一種含紫杉醇的組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，公開了一種含紫杉醇的組合物及其制備方法。所述含紫杉醇的組合物，包括1重量份的紫杉醇和1.2～15重量份的蛋黃卵磷脂，所述組合物的pH值范圍為4.0～6.0。在本發(fā)明含紫杉醇的組合物中，采用蛋黃卵磷脂作為乳化劑，并調(diào)整組合物的pH值至合適范圍，而不采用毒性較大的聚氧乙烯蓖麻油，不含乙醇，降低了含紫杉醇的組合物的用藥風(fēng)險(xiǎn)，提高了患者的順應(yīng)性。
【專利說明】一種含紫杉醇的組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，特別是涉及一種含紫杉醇的組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]紫杉醇(Paclitaxel)是20世紀(jì)末由美國(guó)施貴寶公司開發(fā)的一種天然抗癌藥物，屬細(xì)胞抑制劑類藥物，其作用機(jī)理獨(dú)特，對(duì)很多耐藥病人有效，可促進(jìn)微管蛋白裝配成微管，但抑制微管的解聚，使微管穩(wěn)定，從而導(dǎo)致微管束的排列異常，使紡垂體失去正常功能導(dǎo)致細(xì)胞死亡，對(duì)乳腺癌、卵巢癌療效突出，另外，對(duì)肝癌、肺癌、食管癌、頭頸部癌和前列腺癌也有一定療效。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)的紫杉醇注射液是溶液型注射劑，具體采用無水乙醇和聚氧乙烯蓖麻油按1:1比例制成的注射液，其中乙醇具有明顯刺激性，輔料聚氧乙烯蓖麻油具有明顯的毒性，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，為避免過敏反應(yīng)，使用前30分鐘常需要預(yù)先靜脈注射5-10mg (毫克)地塞米松、300mg西咪替丁 ；或者肌肉注射50mg苯海拉明，且要進(jìn)行臨床監(jiān)護(hù)，同時(shí)乙醇和聚氧乙烯蓖麻油混合溶劑在給藥過程中會(huì)溶解輸液管中的增塑劑，因此，現(xiàn)有的紫杉醇注射液用藥安全風(fēng)險(xiǎn)高，患者順應(yīng)性很差。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004]本發(fā)明提供一種含紫衫醇的組合物及其制備方法，用以降低紫杉醇組合物的用藥風(fēng)險(xiǎn)，提聞患者的順應(yīng)性。
[0005]本發(fā)明含紫衫醇的組合物，以質(zhì)量百分比計(jì)，包括I重量份的紫杉醇和1.2~15重量份的蛋黃卵磷脂，所述組合物的pH值范圍為4.0~6.0。
[0006]在本發(fā)明技術(shù)方案中，采用蛋黃卵磷脂作為乳化劑，而不采用毒性較大的聚氧乙烯蓖麻油，降低了含紫杉醇的組合物的用藥風(fēng)險(xiǎn)，提高了患者的順應(yīng)性，另外，由于紫杉醇是一種對(duì)堿敏感的藥物，因此限定含紫杉醇的組合物的PH范圍為4.0~6.0的酸性范圍，通常磷脂在酸性條件下很難成乳，而優(yōu)選的蛋黃卵磷脂PL100卻具有獨(dú)特的成膜效果，使得它能夠在酸性環(huán)境下在水相和油相形成牢固質(zhì)膜，且能夠保護(hù)乳粒不因熱壓滅菌而破乳出油、聚集變大，可以防止藥物降解，并且經(jīng)試驗(yàn)證明，蛋黃卵磷脂可以避免溶血反應(yīng)。
[0007]優(yōu)選的，以質(zhì)量百分比計(jì)，所述蛋黃卵磷脂含有80%~85%磷脂酰膽堿和15%~18%磷脂酰乙醇胺。
[0008]蛋黃卵 磷脂的主要成分為磷脂酰膽堿(Phosphatidylcholine,簡(jiǎn)稱PC)和磷脂酰乙醇胺(PhosphatidyIethanolamine,簡(jiǎn)稱PE), PC和PE在蛋黃卵磷脂中的含量也會(huì)影響蛋黃卵磷脂的作為乳化劑的乳化效果，進(jìn)而影響乳液的穩(wěn)定性。
[0009]優(yōu)選的，所述的含紫杉醇的組合物，還包括0.002~0.025重量份的乙二胺四乙酸鹽、20~250重量份的中鏈油、0.8~7重量份的穩(wěn)定劑、2.2~27.5重量份的等滲調(diào)節(jié)劑和0.03~0.375重量份的抗氧劑。[0010]乙二胺四乙酸鹽作為一種絡(luò)合劑，可以避免金屬離子對(duì)乳化劑如磷脂的氧化催化作用，從而可以降低產(chǎn)品的甲氧基苯胺值，降低甲氧基苯胺值過高對(duì)肝臟的損害，當(dāng)乙二胺四乙酸鹽的含量較少時(shí)，產(chǎn)品中的甲氧基苯胺值升高，乙二胺四乙酸鹽可以為乙二胺四乙酸鈣鈉，抗氧劑也進(jìn)一步降低含有不飽和鍵的中鏈油氧化形成過氧化物，進(jìn)而降低甲氧基苯胺值。
[0011]優(yōu)選的，所述穩(wěn)定劑包括油酸、油酸鈉、聚乙二醇400中的一種或幾種；所述等滲調(diào)節(jié)劑為甘油；所述抗氧劑為維生素E (Vitamin E，簡(jiǎn)稱VE)。
[0012]優(yōu)選的，所述組合物為注射劑。
[0013]上述組合物形成注射劑，方便注射進(jìn)入生物體內(nèi)，提高用藥的便攜性。
[0014]優(yōu)選的，所述注射劑為脂肪乳注射液，包括I重量份的紫杉醇、15重量份的蛋黃卵磷脂、0.025重量份的乙二胺四乙酸鹽、250重量份的中鏈油、0.75重量份作為穩(wěn)定劑的油酸、6.25重量份作為穩(wěn)定劑的聚乙二醇400、27.5重量份的等滲調(diào)節(jié)劑和0.375重量份的抗氧劑，900~1000重量份的注射用水，并且使用枸櫞酸或鹽酸調(diào)節(jié)pH值的范圍為4.5~
5.5o
[0015]聚乙二醇400 (Polyethylene Glycol 400，簡(jiǎn)稱為PEG400)促進(jìn)了蛋黃卵磷脂親水基團(tuán)與水相的結(jié)合效果，避免了脂肪乳注射液有效期內(nèi)藥物析出，保證包封率，提高了藥物效期內(nèi)穩(wěn)定性，因此提高了脂肪乳注射液或下述凍干乳劑的載藥量，減少了臨床用藥體積。對(duì)于脂肪乳注射液來說，偏堿性的體系利于獲得均勻且穩(wěn)定的乳粒，但不利于堿敏感藥物，而偏酸性體系制成脂肪乳注射液后存儲(chǔ)期乳粒易絮凝變大，造成脂肪乳注射液不穩(wěn)定，而紫杉醇是一個(gè)對(duì)堿敏感的物質(zhì)，既要保證得到合適乳粒和體系長(zhǎng)期穩(wěn)定的乳液，又要防止藥物降解，因而在脂肪乳注射液的制備和熱壓滅菌過程中對(duì)乳液酸堿度要求苛刻，本發(fā)明經(jīng)多次試驗(yàn)，優(yōu)選采用高壓均質(zhì)前pH值為5.0-6.0，滅菌前pH值為4.5~5.5 ;上述組合物可耐受熱壓滅菌，且 滅菌后制成脂肪乳注射液
[0016]優(yōu)選的，所述注射劑為凍干乳劑，包括I重量份的紫杉醇、1.2重量份的蛋黃卵磷月旨、0.002重量份的乙二胺四乙酸鹽、20重量份的中鏈油、0.3重量份作為穩(wěn)定劑的油酸鈉、0.5重量份作為穩(wěn)定劑的聚乙二醇400、2.2重量份的等滲調(diào)節(jié)劑和0.03重量份的抗氧劑，90~110重量份的凍干賦形劑，并且使用枸櫞酸或鹽酸調(diào)節(jié)pH值為5.0~6.0。
[0017]凍干乳劑與脂肪乳注射液相比，凍干乳劑輕便，能夠在較高的溫度下存放，降低了低溫儲(chǔ)存和冷鏈運(yùn)輸?shù)某杀尽?br>
[0018]優(yōu)選的，所述凍干賦形劑包括海藻糖、蔗糖、麥芽糖、甘露醇和葡萄糖中的一種或幾種。
[0019]凍干賦形劑的種類有很多，優(yōu)選的凍干賦形劑為海藻糖、蔗糖、麥芽糖、甘露醇、葡萄糖，不同于自然界中其他的糖類和賦形劑，它們具有低溫、高滲透壓及干燥失水條件下在細(xì)胞表面形成保護(hù)膜的能力，由于這一獨(dú)特的功能特性，使得它們能夠在乳粒表面形成保護(hù)膜，經(jīng)受低溫冷凍和干燥失水后仍能水溶復(fù)原，且乳粒形態(tài)、大小保持完好；并且，可使凍干乳劑復(fù)溶后粒徑不變，保持了凍干前乳劑的特征。較佳的，采用葡萄糖或甘露醇作為凍干賦形劑。
[0020]乳劑型注射劑，包括上述脂肪乳注射液，以及上述凍干乳劑復(fù)溶后形成的注射液，與市售的溶液型注射劑相比，在抗腫瘤藥物應(yīng)用中具有靶向性，藥物能夠最大限度地富集在腫瘤部位，提高臨床療效，相應(yīng)減少了腫瘤藥物普遍存在的全身毒副反應(yīng)。因此，本發(fā)明的含紫杉醇的組合物適于制備形成脂肪乳注射液和凍干乳劑，增強(qiáng)抗腫瘤效果。
[0021]本發(fā)明提供一種制備上述含紫杉醇的組合物作為注射液的方法，包括:
[0022]將等滲調(diào)節(jié)劑、乙二胺四乙酸鹽和聚乙二醇400用水溶解，形成水相溶液；
[0023]將紫杉醇用無水乙醇潤(rùn)濕后與中鏈油、蛋黃卵磷脂、抗氧劑和油酸混合形成混合液，將所述混合液進(jìn)行高速剪切，揮發(fā)乙醇，形成油相溶液；
[0024]在高速剪切下將油相加入水相，形成初乳；
[0025]調(diào)節(jié)初乳的pH值至5.0~6.0 ;
[0026]將調(diào)節(jié)pH值后的初乳進(jìn)行高壓均質(zhì)形成均質(zhì)液；
[0027]調(diào)節(jié)所述均質(zhì)液的pH值至4.5~5.5 ;
[0028]將調(diào)節(jié)pH值后的均質(zhì)液進(jìn)行灌封，并在121°C、F0>12條件下進(jìn)行滅菌處理。
[0029]在本發(fā)明紫杉醇注射液的制備方法中，在高壓均質(zhì)乳化過程中pH值5.0~6.0,降低了乳化過程中對(duì)藥物堿的破壞降解；在滅菌前調(diào)整均質(zhì)液的PH值至4.5~5.5，提高了注射液的熱穩(wěn)定性，滿足終端滅菌要求，提高注射液的無菌保證水平。
[0030]本發(fā)明一種制備上述含紫杉醇的組合物作為凍干乳劑的方法，包括:
[0031]將等滲調(diào)節(jié)劑、乙二胺四乙酸鹽、聚乙二醇400和油酸用水溶解，形成水相溶液；
[0032]將紫杉醇用無水乙醇潤(rùn)濕后與中鏈油、蛋黃卵磷脂和抗氧劑混合形成混合液，將所述混合液進(jìn)行高速剪切，揮發(fā)乙醇，形成油相溶液；
[0033]在高速剪切下將油相加入水相，形成初乳，調(diào)節(jié)初乳的pH值至5.0~6.0 ;
[0034]將調(diào)節(jié)pH值后的初乳進(jìn)行高壓均質(zhì)形成均質(zhì)液；
[0035]采用注射用水對(duì)均質(zhì)液進(jìn)行稀釋5~20倍，形成稀釋液；
[0036]在稀釋液中加入凍干賦形劑進(jìn)行攪拌溶解，形成溶解液；
[0037]對(duì)溶解液進(jìn)行除菌過濾、灌裝和冷凍干燥處理。
[0038]凍干前乳液，即均質(zhì)液，先經(jīng)過倍增稀釋工藝再凍干，倍增稀釋是乳劑凍干能否實(shí)現(xiàn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，乳化形成的乳液直接通過加入凍干賦形劑無法實(shí)現(xiàn)凍干后合理的外觀、粒徑，而經(jīng)過稀釋5~20倍形成稀釋液后再凍干，使得藥品中附加劑的含量急劇降低，提高了藥物臨床應(yīng)用安全性。更優(yōu)選的稀釋倍數(shù)為10~15倍。
[0039]本發(fā)明還涉及上述紫杉醇組合物在乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、食管癌、頭頸部癌和前列腺癌等腫瘤中的應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0040]為了降低紫杉醇組合物的用藥風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的順應(yīng)性，本發(fā)明實(shí)施例提供了一種紫杉醇組合物及其制備方法，在該技術(shù)方案中，采用蛋黃卵磷脂作為乳化劑，由于蛋黃卵磷脂為適合臨床應(yīng)用的天然乳化劑，相比于其他乳化劑可以避免臨床溶血，因此，降低紫杉醇組合物的用藥風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的順應(yīng)性。為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，以下舉實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。
[0041]蛋黃卵磷脂與其他乳化劑的溶血試驗(yàn)
[0042]溶血實(shí)驗(yàn)方法:取新西蘭家兔I只，于頸動(dòng)脈取血IOmL (毫升)，除去纖維蛋白原，加等量生理鹽水，2000rpm*10min離心,傾去上清液,加入紅細(xì)胞壓積5倍的生理鹽水，2000rpm*10min離心,傾去上清液,如此反復(fù)至上清液無紅色后。取2000rpm壓積兔紅細(xì)胞lmL，加生理鹽水混懸至50mL (2%兔紅細(xì)胞生理鹽水混懸液)供試驗(yàn)用；分別取含表1所示量的大豆卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油和蛋黃卵磷脂的注射劑作為供試液，進(jìn)行溶血試驗(yàn)，其中，含大豆卵磷脂的乳劑型注射劑，含蛋黃卵磷脂的乳劑型注射劑，含聚氧乙烯蓖麻油的溶液型注射劑，均來自浙江九旭藥業(yè)有限公司，表1中用量為大豆卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油和蛋黃卵磷脂在注射劑中的重量份數(shù)。結(jié)果如表1所示。
[0043]表1蛋黃卵磷脂和其他乳化劑溶血試驗(yàn)比較表
[0044]
【權(quán)利要求】
1.一種含紫杉醇的組合物，其特征在于，包括I重量份的紫杉醇和1.2~15重量份的蛋黃卵磷脂，所述組合物的PH值范圍為4.0~6.0。
2.如權(quán)利要求1所述的含紫杉醇的組合物，其特征在于，以質(zhì)量百分比計(jì)，所述蛋黃卵磷脂含有80%~85%的磷脂酰膽堿和15%~18%磷脂酰乙醇胺。
3.如權(quán)利要求1或2所述的含紫杉醇的組合物，其特征在于，還包括0.002~0.025重量份的乙二胺四乙酸鹽、20~250重量份的中鏈油、0.8~7重量份的穩(wěn)定劑、2.2~27.5重量份的等滲調(diào)節(jié)劑和0.03~0.375重量份的抗氧劑。
4.如權(quán)利要求3所述的含紫杉醇的組合物，其特征在于，所述穩(wěn)定劑包括油酸、油酸鈉、聚乙二醇400中的一種或幾種；所述等滲調(diào)節(jié)劑為甘油；所述抗氧劑為維生素E。
5.如權(quán)利要求3所述的含紫杉醇的組合物，其特征在于，所述組合物為注射劑。
6.如權(quán)利要求5所述的含紫杉醇的組合物，其特征在于，所述注射劑為脂肪乳注射液，包括I重量份的紫杉醇、15重量份的蛋黃卵磷脂、0.025重量份的乙二胺四乙酸鹽、250重量份的中鏈油、0.75重量份作為穩(wěn)定劑的油酸、6.25重量份作為穩(wěn)定劑的聚乙二醇400、27.5重量份的等滲調(diào)節(jié)劑和0.375重量份的抗氧劑，900~1000重量份的注射用水，并且使用枸櫞酸或鹽酸調(diào)節(jié)PH值為4.5~5.5。
7.如權(quán)利要求5所述的含紫杉醇的組合物，其特征在于，所述注射劑為凍干乳劑，包括I重量份的紫杉醇、1.2重量份的蛋黃卵磷脂、0.002重量份的乙二胺四乙酸鹽、20重量份的中鏈油、0.3重量份作為穩(wěn)定劑的油酸鈉、0.5重量份作為穩(wěn)定劑的聚乙二醇400、2.2重量份的等滲調(diào)節(jié)劑和0.03重量份的抗氧劑，90~110重量份的凍干賦形劑，并且使用枸櫞酸或鹽酸調(diào)節(jié)PH值為5.0~6.0。
8.如權(quán)利要求7所述的含紫杉醇的組合物，其特征在于，所述凍干賦形劑包括海藻糖、蔗糖、麥芽糖、葡萄糖和甘露醇中的一種或幾種。
9.一種制備如權(quán)利要求6所述的含紫杉醇的組合物的方法，其特征在于，包括: 將等滲調(diào)節(jié)劑、乙二胺四乙酸鹽和聚乙二醇400用水溶解，形成水相溶液； 將紫杉醇用無水乙醇潤(rùn)濕后與中鏈油、蛋黃卵磷脂、抗氧劑和油酸混合形成混合液，將所述混合液進(jìn)行高速剪切，揮發(fā)乙醇，形成油相溶液； 在高速剪切下將油相加入水相，形成初乳； 調(diào)節(jié)初乳的PH值至5.0~6.0 ; 將調(diào)節(jié)PH值后的初乳進(jìn)行高壓均質(zhì)形成均質(zhì)液； 調(diào)節(jié)所述均質(zhì)液的pH值至4.5~5.5 ; 將調(diào)節(jié)PH值后的均質(zhì)液進(jìn)行灌封，并在121°C、F0>12條件下進(jìn)行滅菌處理。
10.一種制備如權(quán)利要求7或8所述的含紫杉醇的組合物的方法，其特征在于，包括: 將等滲調(diào)節(jié)劑、乙二胺四乙酸鹽、聚乙二醇400和油酸用水溶解，形成水相溶液； 將紫杉醇用無水乙醇潤(rùn)濕后與中鏈油、蛋黃卵磷脂和抗氧劑混合形成混合液，將所述混合液進(jìn)行高速剪切，揮發(fā)乙醇，形成油相溶液； 在高速剪切下將油相加入水相，形成初乳，調(diào)節(jié)初乳的pH值至5.0~6.0 ; 將調(diào)節(jié)PH值后的初乳進(jìn)行高壓均質(zhì)形成均質(zhì)液； 采用注射用水對(duì)均質(zhì)液進(jìn)行稀釋5~20倍，形成稀釋液； 在稀釋液中加入凍干賦形劑進(jìn)行攪拌溶解，形成溶解液；對(duì)溶解液進(jìn)行除菌過 濾、灌裝和冷凍干燥處理。
【文檔編號(hào)】A61K9/107GK103736096SQ201310676256
【公開日】2014年4月23日 申請(qǐng)日期:2013年12月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月11日
【發(fā)明者】劉新紅, 李宏, 岳昌林, 晏敏紅 申請(qǐng)人:李宏, 江蘇九旭藥業(yè)有限公司