預防原發(fā)性腫瘤在手術切除后再轉移的藥用組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種可綜合性地預防原發(fā)性腫瘤在手術切除后再轉移的組合藥物。該組合藥物由五種類型的藥物組成，即可提高機體內(nèi)在的腫瘤免疫功能的藥物、可抑制骨髓內(nèi)循環(huán)腫瘤細胞活性的藥物、可抑制血液中的循環(huán)腫瘤細胞粘附和著床到血管內(nèi)膜的藥物、可防止血液中的循環(huán)腫瘤細胞在血管內(nèi)聚集的藥物、可加強組織基質的結構的藥物。以上每一類型的藥物分別控制了腫瘤轉移的不同位點。這五種類型藥物的優(yōu)化組合可有效地、安全地防止血中的腫瘤細胞在腫瘤手術后的再轉移。
【專利說明】預防原發(fā)性腫瘤在手術切除后再轉移的藥用組合物
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及用五種類型的藥物進行優(yōu)化組合，以便綜合性地、安全地預防或輔助治療哺乳動物患者在手術切除原發(fā)性腫瘤后腫瘤的再轉移(或再復發(fā))。
【背景技術】
[0002]現(xiàn)存技術的缺陷和本發(fā)明的有益效果:50多年來，其它重大疾病(心臟病等)的死亡率已經(jīng)大幅度(>60%)下降了，但是癌癥死亡率僅減少約5%，其中絕大多數(shù)死于腫瘤轉移。因腫瘤轉移造成的死亡是目前一項全球性的、有關國泰民安的、迫切需要解決的經(jīng)濟、社會、和科技問題。傳統(tǒng)的主流“抗癌藥”的研發(fā)走的是一條“癌癥轉移后再抗癌”的遲愚路線，收效甚微。目前“有效”的化療藥物并不能有效地控制癌癥的轉移，且毒副作用大，病人生活品質降低，家屬負擔劇增。更重要的是，“抗癌藥”根本無法逆轉腫瘤轉移病人的死亡！把國內(nèi)外腫瘤治療的現(xiàn)狀和現(xiàn)存缺陷簡化一下就是:早期實體腫瘤可用外科手術切除，其成功率可達95%以上(不用“抗癌藥”，除非不能手術！)。到腫瘤轉移了外科手術又無法全身一一切除已轉移的腫瘤塊時，“抗癌藥”也無效；而腫瘤病人在手術切除后的早期又沒有可清除循環(huán)腫瘤細胞，和預防將來循環(huán)腫瘤細胞的粘附和侵襲的藥物，無癥狀的“病人”只好聽天由命，直至3-5年后腫瘤轉移發(fā)生了。各種腫瘤在手術后3-5年內(nèi)再轉移的可能性是30-70%。用組合藥物綜合性地預防腫瘤手術后的再轉移是一項被忽略的理論、技術和產(chǎn)品的全球性重大科技空白！
[0003]目前腫瘤的化療藥物可分為以下幾類:1)DNA破損劑(DNA damaging agents)；2)微管蛋白祀向劑(Tubulin-targeted agents)如紫杉醇等；3)拓撲異構酶抑制劑(Topoisomerase inhi bitors)如喜樹喊，ABT-888 ；4)抗代謝藥(Antimetabolites/Nucleosides) ；5)單克隆抗體；6)表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑如Bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑(Gleevec) ；7)法尼基轉移酶抑制劑(Farnesyl transferase inhibitors ；FTI) ；8)蛋白酶小體抑制劑(proteasome inhibitor) ；9)血管內(nèi)皮生長因子抑制劑；10)基質金屬蛋白酶抑制劑(matrix metalloproteinase inhibitors ；MMP) ；11)環(huán)氧化酶 _2 (cyclooxygenase-2 ；C0X-2)抑制劑。12)激素類藥(Hormonal agents)如 Tamoxifen ；這類藥在離體試驗中確實可以造成細胞(癌細胞和正常細胞)死亡。靶向類藥(Targeteddrugs !Signaling agents)僅對少數(shù)特殊人種起作用，這些人種的腫瘤需充分表達這種革巴蛋白，這樣藥物才能起作用。這就局限了靶向類藥的使用范圍。靶向類藥如新生血管抑制劑bevacizumab的治療指數(shù)小，表明此類藥也大有不足，包括對病人產(chǎn)生嚴重的骨髓抑制。細胞毒類藥作用于迅速分裂和繁殖的癌細胞，但也作用于正常消化道上皮細胞、毛發(fā)細胞和白細胞。腫瘤細胞對細胞毒類藥易產(chǎn)生藥物耐受性。總之，“抗癌藥”在研發(fā)和應用上成果甚微。
[0004]對1990-2004年的22次的臨床試驗的結果進行分析，Morgan等(Clin.0ncol.16:549-560 ；2004)發(fā)現(xiàn)目前的“抗癌藥”僅能使腫瘤病人的5年存活率增加2.1%。同時，這些藥物對黑色素瘤、子宮癌、前列腺癌、和腎癌無效。這些抗癌藥令人失望的結果歸咎于:藥物本身的嚴重毒性，病人生活品質下降，自身免疫和康復的能力受到抗癌藥的打擊，和腫瘤細胞對藥物的耐受性。Rustin等人(Lancet 2010 ；376:1155-1163)報道過，將卵巢癌病人在紫杉醇治療后血清癌抗原CA125水平恢復到正常時，隨機分成二組，早期化療組和延遲化療組。早期化療組(265人)和延遲化療組(264人)的存活期中值分別是25.7月和27.1月，二組存活期中值無顯著差異。早期化療組病人的存活期中值反而縮短二個月，提示藥物對人的毒副作用?；熕幬锊皇穷A防腫瘤手術后轉移的藥物。
[0005]目前所用的抗癌藥對休眠癌細胞無效，如Doxorubicin對注射到小鼠體內(nèi)的休眠期長的鼠乳癌細胞無效。人的原發(fā)性腫瘤治療多采取外科手術切除和、或放射治療。術后殘余的腫瘤細胞將成為休眠細胞(dormant cells)寄宿于骨髓和其他組織。根據(jù)美國疾病預防和控制中心(Center for Disease Control，CDC) 2011 年的報道(CDC Weekly 60(09)；269-272，2011)，在2007年，美國將有1，200萬的人成為癌癥治療后的幸存者，這些人是癌癥轉移擴散的高風險人種。根據(jù)Lancet報道[1998 ；351(9114):1451-67]，乳癌患者在手術后3年內(nèi)再復發(fā)的幾率是40%。根據(jù)2萬以上結腸癌患者的術后統(tǒng)計，2期結腸癌患者手術后3年內(nèi)再復發(fā)率是74% (J.Clin.0ncol.25:4569-73 ;2007)。原發(fā)性腫瘤在手術切除后的3-5年內(nèi)是癌癥轉移擴散的高風險期，其中形成的具有活性的循環(huán)腫瘤細胞可在血中通過粘附血管內(nèi)膜(adhesion)、侵襲、外滲(extravasation)、形成腫瘤轉移的微灶、直至腫瘤全面轉移擴散。防止休眠腫瘤細胞的復活、抑制循環(huán)腫瘤細胞的粘附、侵襲、外滲、和形成腫瘤轉移的微灶點是本發(fā)明的特色！腫瘤一旦轉移擴散，無藥可以逆轉。這就像防止白蟻群對一豪宅的侵犯一樣，有效的防治法是在白蟻高發(fā)區(qū)用誘餌誘殺白蟻于豪宅之外。一旦白蟻群侵入了豪宅的各個器官，那就到了防不勝防的晚期。原發(fā)性腫瘤的首選治療方案是外科手術切除，不需要“抗癌藥”;在需要藥物預防手術后腫瘤的轉移擴散時目前又沒有這方面的藥物。本發(fā)明旨在填補藥物預防腫瘤手術后的再轉移這一被忽略的全球性重大科技空白。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明提供哺乳動物患者一種綜合性的方法，以預防和控制、或治療原發(fā)性腫瘤在手術切除后的再轉移。該方法包括給予患者有效量的治療或預防原發(fā)性腫瘤在手術切除后再轉移的組合藥物(代號HAMPT)，該組合藥物由以下五種類型的藥物組成:1)提高機體內(nèi)在的腫瘤免疫功能的藥物；2)可抑制骨髓內(nèi)循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cells,循環(huán)腫瘤細胞)復活的藥物；3)可抑制血液中的循環(huán)腫瘤細胞粘附和著床到血管內(nèi)膜的藥物；4)可防止血液中的循環(huán)腫瘤細胞在血管內(nèi)聚集的藥物；5)加強組織基質的結構從而防止循環(huán)腫瘤細胞對組織基質的浸潤的藥物。以上每一類型的藥物分別控制了腫瘤轉移的不同位點。
`[0007]詳細描述
[0008]本發(fā)明通過給予哺乳動物患者以下組合藥物，以預防和控制、或治療原發(fā)性腫瘤在手術切除后再轉移的風險。根據(jù)權利要求1所述的方法包括給予所述患者有效量的預防和控制、或治療原發(fā)性腫瘤在手術切除后再轉移的組合藥物，該組合藥物由以下五種類型的藥物組成:1)提高機體內(nèi)在的腫瘤免疫功能的藥物；2)可抑制骨髓內(nèi)循環(huán)腫瘤細胞復活的藥物；3)可抑制血液中的循環(huán)腫瘤細胞粘附和著床到血管內(nèi)膜的藥物；4)可防止血液中的循環(huán)腫瘤細胞在血管內(nèi)聚集的藥物；5)加強組織基質的結構從而防止循環(huán)腫瘤細胞對組織基質的浸潤的藥物。
[0009]可用于本發(fā)明的提高機體內(nèi)在腫瘤免疫功能的藥物的實例包括但不限于下列藥物及其鹽和酯:人參阜苷(Ginsenosides) (Jia et al.Curr.Med.Chem.16:2475-84,2009 ;Curr.Med.Chem.16:2924-42,2009)。人參皂苷包括達瑪烷型[人參二醇類和人參三醇類化合物:Ral、Ra2、Ra3、Rbl、Rb2、Rb3, notoginsenoside R4, RsI, Rs2, Rs3,Rs4, Rb I, Rb2, Re, Rd)]和齊墩果燒型(protopanaxatriol)化合物(Re、Rf、Rgl > Rg2、Rg3)，靈芝多糖(polysaccharides)、靈芝多糖式(polysaccharopeptides)、靈芝三職(triterpenoids)、靈芝酸(ganoderic acids)、靈芝內(nèi)酯(ganolactone)、和云芝多糖(YunZhi polysaccharopeptide)。優(yōu)選用于本發(fā)明的可提高機體內(nèi)在腫瘤免疫功能的藥物是人參皂苷。
[0010]可用于本發(fā)明的抑制骨髓內(nèi)循環(huán)腫瘤細胞復活的藥物的實例包括但不限于下列藥物及其鹽和酯:二磷酸鹽、焦磷酸鹽、和低于常用抗菌劑量的骨膜素(PeriOStat)、阿侖膦酸(Alendronate)、瑞生膦酸(Risedronate)、派米膦酸(Pamidronate)、克隆膦酸(Clodronate)、厄釀膦酸(Etidronate)和義邦膦酸(Ibandronate)及其鹽和水合物。優(yōu)選用于本發(fā)明的抑制骨髓內(nèi)循環(huán)腫瘤細胞活性的藥物是阿侖膦酸或骨膜素。
[0011]可用于本發(fā)明的抑制血液中的循環(huán)腫瘤細胞粘附和著床到血管內(nèi)膜的藥物的實例包括但不限于下列藥物及其鹽和酯:美她司酮、米非司酮、九里香生物堿包括月橘烯堿、土牛膝提取的留體化合物促脫皮留酮(ecdysteixme)，和斯諾普利及其鹽和水合物。優(yōu)選用于本發(fā)明的本類藥物是美她司酮。
[0012]可用于本發(fā)明的抑制血液中的循環(huán)腫瘤細胞在血管內(nèi)聚集的藥物的實例包括但不限于下列非留體抗炎鎮(zhèn)痛藥及其鹽和酯:阿司匹林、乙酰氨基酚、塞來昔布(celecoxib)和消炎痛(indomethacin)及其鹽和水合物。優(yōu)選用于本發(fā)明的本類藥物是阿司匹林。
[0013]可用于本發(fā)明的加強組織基質結構從而防止血液中的循環(huán)腫瘤細胞對組織基質的浸潤的藥物為賴氨酸及其鹽和水合物。
[0014]在本發(fā)明所描述的組合藥物治療方法中，以上五種類型的活性成分可組合成單一劑型給藥，或者可從五種類型中優(yōu)選一種活性成分作為獨立劑型分開給藥。當使用獨立劑型分開給藥的方案時，獨立劑型可在同一時間(即同時)、或分別錯開時間(即連續(xù))給予以上藥物。本藥物組合包括所有此類醫(yī)學上可接受的給藥途徑、劑型和劑量方案。雖然優(yōu)選這5種類型的藥物以每天一次的同時給藥方案，但本發(fā)明還包括各種其它給藥方案，如每天一次、二次或多次給予以上單一的組合劑型、或分開的獨立劑型，以維持有效血藥濃度。優(yōu)選由以上五種類型的活性成分組合成的單一口服劑型。本發(fā)明另外的實施方案包括用一種或多種藥學上可接受的載體的藥用組合物。
[0015]在本文中，藥物的“鹽”系指藥物的有機或無機堿與游離酸反應后的化合物。特別是用陽離子如鈉、鉀、鋁、鈣、鋰、鎂、鋅和四甲銨形成的鹽，以及用氨、胺(如乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、二乙醇胺、二乙胺、苯乙胺)形成的鹽。
[0016]在本文中，藥物的“治療有效劑量”系指藥物可對患者(動物或人)產(chǎn)生藥理作用的相對安全劑量。藥物的“預防有效量”系指藥物可預防疾病發(fā)生的劑量。
[0017]本發(fā)明所描述的化合物可具有一個或多個手性中心，也可作為外消旋體、外消旋混合物以及作為各非對映體或對映體出現(xiàn)，所有此類異構形式及其混合物都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明所描述的化合物的晶型可作為多晶型存在，還可以與水或常用的有機溶劑形成溶劑合物。此類溶劑合物和水合物，以及無水組合物都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明所描述的化合物可含有烯烴雙鍵(如月橘烯堿)。除非另有說明，否則包括E和Z幾何異構體。
[0018]在與抗癌藥組合用藥或分開用藥以達到輔助治療癌癥時，本發(fā)明的藥物的劑量應根據(jù)多種因素選擇，包括患者類型、種族、年齡、體重、性別和腫瘤發(fā)現(xiàn)和切除時的腫瘤分期；給藥途徑；患者的腎功能和肝功能；以及使用的具體化合物或其鹽或酯。在此，抗癌藥的定義包括破壞DNA的藥、微管抑制劑、局部異構酶、抗代謝藥、和激素藥。
[0019]將兩種以上不同的活性劑一起用于聯(lián)合療法，必須考慮藥物各自的效力以及將它們組合一起達到的相互作用，從而確定可安全地預防、對抗或阻止腫瘤手術后再轉移的治療有效量或預防有效劑量。組合的有效量取決于多種因素，包括用于組合的具體化合物的活性、化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時長短、患者的特定疾病癥狀年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥方式和時間、具體劑量水平和給藥頻率、和排泄率。
[0020]為了預防和治療疾病，本發(fā)明藥物可以與藥學上可接受的其它載體制作成經(jīng)口月艮、局部、胃腸外、吸入、噴霧、經(jīng)直腸或經(jīng)陰道給予活性成分(單獨或組合)的劑型。胃腸外用藥包括皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌肉注射、腦池內(nèi)注射或輸注方法。
[0021]本發(fā)明的單一藥物或組合藥物可采用適合口服使用的形式，如片劑、含片、錠劑、水或油混懸液、可分散粉劑或粒劑、乳劑、硬膠囊或軟膠囊、溶液、糖漿劑和酏劑?？筛鶕?jù)藥用組合物制備領域已知的任何方法制備成口服使用的組合物，為了得到精致可口的藥用制劑，此類組合物通常包含一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的制劑。這些賦形劑可以是稀釋劑，如乳糖、碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣或者可以包衣。包衣可以延遲藥物在胃腸道中的分解，從而延長藥物的作用時間。例如，可使用時間延遲材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
[0022]本領域技術人員應該理解，在不背離本發(fā)明的基本原理和范圍的情況下，可對本方法進行各種變更、改變、修飾、取代、刪除或添加。例如，由于任何適應癥而用本發(fā)明化合物或組合物治療的哺乳動物患者的反應不同，以上列出的特定劑量之外的有效劑量也可適用。同樣，觀察到的具體藥理學反應可根據(jù)所選擇的特定活性化合物是否存在藥用載體，以及使用的制劑類型和給藥方式而不同。這些變更或差異符合本發(fā)明的目的和實踐。
[0023]以下幾個實施例進一步闡明本發(fā)明，但是本發(fā)明不僅限于此:
[0024]【具體實施方式】1:
[0025]B16-F10鼠黑色素瘤細胞株傾向于在小鼠肺組織形成腫瘤細胞的轉移。把B16-F10鼠黑色素瘤細胞株培養(yǎng)后，加入0.02% EDTA使其懸浮，以每mL含7xl04細胞的細胞液由小鼠尾靜脈緩慢注射。在此注射前3天和注射以后每天給小鼠灌胃低和高劑量的組合藥物。于細胞注射后第14天乙醚處死小鼠。取肺，10%福爾馬林處理，切片檢查，給藥組的肺B16-F10細胞菌落數(shù)量明顯少于不給藥的對照組，而且細胞菌落的減少與組合藥物的劑量的增加成正比。本實驗表明組 合藥物具有抑制B16-F10腫瘤細胞轉移到肺的作用。
[0026]【具體實施方式】1:[0027]組合藥物的片劑制備:將含有齊墩果烷型人參皂苷Rg3 (IOOmg)、骨膜素(IOmg)、美她司酮(2mg)、阿司匹林(25mg)、和賴氨酸(IOmg)等活性成分與微晶纖維素(IOOmg)JP改性玉米淀粉(IOOmg)混合、并制備成顆粒后過篩。過篩后的顆粒與改性玉米淀粉(IOOmg)和硬脂酸鎂(Img)混合， 然后將混合物壓制成片劑。
【權利要求】
1.一種可綜合性地預防原發(fā)性腫瘤在手術切除后再轉移的組合藥物療法，其特征在于這一組合藥物由五種類型的、副作用很小的藥物組成:提高機體內(nèi)在的腫瘤免疫功能的藥物、可抑制骨髓內(nèi)循環(huán)腫瘤細胞活性的藥物、可抑制血液中的循環(huán)腫瘤細胞粘附和著床到血管內(nèi)膜的藥物、可防止血液中的循環(huán)腫瘤細胞在血管內(nèi)聚集的藥物、可加強組織基質的結構從而防止循環(huán)腫瘤細胞對組織基質的浸潤的藥物。
2.根據(jù)權利要求1所述的組合藥物，其中所述可提高機體內(nèi)在腫瘤免疫功能的藥物可選自達瑪烷型(包括人參二醇類和人參三醇類)人參皂苷、齊墩果烷型人參皂苷、靈芝多糖、靈芝多糖甙、靈芝三萜、靈芝酸、靈芝內(nèi)酯和云芝多糖中的一種。
3.根據(jù)權利要求1所述的組合藥物，其中所述可抑制骨髓內(nèi)循環(huán)腫瘤細胞活性的藥物可選自二磷酸鹽、焦磷酸鹽、和低于常用抗菌劑量的骨膜素(Periostat)、阿侖膦酸(Alendronate)、瑞生膦酸(Risedronate)、派米膦酸(Pamidronate)、克隆膦酸(Clodronate)、厄釀膦酸(Etidronate)和義邦膦酸(Ibandronate)及其鹽和水合物中的一種。
4.根據(jù)權利要求1所述的組合藥物，其中所述可抑制血液中的循環(huán)腫瘤細胞粘附和著床到血管內(nèi)膜的藥物可選自美她司酮、米非司酮、從九里香提取的生物堿、從土牛膝提取的促脫皮留酮(Ecdysterone),和斯諾普利及其鹽和水合物中的一種。
5.根據(jù)權利要求1所述的組合藥物，其中所述可抑制血液中的循環(huán)腫瘤細胞在血管內(nèi)聚集的藥物可選自非留體抗炎鎮(zhèn)痛藥，包括阿司匹林、乙酰氨基酚、塞來考昔(Celecoxib)和消炎痛(Indomethacin)及其鹽和水合物中的一種。
6.根據(jù)權利要求1所述的組合藥物，其中所述可加強組織基質結構的藥物為賴氨酸及其鹽和水合物。
7.根據(jù)權利要求1所述的組合藥物可作為分開的劑型分別同時給藥。
8.根據(jù)權利要求1所述的組合藥物可作為組成單一劑型。
【文檔編號】A61P35/04GK103705926SQ201210379714
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年10月8日 優(yōu)先權日:2012年10月8日
【發(fā)明者】賈力 申請人:賈力