設(shè)計合成出結(jié)構(gòu)全新的 DPP-IV抑制劑，合成路線簡短，原料廉價易得，適于實(shí)用。初步的藥理實(shí)驗表明部分化合 物對DPP- IV有較強(qiáng)的抑制活性，并對正常大鼠有明顯的降血糖水平。
圖1為化合物單次灌胃給藥對正常大鼠口服葡萄糖耐量的影響= 5或 6)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明結(jié)合附圖和實(shí)施例作進(jìn)一步的說明。以下實(shí)施例只是說明本發(fā)明，而并非 以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1 :3_芐基-咪唑啉-2，4- 二酮(II a)參照文獻(xiàn)方法(A.Martinez, et al.，J. Med. Chem. 2005，48，7103-7112)制得?；衔颕與芐溴、氫化鈉在N，N_二甲基甲酰胺溶劑中常溫反應(yīng)12小時，柱層析分 離得到白色化合物II a。M. p. 137-139°C (文獻(xiàn)報道:138_139°C )。實(shí)施例2 3-(2-氰基芐基)_咪唑啉-2，4-二酮(II b)將化合物I (200mg，2mmol)、鄰氰基芐氯(303mg，2mmol)、碳酸鉀(303mg， 2. 2mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)加入反應(yīng)器中，在50°C下反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。 待反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，加入1N的稀鹽酸調(diào)節(jié)溶液的PH值至中性，二氯甲烷萃取，飽和 氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，用洗脫劑(乙酸乙酯石油醚=2 1) 進(jìn)行柱層析，得到白色粉末固體160mg，收率為37% ；熔點(diǎn)137-139°C。匪R (500MHz，CDC13) 8 7. 72-7. 70 (m, 1H, Ar-H), 7. 60 (t, 1H, J = 7. 5Hz, Ar-H), 7. 45-7. 42 (m, 2H, Ar-H)，5. 88 (br, 1H, NH)，4. 97 (s，2H, CH2Ar)，4. 11 (s，2H, CH2C0).實(shí)施例3 :3-(3-氰基芐基)_咪唑啉-2，4-二酮(II c)操作過程同實(shí)施例2，只是用間氰基芐氯代替了鄰氰基芐氯，柱層析得到白色固 體，收率為40% ；熔點(diǎn)139-140°C0NMR(500MHz，CDC13) 8 7. 75 (s, 1H, Ar-H), 7. 71 (d, 1H, J = 8. 0Hz, Ar-H), 7. 64 (d, 1H, J = 8. 0Hz，Ar-H)，7. 49 (t, 1H, J = 8. 0Hz，Ar_H)，5. 59 (br, 1H, NH)，4. 73 (s, 2H, CH2Ar), 4. 07(s，2H，CH2C0).實(shí)施例4 3-(4-氰基芐基)_咪唑啉-2,4- 二酮(II d)操作過程同實(shí)施例2，只是用對氰基芐氯代替了鄰氰基芐氯，柱層析得到白色固 體，收率為42% ；熔點(diǎn)152-155°C。匪R (500MHz，CDC13) 6 7. 68 (d, 2H, J = 8. 0Hz，Ar-H)，7. 56 (d, 2H, J = 8. 0Hz， Ar-H)，5. 74 (br, 1H, NH)，4. 75 (s, 2H, CH2Ar)，4. 06 (s, 2H, CH2C0).實(shí)施例5:1，3-雙(2-氰基芐基)_咪唑啉-2，4-二酮(Ilia)操作過程同實(shí)施例2，化合物II b替代化合物I，柱層析得到淺黃色固體，收率為 70% ；熔點(diǎn):lll-113°CoNMR(500MHz, CDC13) 8 7. 72-7. 38 (m,8H, Ar-H) ,4. 94(s,2H, CH2Ar), 4. 82 (s, 2H, CH2Ar)，3. 96 (s, 2H, CH2C0).實(shí)施例6:1，3-雙(3-氰基芐基)_咪唑啉-2，4-二酮(III b)操作過程同實(shí)施例2，化合物II c替代化合物I，同時將間氰基芐氯替代鄰氰基芐 氯，柱層析得到白色固體，收率為75% ；熔點(diǎn)120-123°C。
NMR(500MHz, CDC13) 8 7. 76 (s, 1H, Ar-H), 7. 72 (d, 1H, J = 7. 5Hz, Ar-H), 7. 68-7. 66 (m, 1H, Ar-H)，7. 64 (d, 1H, J = 7. 5Hz, Ar-H)，7. 60 (s, 1H, Ar-H)，7. 55-7. 54 (m, 2H, Ar-H)，7. 50 (t，1H，J = 8. 0Hz，Ar-H)，4. 75 (s，2H，CH2Ar)，4. 64 (s，2H，CH2Ar)，3. 85 (s， 2H, CH2CO) 實(shí)施例7:1，3-雙(4-氰基芐基)_咪唑啉-2，4-二酮(III c)操作過程同實(shí)施例2，化合物II d替代化合物I，同時將對氰基芐氯替代鄰氰基芐 氯，柱層析得到白色固體，收率為71% ；熔點(diǎn)165-168°C。匪R (500MHz，CDC13) 6 7. 72 (d, 2H, J = 8. 5Hz，Ar-H)，7. 68 (d, 2H, J = 8. 0Hz， Ar-H), 7. 57(d，2H，J = 8. 0Hz, Ar-H), 7. 42(d，2H，J = 7. 5Hz, Ar-H), 4. 76(s，2H，CH2Ar)， 4. 65 (s, 2H, CH2Ar)，3. 85 (s, 2H, CH2C0).實(shí)施例8 :1-芐基-3- (2-氰基芐基)_咪唑啉-2，4- 二酮(III d)操作過程同實(shí)施例2，化合物II b替代化合物I，同時將芐氯替代鄰氰基芐氯，柱 層析得到無色油狀液體，收率為65%。NMR(500MHz, CDC13) 6 7. 66 (d, 1H, J = 7. 5Hz, Ar-H), 7. 55 (t, 1H, J = 7. 5Hz, Ar-H)，7. 39-7. 25 (m, 7H, Ar-H)，4. 92 (s, 2H, CH2Ar)，4. 58 (s, 2H, CH2Ar)，3. 80 (s, 2H, CH2C0).實(shí)施例9:1-(3-氟芐基)-3-(3-氰基芐基)_咪唑啉-2，4-二酮(III e)操作過程同實(shí)施例2，化合物III b替代化合物I，同時將間氟芐氯替代鄰氰基芐 氯，柱層析得到淺黃色固體，收率為60% ；熔點(diǎn)114-116°C。匪R (500MHz，CDC13) 6 7. 36-7. 28 (m, 2H, Ar-H)，7. 20 (d, 1H, J = 7. 5Hz，Ar-H)， 7. 14 (d，1H, J = 9. 5Hz, Ar-H), 7. 03-6. 95(m，4H，Ar-H), 4. 68(s，2H，CH2Ar), 4. 56(s，2H， CH2Ar), 3. 77(s，2H，CH2C0).實(shí)施例10:1-(3-氰基芐基)-3-(2-氰基芐基)_咪唑啉-2，4-二酮(III f)操作過程同實(shí)施例2，化合物II b替代化合物I，同時將間氰基芐氯替代鄰氰基芐 氯，柱層析得到淺黃色固體，收率為55% ；熔點(diǎn)113-116°C。匪R (500MHz，CDC13) 6 7. 73 (d, 1H, J = 8. 0Hz，Ar-H)，7. 69 (d, 1H, J = 8. 0Hz， Ar-H)，7. 65-7. 62 (m, 2H, Ar-H)，7. 59-7. 55 (m, 2H, Ar-H)，7. 48-7. 44 (m, 2H, Ar-H)，5. 0 (s， 2H, CH2Ar)，4. 67 (s, 2H, CH2Ar)，3. 90 (s, 2H, CH2C0).實(shí)施例11 :1-(4-氰基芐基)-3-(2-氰基芐基)_咪唑啉-2，4-二酮(III g)操作過程同實(shí)施例2，化合物II b替代化合物I，同時將對氰基芐氯替代鄰氰基芐 氯，柱層析得到淺黃色固體，收率為52% ；熔點(diǎn)147-149°C。NMR(500MHz, CDC13) 8 7. 73(d，3H，J = 8. 5Hz, Ar-H), 7. 62 (t, 1H, J = 7. 5Hz, Ar-H)，7. 46 (t，4H，J = 8. 5Hz，Ar-H)，4. 99 (s，2H，CH2Ar)，4. 69 (s，2H，CH2Ar)，3. 90 (s，2H， CH2C0) 實(shí)施例12 (2-氯芐基)-3-(2-氰基芐基)_咪唑啉-2，4-二酮(III h)操作過程同實(shí)施例2，化合物II b替代化合物I，同時將鄰氯芐氯替代鄰氰基芐 氯，柱層析得到淺黃色油狀物，收率為60%。NMR (500MHz，CDC13) 6 7. 81-7. 79 (m, 1H, Ar-H)，7. 69-7. 68 (m, 1H, Ar-H)， 7. 55-7. 48 (m, 4H, Ar-H)，7. 43-7. 41 (m, 2H, Ar-H)，5. 07 (s, 2H, CH2Ar)，4. 87 (s, 2H, CH2Ar)， 4. 01(s，2H，CH2C0).
實(shí)施例13 :l-[2-(4-氟苯基)-2_氧代乙基]-3_(2-氰基芐基)_咪唑啉-2，4_ 二 酮(III i)操作過程同實(shí)施例2，化合物II b替代化合物I，同時將α-氯代對氟苯乙酮替代 鄰氰基芐氯，柱層析得到無色油狀液體，收率為38%。1H 匪R (500MHz ,CDCl3) δ 8. 04-8. 01 (m，2H，Ar_H)，7. 71 (d，1H，J = 7. 5Hz，Ar_H)， 7. 63 (t, 1H, J = 7. 5Hz,Ar-H) ,7. 49 (d, 1H, J = 8. 5Hz，Ar_H)，7. 43 (t, 1H, J = 8. 0Hz，Ar_H)， 7. 22(t，2H，J = 8. 5Hz, Ar-H), 5. 01(s，2H，CH2Ar), 4. 89(s，2H，CH2Ar), 4. 19(s，2H，CH2CO).實(shí)施例14 :1-(2-氰基芐基)-3-(3-氰基芐基)_咪唑啉-2，4-二酮(IIIj)操作過程同實(shí)施例2，化合物II c替代化合物I，柱層析得到白色固體，收率為 49% ；熔點(diǎn):141-143°Co1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7. 75-7. 63 (m, 5H, Ar-H)，7. 53-7. 48 (m, 3H, Ar-H)， 7. 46 (t，4H，J = 8. 5Hz，Ar-H)，4. 84 (s，2H，CH2Ar)，4. 75 (s，2H，CH2Ar)，3. 96 (s，2H，CH2CO).實(shí)施例15 (4-氰基芐基)-3-(3-氰基芐基)_咪唑啉-2，4-二酮(IIIk)操作過程同實(shí)施例2，化合物II c替代化合物I，同時將對氰基芐氯替代鄰氰基芐 氯，柱層析得到白色固體，收率為56% ；熔點(diǎn)121-122°C。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7. 75 (s, 1H, Ar-H), 7. 72 (d, 3Η, J = 8. OHz, Ar-H), 7. 65 (d, 1Η, J = 8. 5Hz,Ar-H) ,7. 50(t，3H，J = 8. 0Hz，Ar_H)，7. 42(d，2H，J = 8. 0Hz，Ar_H)， 4. 75 (s，2H, CH2Ar)，4. 66 (s, 2H, CH2Ar)，3. 85 (s, 2H, CH2CO).實(shí)施例16 :l-[2-(4-氟苯基)-2_氧代乙基]-3_(3-氰基芐基)_咪唑啉-2，4_ 二 酮(III1)操作過程同實(shí)施例2，化合物II c替代化合物I，同時將α -氯代對氟苯乙酮替代 鄰氰基芐氯，柱層析得到無色油狀液體，收率為40%。1H 匪R (500MHz ,CDCl3) δ 8. 04-8. 01 (m, 2H, Ar-H), 7. 76 (s, 1H, Ar-H), 7. 71 (d, 1H, J = 8. OHz，Ar-H)，7. 65 (d, 1H, J = 7. 5Hz, Ar-H)，7. 50 (t, 1H, J = 8. OHz，Ar-H)，7. 23 (t, 2H, J = 8. 5Hz, Ar-H)，4. 87 (s, 2H, CH2Ar)，4. 78 (s, 2H, CH2Ar)，4. 14 (s, 2H, CH2CO).實(shí)施例17 (2-氯乙基)-3-(3-氰基芐基)_咪唑啉-2，4-二酮(IIIm)操作過程同實(shí)施例2，化合物II c替代化合物I，同時將1，2_溴氯乙烷替代鄰氰基 芐氯，柱層析得到無色油狀液體，收率為40%。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7. 72 (s, 1H, Ar-H), 7. 69 (d, 1H, J = 8.0Hz，Ar-H), 7. 62 (d, 1H, J = 7. 5Hz, Ar-H), 7. 48 (t, 1H, J = 7. 5Hz, Ar-H), 4. 72(s，2H，CH2Ar), 4. 14 (s， 2H, CH2CO)，3. 79 (t, 2H, J = 4. 5Hz, CH2Cl)，3. 75 (t, 2H, J = 4. 5Hz, CH2N).實(shí)施例18 :1-(3-氯丙基)-3-(3-氰基芐基)_咪唑啉-2，4-二酮(IIIn)操作過程同實(shí)施例2，化合物II c替代化合物I，同時將1，3-溴氯丙烷替代鄰氰基 芐氯，柱層析得到無色油狀液體，收率為74%。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7. 69 (s, 1H, Ar-H), 7. 66 (d, 1H, J = 7. 5Hz, Ar-H), 7. 58 (d, 1H, J = 7. 5Hz, Ar-H), 7. 44 (t, 1H, J = 8. OHz，Ar-H), 4. 67(s，2H，CH2Ar), 3. 96 (s, 2H, CH2CO)，3. 60-3. 56 (m, 4H, CH2Cl, CH2N)，2. 10-2. 05 (m, 2H, CH2CH2N).實(shí)施例19 :1-(3-氟 芐基)-3-(3-氰基芐基)_咪唑啉-2，4-二酮(IIIo)操作過程同實(shí)施例2，化合物II c替代化合物I，同時將間氟溴芐替代鄰氰基芐氯，柱層析得到無色油狀液體，收率為62% ；熔點(diǎn)96-97°C。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7. 83 (s, 1H, Ar_H)，7· 80 (d，1H，J = 7. 5Hz, Ar-H), 7. 72(d，lH，J = 8. OHz, Ar-H), 7. 58 (t, 1H, J = 8. OHz, Ar-H), 7. 48-7. 44 (m, 1H, Ar-H), 7. 16(t，2H，J = 7. 5Hz, Ar-H), 7. 09 (d, 1H, J = 9. OHz，Ar-H), 4. 83(s，2H，CH2Ar), 4. 68 (s, 2H, CH2Ar)，3. 91 (s，2H, CH2CO).實(shí)施例20 :1-芐基-3-(3-氰基芐基)-咪唑啉-2，4-二酮(IIIp)操作過程同實(shí)施例2，化合物II c替代化合物I，同時將芐氯替代鄰氰基芐氯，柱 層析得到無色油狀液體，收率為50%。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7. 73 (s, 1H, Ar-H), 7. 69 (d, 1H, J = 7. 5Hz, Ar-H), 7. 62 (d, 1H, J = 7. 5Hz, Ar-H)，7. 47 (t, 1H, J = 7. 5Hz, Ar-H)，7. 40-7. 33 (m, 3H, Ar-H)， 7. 28-7. 26 (m, 2H, Ar-H)，4. 72 (s, 2H, CH2Ar)，4. 58 (s, 2H, CH2Ar)，3. 79 (s, 2H, CH2CO).實(shí)施例21 :(S)-l-[2_(2-氰基吡咯烷-1-基)乙基]_3_(3_氰基芐基)-咪唑 啉-2，4-二酮(IIIq)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物III m(260mg, 0. 973mmol)，L-脯氨酰胺(427mg，
3.748mmol)，碘化鉀(388mg，2. 34mmol)，碳酸鉀(685mg，4. 97mmol)加入乙腈(12mL)溶液 中，加熱回流12小時反應(yīng)完畢，減壓蒸除溶劑，將固體殘渣溶解于二氯甲烷，用飽和食鹽水 洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得到純品，將此化合物在三氟 乙酸酐的四氫呋喃溶液中脫水得到淺黃色的油狀液體，收率33%。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7. 67 (s, 1H, Ar-H), 7. 65 (d, 1H, J = 8.0Hz，Ar-H), 7. 59 (d, 1H, J = 8. 0Hz, Ar-H), 7. 44 (t, 1H, J = 8. OHz, Ar-H) ,4. 68(s,2H, CH2Ar),
4.03-3. 95(m，2H，CH2CO)，3. 88 (t，1H, J = 5. 5Hz, Pyrrolidine-H), 3. 71-3. 65 (m, 1H, CH2NCO)，3. 50-3. 45 (m, 1H, CH2NCO)，2. 96-2. 88 (m, 2H, CH2-Pyrrolidine)，2. 81-2. 76 (m, 1H, Pyrrolidine-Η),2. 66-2. 61 (m,1H, Pyrrolidine-Η),2. 14-2. 10(m，2H，Pyrrolidine-H)，
1.97-1. 84(m，2H，Pyrrolidine-H).實(shí)施例22 :(S)-l-[3_(2-氰基吡咯烷-1-基)丙基]_3_(3_氰基芐基)-咪唑 啉-2，4-二酮(IIIr)操作過程同實(shí)施例21，僅把化合物IIIn替換為化合物Illm，柱層析得到淺黃色的油 狀液體，收率30%。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7. 71 (s, 1H, Ar-H), 7. 67 (d, 1H, J = 7. 5Hz, Ar-H), 7. 61 (d, 1H, J = 8. OHz，Ar-H), 7. 46 (t, 1H, J = 7. 5Hz, Ar-H), 4. 68(s，2H，CH2Ar) , 3. 94 (s， 2H, CH2CO), 3. 76-3. 74 (m, 1H, Pyrrolidine-H), 3. 57-3. 51 (m，1H, CH2NCO), 3. 48-3. 42 (m, 1H, CH2NCO), 2. 88-2. 84 (m, 1Η, CH2-Pyrrolidine), 2. 76-2. 71 (m，1Η，CH2-Pyrrolidine),
2.66-2. 55(m，2H，Pyrrolidine-H), 2. 20-2. 11 (m，2H，Pyrrolidine-H)，1. 98-1. 86(m，2H， CH2CH2CH2)，1. 84-1. 77 (m, 2H, Pyrrolidine-H) ·實(shí)施例23:1，3-雙(3-氟芐基)_咪唑啉-2，4-二酮(Ills)將化合物I (lg，0· Olmol)，間氟芐溴(2. 9mL，0. 024mol)，碳酸鉀(4. 14g， 0. 03mol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，在70°C下反應(yīng)8小時，待反應(yīng)完畢后， 將反應(yīng)液倒入冰水中，用IN的稀鹽酸調(diào)節(jié)溶液的PH值至中性，二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉 溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，用洗脫劑(乙酸乙酯石油醚=1 2)進(jìn)行柱層析，得到黃色粉末固體2. 15g，收率為68% ；熔點(diǎn)80-8rC。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7. 66 (d, 1H, J = 7. OHz，Ar-H), 7. 56 (t, 1H, J = 8. OHz， Ar-H)，7. 41-7. 31 (m, 3H, Ar-H)，7. 06-6. 97 (m, 3H, Ar-H)，4. 93 (s, 2H, CH2Ar)，4. 57 (s,2H, CH2Ar), 3. 84(s，2H，CH2CO).實(shí)施例24:1，3-雙(4-三氟甲基芐基)_咪唑啉-2，4-二酮(Ills)操作過程同實(shí)施例23，用對三氟甲基芐氯代替間氟芐溴，柱層析得到淺黃色固體， 收率為60% ；熔點(diǎn)125-128°C。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7. 64(d，2H，J = 8. OHz，Ar-H), 7. 61 (d，2H，J = 8. OHz， Ar-H), 7. 55(d，2H，J = 8. OHz，Ar-H), 7. 38(d，2H，J = 8. OHz，Ar-H), 4. 74(s，2H，CH2Ar)， 4. 62 (s，2H, CH2Ar)，3. 78 (s, 2H, CH2CO).實(shí)施例25 :1-(3-氰基芐基)-3-(4-氰基芐基)_咪唑啉-2，4-二酮(IIIt)操作過程同實(shí)施例2，化合物II d替代化合物I，同時將間氰基芐氯替代鄰氰基芐 氯，柱層析得到白色固體，收率為41% ；熔點(diǎn)130-133°C。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7. 69-7. 67 (m, 3H, Ar-H)，7. 60-7. 54 (m, 5H, Ar-H)， 4. 77 (s，2H, CH2Ar)，4. 63 (s, 2H, CH2Ar)，3. 84 (s, 2H, CH2CO).實(shí)施例26 (2-氰基芐基)-3-(4-氰基芐基)_咪唑啉-2，4-二酮(IIIu)操作過程同實(shí)施例2，化合物II d替代化合物I，柱層析得到白色固體，收率為 63% ；熔點(diǎn):132-134°Co1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7. 75 (d, 1H, J = 8. OHz，Ar-H), 7. 67(t，3H，J = 8. OHz， Ar-H), 7. 57(d，2H，J = 8. OHz，Ar-H), 7. 50(t，2H，J = 8. OHz，Ar-H), 4. 83(s，2H，CH2Ar)， 4. 76 (s，2H, CH2Ar)，3. 95 (s, 2H, CH2CO).實(shí)施例27:1- [2- (4-氟苯基)_2_氧代乙基]_3_ (4-氰基芐基)-咪唑啉_2，4_ 二 酮(III ν)操作過程同實(shí)施例2，化合物II d替代化合物I，同時將α-氯代對氟苯乙酮替代 鄰氰基氯芐，柱層析得到無色油狀液體，收率為32%。1H 匪R (500MHz，CDCl3) δ 7. 99-7. 96 (m, 2H, Ar-H)，7. 65 (d, 2H, J = 8. OHz，Ar-H)， 7. 52(d，2H，J = 8. OHz，Ar-H), 7. 19(t，2H，J = 8. 5Hz, Ar-H), 4. 82(s，2H，CH2Ar), 4. 75 (s, 2H, CH2Ar)，4. 09 (s, 2H, CH2CO).實(shí)施例28 化合物III j和二甲雙胍藥物合用的實(shí)驗本發(fā)明化合物III j與一定劑量的二甲雙胍(每粒含100 250mg)組成復(fù)方制劑 提供臨床使用，可以加強(qiáng)對2型糖尿病的治療作用，使病人的餐后血糖和空腹血糖得到進(jìn) 一步的良好控制，同時服用方便，增加病人對治療的依從性。實(shí)施例29 部分化合物對正常大鼠口服葡萄糖耐量的影響實(shí)驗實(shí)驗方法取27只大鼠禁食不禁水過夜(18h)，隨機(jī)分為5組，每組5_6只，分別灌胃給予 0. 5% CMC-Na(溶劑對照)、MK_0431 (3mg/kg) JII b (50mg/kg) JII a(50mg/kg)和III j (50mg/ kg)，給藥容積均為10ml/kg。給藥30min后每鼠灌胃給予葡萄糖2. 5g/kg，分別于給葡萄糖 前(計為Omin)和給葡萄糖后20、40、60、120!^11剪尾取血，分離血清，測定葡萄糖含量。數(shù) 據(jù)用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差()表示，差異顯著性分析采用組間t檢驗，大鼠口服葡萄糖耐量曲線下面積(AUC)采用梯形法計算。實(shí)驗結(jié)果受試化合物III b和III j (50mg/kg)單次灌胃給藥對正常大鼠口服葡萄糖耐量均有 明顯降低作用，其中III j的作用強(qiáng)于Illb。陽性藥MK-0431(3mg/kg)的降糖作用在20min時 最為明顯，其后降糖幅度減小，而IIIb和III j的降糖作用逐漸增強(qiáng)，在給葡萄糖Ih后最為明 顯，降糖作用較陽性對照藥MK-0431作用弱、起效慢，受試化合物IIIa無明顯降糖作用，參見 表1、表2和圖1。表1.化合物單次灌胃給藥對正常大鼠口服葡萄糖耐量的影響(〒±Λ·,Π = 5或6) 注0min血糖值即給藥后30min血糖值。t檢驗，與CMC-Na溶劑對照組比較*P < 0. 05，**P < 0· 01，***P < 0. 001表2.化合物對正常大鼠口服葡萄糖后血糖平均值及糖耐量曲線下面積(AUC)降
低百分率 綜上所述，咪唑啉-2，4- 二酮衍生物III j對二肽基肽酶-IV (DPP- IV )有一定的 抑制作用，且在動物體內(nèi)表現(xiàn)出較強(qiáng)的降血糖水平，具有潛在的開發(fā)應(yīng)用前景。
權(quán)利要求
一類咪唑啉-2，4-二酮類衍生物及其生理可接受的鹽，具有以下結(jié)構(gòu)通式其中R1和R2各自獨(dú)立地選自(1)C1～C5的直鏈或支鏈烷基，或C1～C5的直鏈或支鏈烷氧基，或C3～C8環(huán)烷基，或C2～C6的烯基或炔基，或有取代或無取代基的雜環(huán)、芳雜環(huán)、稠環(huán)、稠雜環(huán)以及苯環(huán)，其中取代基包括單取代、二取代、三取代，取代基一般為鹵原子、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、含1-3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基；(2)COR3，其中R3為C1～C5的直鏈或支鏈烷基，或C1～C5的直鏈或支鏈烷氧基，或有取代或無取代基的雜環(huán)、芳雜環(huán)、稠環(huán)、稠雜環(huán)以及苯環(huán)，取代基包括單取代、二取代、三取代，取代基一般為鹵原子、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、含1-3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基；(3)(CH2)nR4，其中n＝1～3，R4為有取代或無取代雜環(huán)、稠環(huán)、稠雜環(huán)、芳雜環(huán)以及苯環(huán)。FSA00000125541700011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類咪唑啉_2，4-二酮類衍生物及其生理可接受的鹽，其特 征在于，R4選用氰基吡咯烷、氰基苯、2，4，5-三氟苯、3，4_ 二氟苯、氟苯、苯并咪唑、苯并噻 吩、氰基取代的萘環(huán)或氰基取代的吡啶。
3.—類咪唑啉_2，4-二酮類衍生物及其生理可接受的鹽的制備方法，通過以下步驟實(shí)現(xiàn)反應(yīng)式 化合物II通過化合物I與R1CH2X反應(yīng)得到，X = Cl或Br，目標(biāo)化合物III由化合物II進(jìn) 一步與R2CH2X反應(yīng)制得，X = Cl或Br，柱層析分離得到純品；在這兩步反應(yīng)中，使用N，N-二 甲基甲酰胺或二甲基亞砜作溶劑，用氫化鈉或碳酸鉀作堿，反應(yīng)溫度為30 90°C，反應(yīng)時 間為2 8小時和R2的定義同權(quán)利要求1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一類咪唑啉-2，4-二酮類衍生物及其生理可接受的鹽的制備 方法，其特征在于，具體通過以下步驟制備(1)化合物I與R1CH2X,在堿性條件下發(fā)生烷基化反應(yīng)得到化合物II，化合物I與 R1CH2X的投料比為5 1 1 1，用氫化鈉或碳酸鉀作堿，N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞 砜作溶劑，溫度控制在30 90°C ；(2)化合物II進(jìn)一步與R2CH2X反應(yīng)，制得化合物III，反應(yīng)條件同(1)，只是化合物II與 R2CH2X的投料比為1 1 1 3;(3)當(dāng)R1和R2取代基相同時，由化合物I直接與過量的R1CH2X反應(yīng)，得到化合物III，反應(yīng)條件同(1)，只是化合物I與RiCH2X的投料比為1 3 1 5 ； 反應(yīng)中所用的X = C1或Br，和R2的定義同權(quán)利要求1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類咪唑啉_2，4-二酮類衍生物及其生理可接受的鹽在制備 抗II型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一類咪唑啉-2，4-二酮類衍生物及其生理可接受的鹽，通過咪唑啉-2，4-二酮與R1CH2X(X＝Cl或Br)反應(yīng)，得到3-取代咪唑啉-2，4-二酮，再與R2CH2X反應(yīng)制得目的化合物，經(jīng)柱層析分離得到純品，反應(yīng)用DMF或DMSO作溶劑，用NaH或K2CO3作堿，反應(yīng)溫度為30～90℃，反應(yīng)時間為2～8小時。經(jīng)初步的藥理實(shí)驗表明，本發(fā)明的化合物對DPP-IV有較強(qiáng)的抑制活性，并對正常大鼠有明顯的降血糖水平，可在制備抗Ⅱ型糖尿病藥物中應(yīng)用，作為結(jié)構(gòu)全新的DPP-IV抑制劑。本發(fā)明以咪唑啉-2，4-二酮為優(yōu)勢結(jié)構(gòu)，設(shè)計合成的路線簡短，原料廉價易得，適于實(shí)用；所述衍生物的結(jié)構(gòu)通式。
文檔編號A61K31/4178GK101875636SQ20101017652
公開日2010年11月3日 申請日期2010年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月18日
發(fā)明者何俏軍, 劉洋, 吳昊姝, 楊波, 胡永洲 申請人:浙江大學(xué)