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一種新型磁性載5-氟尿嘧啶聚乳酸羥基乙酸共聚物材料的制備方法

文檔序號:1299919閱讀:328來源:國知局
一種新型磁性載5-氟尿嘧啶聚乳酸羥基乙酸共聚物材料的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新型磁性載5-氟尿嘧啶聚乳酸羥基乙酸共聚物材料的制備方法。將磁性納米顆粒加入到聚乳酸羥基乙酸共聚物的溶液中,5-氟尿嘧啶溶于二甲基亞砜,將5-Fu的DMSO溶液加入到PLGA的溶液中,超聲處理得到油包油O/O乳液。再將其加入到用5-Fu飽和的PVA的水溶液中,攪拌使溶劑揮發(fā),微球固化,去離子水洗滌,冷凍干燥即得磁性載5-Fu的PLGA微球。所得載藥微球粒徑較均勻,粒徑為100-500μm。微球的載藥量較高,可達10%??赏ㄟ^調(diào)節(jié)PLGA中LA與GA二者的比例來調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。由于磁性納米顆粒的引入,在體外磁場的控制下,可使載藥微球集中在腫瘤區(qū)域,提高腫瘤區(qū)域的藥物濃度,使腫瘤細胞快速凋亡,同時也將腫瘤藥物對正常細胞的傷害降到最低。本發(fā)明所述制備方法簡單易行,原料可工業(yè)化生產(chǎn),具有很好的推廣應用價值。
【專利說明】一種新型磁性載5-氟尿嘧啶聚乳酸羥基乙酸共聚物材料的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于高分子材料和載藥納米材料的制備領域,具體涉及一種新型磁性載5-氟尿嘧啶聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)材料的制備方法。
【背景技術】
[0002]聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)是由兩種單體-乳酸和羥基乙酸無規(guī)共聚而成,是一種可降解的功能高分子化合物。具有良好的生物相容性和生物降解性,無毒無害,其在體內(nèi)被降解為二氧化碳和水,且不易在體內(nèi)蓄積,現(xiàn)已被美國藥品和食品監(jiān)督管理局(FDA)批準為藥用輔料,現(xiàn)已被廣泛應用于制藥、醫(yī)用工程材料和現(xiàn)代化工業(yè)領域。由于其優(yōu)異的成囊和成膜性能,目前已有多種藥物采用PLGA作為骨架材料制備生物可降解微球?qū)崿F(xiàn)對藥物的緩釋和緩控。
[0003]PLGA是乳酸和羥基乙酸的共聚物,乳酸比羥基乙酸更加疏水,所以乳酸含量較高的PLGA聚合物會更疏水,吸水量少則導致其降解相對較慢。因此可通過調(diào)節(jié)PLGA中兩種單體(乳酸和羥基乙酸)的種類和共聚比實現(xiàn)對微球降解和緩釋的有效控制,研究發(fā)現(xiàn)共聚比為50:50的PLGA的降解速率是所有配比中最快的。
[0004]5-氟尿嘧啶(5-Fu)是一種廣泛應用于臨床的光譜抗癌藥物,自1957年開發(fā)問世以來,便在腫瘤化療中占據(jù)了重要的位置。5-Fu對細胞的增值周期具有抑制作用,其抑制作用機制主要是抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶,阻斷脫氧嘧啶核苷酸轉換成胸腺嘧啶核苷核,干擾DNA合成,起抗癌作用,而且又能以偽代謝物摻入RNA中從而抑制腫瘤細胞的增殖。5-Fu目前廣泛應用于臨床,尤其在治療消化道惡性腫瘤中至今尚無其他藥物可取代。但是由于其對腫瘤細胞的選擇性差,對正常細胞的毒性也較大,尤其在濃度較大的情況下,其對正常細胞的毒副作用更加明顯。并且5-Fu又有代謝較快的特點,在體內(nèi)的半衰期短。不能夠長時間持續(xù)穩(wěn)定的血藥濃度以發(fā)揮其抗癌作用。臨床上多采取時多采取靜脈注射或者持續(xù)滴注給藥,但是經(jīng)常伴隨著骨髓抑制和一系列的毒副反應。為了延長5-Fu的藥效,降低其毒副作用,近年來越來越多地采用載體制備載藥微球的方法。但是5-Fu是一種難溶于水,難溶于乙醇、甲醇和丙酮等有機溶劑的白色結晶,在制備載5-Fu微球方面遇到了很多難題,目前應用的最多的方法就是使藥物懸浮在有機溶液中來制備載藥微球,結果使得微球的載藥量極低且不穩(wěn)定。在室溫時,5-Fu在DMSO中的溶解度較大可達100mg/mL,本發(fā)明利用DMSO溶解5-Fu,然后與PLGA的有機溶液混合的方法最終制得的微球的載藥量可高達10%ο此外將磁性納米粒子引入到載藥微球中可以制成磁性靶向的給藥系統(tǒng),在體外磁場的導向下,磁性載藥微球在體內(nèi)定向移動、定位濃集,可有效降低微球?qū)φ=M織的損害。同時,微球可緩慢釋放抗腫瘤藥物,延長藥效同時減少全身毒副作用。
[0005]利用聚乳酸羥基乙酸共聚物的生物相容性和生物降解性制備在載藥微球,可通過調(diào)節(jié)乳酸和羥基乙酸二者的比例來控制載藥微球的釋放速率,通過DMSO來溶解5-Fu可使微球的載藥量提高至10%,磁性納米粒 子的引入賦予其磁性靶向的功能,增加腫瘤部位的藥物濃度及延長作用時間的同時也同時降低了其對正常細胞的傷害,在腫瘤化療中有著較好的應用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種新型磁性載5-氟尿嘧啶聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)微球的制備方法。
[0007]本發(fā)明的目的是將藥物5-Fu溶于DMS0,然后再與PLGA的二氯甲烷溶液混合,以此來增大最終所得載藥微球的載藥量,同時通過在PLGA的二氯甲烷溶液中加入磁性納米粒子的方法向載藥微球中引入磁性納米顆粒,使得最后得到的微球具有磁性靶向給藥的特性。
[0008]本發(fā)明提出的一種新型磁性載5-氟尿嘧啶聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)微球的制備,其具體步驟如下:
(1)將聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)溶于二氯甲燒,向溶液中加入磁性納米顆粒,然后超聲使其均勻分散;所述聚乳酸羥基乙酸共聚物中,乳酸(LA)與羥基乙酸(GA)的共聚比例為75/25,50/50或80/20中任一種;
(2)將5-Fu溶于DMSO中,再將其加入到步驟(1)中的PLGA的二氯甲烷溶液中,超聲得到油包油0/0乳液;
(3)將步驟(2)中所得的油包油0/0乳液逐滴加入到通過5-Fu飽和的PVA水溶液中,機械攪拌3~6h,使二氯甲烷揮發(fā),微球固化;
(4)停止攪拌,沉降,倒掉上層液體,收集下層微球,用去離子水洗滌三次;
(5)用布氏漏斗抽濾,冷凍干燥,即得磁性載藥微球。
[0009]本發(fā)明中,所述步驟(1)中的聚乳酸羥基乙酸共聚物的分子量在25000~30000范圍內(nèi);
本發(fā)明中,所述步驟⑴中磁性納米顆粒包括Fe2O3、MnFe2O4XoFe2O4,粒徑在5_20nm范圍內(nèi);
本發(fā)明中,PLGA的二氯甲烷溶液的濃度為80~120mg/mL ;
本發(fā)明中,所用超聲功率為250~300W ;
本發(fā)明中,5-Fu的DMSO溶液的濃度為70~100mg/mL ;
本發(fā)明中,PVA溶液的濃度為0.5~2% (質(zhì)量分數(shù));
本發(fā)明中,機械攪拌的轉速為280~420rpm ;
本發(fā)明中,冷凍干燥條件:溫度為-50~_55°C,冷凍干燥時間為12~24h。
[0010]本發(fā)明的優(yōu)點在于:原料來源廣泛,所用的溶劑、乳化劑等均可通過工業(yè)化生產(chǎn)得到,合成方法簡單易行。所得的載藥微球粒徑較均勻,粒徑主要控制在100-500 μ m范圍內(nèi)。微球的載藥量較高,可達10%??赏ㄟ^調(diào)節(jié)PLGA中乳酸與羥基乙酸二者的比例實現(xiàn)對磁性載藥微球的緩釋與降解的有效調(diào)控。通過此種方法所制備的磁性納米載5-Fu的PLGA微球所得的載藥量較高,而且能實現(xiàn)靶向給藥的特性,提高癌細胞部位局部藥物濃度的同時,也將抗癌藥物對正常細胞的傷害降到最低。
【專利附圖】

【附圖說明】[0011]圖1:主體材料聚乳酸羥基乙酸共聚物的結構示意圖。
【具體實施方式】
[0012]以下是對發(fā)明的進一步說明,而不是限制本發(fā)明的應用范圍。
[0013]該磁性納米載5-Fu聚乳酸羥基乙酸微球的主體材料中乳酸與羥基乙酸二者的比例可通過NMR來確認。所得磁性納米載藥微球的粒徑可通過動態(tài)激光光散射儀(DLS)來測定。磁性納米載藥微球的表面形貌可利用掃描電鏡(SEM)來表征。磁性納米載藥微球的緩釋曲線可通過紫外分光光度計來測定。實施例1
稱取聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)200mg,其中:乳酸(LA)與羥基乙酸(GA)的共聚比為75:25。然后將其溶于二氯甲烷,向溶液中加入5mg的磁性納米顆粒Fe2O3然后超聲2min使其均勻分散;將200mg的5-Fu溶于2mL的DMSO中,再將其加入到PLGA的二氯甲烷溶液中,超聲2min得到油包油0/0乳液;將所得的乳液逐滴加入到60mL通過5_Fu飽和的PVA水溶液中,機械攪拌3h,使二氯甲烷揮發(fā),微球固化;停止攪拌,沉降,倒掉上層液體,收集下層微球,用去離子水洗滌三次;用布氏漏斗抽濾,冷凍干燥即得磁性載藥微球。
[0014]實施例2
稱取聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)200mg,其中:乳酸(LA)與羥基乙酸(GA)的共聚比為50:50。然后將其溶于二氯甲烷,向溶液中加入IOmg的磁性納米顆粒MnFe2O4然后超聲2.5min使其均勻分散;將180mg的5_Fu溶于2mL的DMSO中,再將其加入到PLGA的二氯甲烷溶液中,超聲2.5min得到油包油0/0乳液;將所得的乳液逐滴加入到70mL通過5_Fu飽和的PVA水溶液中,機械攪拌4h,使二氯甲烷揮發(fā),微球固化;停止攪拌,沉降,倒掉上層液體,收集下層微球,用去離子水洗滌三次;用布氏漏斗抽濾,冷凍干燥即得磁性載藥微球。
[0015]實施例3
稱取聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)250mg,其中:乳酸(LA)與羥基乙酸(GA)的共聚比為80:20。然后將其溶于二氯甲烷,向溶液中加入5mg的磁性納米顆粒CoFe2O4,然后超聲
1.5min使其均勻分散;將190mg的5_Fu溶于2mL的DMSO中,再將其加入到PLGA的二氯甲烷溶液中,超聲3min得到油包油0/0乳液;將所得的乳液逐滴加入到70mL通過5_Fu飽和的PVA水溶液中,機械攪拌3.5h,使二氯甲烷揮發(fā),微球固化;停止攪拌,沉降,倒掉上層液體,收集下層微球,用去離子水洗滌三次;用布氏漏斗抽濾,冷凍干燥即得磁性載藥微球。
[0016]實施例4
稱取聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)250mg,其中:乳酸(LA)與羥基乙酸(GA)的共聚比為75:25。然后將其溶于二氯甲烷,向溶液中加入5mg的磁性納米顆粒Fe2O3,然后超聲2min使其均勻分散;將250mg的5-Fu溶于2.5mL的DMSO中,再將其加入到PLGA的二氯甲烷溶液中,超聲2.5min得到油包油0/0乳液;將所得的乳液逐滴加入到75mL通過5_Fu飽和的PVA水溶液中,機械攪拌4h,使二氯甲烷揮發(fā),微球固化;停止攪拌,沉降,倒掉上層液體,收集下層微球,用去離子水洗滌三次;用布氏漏斗抽濾,冷凍干燥即得磁性載藥微球。
[0017]實施例5
稱取聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)250mg,其中:乳酸(LA)與羥基乙酸(GA)的共聚比為50:50。然后將其溶于二氯甲 烷,向溶液中加入IOmg的磁性納米顆粒MnFe2O4,然后超聲
2.5min使其均勻分散;將250mg的5_Fu溶于2mL的DMSO中,再將其加入到PLGA的二氯甲烷溶液中,超聲2.5min得到油包油0/0乳液;將所得的乳液逐滴加入到70mL通過5_Fu飽和的PVA水溶液中,機械攪拌5h,使二氯甲烷揮發(fā),微球固化;停止攪拌,沉降,倒掉上層液體,收集下層微球,用去離子水洗滌三次;用布氏漏斗抽濾,冷凍干燥即得磁性載藥微球。[0018] 實施例6
稱取聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)300mg,其中:乳酸(LA)與羥基乙酸(GA)的共聚比為80:20。然后將其溶于二氯甲烷,向溶液中加入15mg的磁性納米顆粒CoFe2O4,然后超聲2min使其均勻分散;將250mg的5_Fu溶于2.5mL的DMSO中,再將其加入到PLGA的二氯甲烷溶液中,超聲3min得到油包油0/0乳液;將所得的乳液逐滴加入到80mL通過5_Fu飽和的PVA水溶液中,機械攪拌4h,使二氯甲烷揮發(fā),微球固化;停止攪拌,沉降,倒掉上層液體,收集下層微球,用去離子水洗 滌三次;用布氏漏斗抽濾,冷凍干燥即得磁性載藥微球。
【權利要求】
1.一種新型磁性載5-氟尿嘧啶聚乳酸羥基乙酸共聚物材料的制備方法,其特征在于具體步驟如下: (1)將聚乳酸羥基乙酸共聚物溶于二氯甲烷,向溶液中加入磁性納米顆粒,然后超聲使其均勻分散;所述聚乳酸羥基乙酸共聚物中,乳酸與羥基乙酸的共聚比為75/25、50/50或80/20中任一種; (2)將5-Fu溶于DMSO中,再將其加入到步驟(1)中的PLGA的二氯甲烷溶液中,超聲得到油包油0/0乳液; (3)將步驟(2)中所得的油包油0/0乳液逐滴加入到通過5-Fu飽和的PVA水溶液中,機械攪拌3~6h,使二氯甲烷揮發(fā),微球固化; (4)停止攪拌,沉降,倒掉上層液體,收集下層微球,用去離子水洗滌三次; (5)用布氏漏斗抽濾,冷凍干燥,即得磁性載藥微球。
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法,其特征在于,所述步驟(1)中聚乳酸羥基乙酸共聚物的分子量為25000~30000。
3.根據(jù)權利要求1所述的制備方法,其特征在于,所述步驟(1)中磁性納米顆粒包括Fe2O3^MnFe2O4 或 CoFe2O4 中任一種,粒徑為 5_20nm。
4.根據(jù)權利要求1所述的制備方法,其特征在于,所述步驟(1)中PLGA的二氯甲烷溶液的濃度為80~120mg/mL。
5.根據(jù)權利要求1所述的制備方法,其特征在于,所述步驟(1)、(2)中超聲功率為250 ~300W。
6.根據(jù)權利要求1所述的制`備方法,其特征在于,所述步驟(2)中5-Fu的DMSO溶液的濃度為70~100mg/mL。
7.根據(jù)權利要求1所述的制備方法,其特征在于,所述步驟(3)中PVA溶液的濃度為0.5~2% (質(zhì)量分數(shù))。
8.根據(jù)權利要求1所述的制備方法,其特征在于,所述步驟(3)中,機械攪拌的轉速為280 ~420rpm。
9.根據(jù)權利要求1所述的制備方法,其特征在于,所述步驟(5)中,冷凍干燥條件:溫度為-50~_55°C,冷凍干燥時間為12~24h。
【文檔編號】A61K47/02GK103877029SQ201410084089
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年3月10日 優(yōu)先權日:2014年3月10日
【發(fā)明者】袁偉忠, 沈進, 任杰, 李茂全, 李建波 申請人:同濟大學
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