一種治療內(nèi)耳疾病的天麻素原位凝膠劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療內(nèi)耳疾病的天麻素原位凝膠劑，其中所述的內(nèi)耳疾病為梅尼埃病、突發(fā)性耳聾和前庭神經(jīng)元炎，其特征在于，該原位凝膠劑由天麻素10～20重量份、離子敏感型凝膠材料0.3～0.8重量份、轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)劑0.5～2重量份、防腐劑0.02～0.05重量份和純化水100重量份組成。本發(fā)明原位凝膠劑適用于鼻腔給藥，并能顯著提高天麻素經(jīng)咽鼓管向內(nèi)耳轉(zhuǎn)運(yùn)的效率，可大幅度提高天麻素的內(nèi)耳局部生物利用度。
【專利說明】一種治療內(nèi)耳疾病的天麻素原位凝膠劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)用配制品，具體涉及一種含有機(jī)有效成分的醫(yī)藥配制品。
【背景技術(shù)】
[0002]內(nèi)耳疾病如梅尼埃病、特發(fā)性突聾和前庭神經(jīng)元炎等可產(chǎn)生眩暈、耳鳴、聽力損失等癥狀，給患者帶來極大的痛苦。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界約有2.5億聽力殘疾人，老年人的患病率高于30%。內(nèi)耳血迷路屏障(blood labyrinth barrier, BLB)是保證內(nèi)耳特殊功能所必需的重要系統(tǒng)，任何破壞血迷路屏障的因素，如自由基、壓力激素、噪聲暴露、氨基糖苷類抗生素等，均可能導(dǎo)致耳蝸內(nèi)環(huán)境的變化，影響內(nèi)耳功能。隨著環(huán)境噪音污染影響的加大以及人口老齡化的出現(xiàn)，此類疾病在世界范圍內(nèi)發(fā)病率有上升的趨勢。由于內(nèi)耳(包括耳蝸與前庭系統(tǒng))為敏感器官，不便手術(shù)，故內(nèi)耳疾病一般選擇保守療法，即藥物治療。但是，由于類似于血腦屏障的內(nèi)耳血迷路屏障的存在，全身給藥后，藥物難以到達(dá)病變部位——內(nèi)耳而發(fā)揮療效，往往需使用較大的治療劑量，易引發(fā)全身毒副作用。
[0003]為了避開內(nèi)耳血迷路屏障，臨床上目前常采用鼓室內(nèi)給藥途徑治療內(nèi)耳疾病，SP將藥物經(jīng)鼓膜穿刺注射至鼓室內(nèi)，藥物再通過圓窗膜滲透入內(nèi)耳；或者通過植入法，將微導(dǎo)管頭端固定于圓窗龕，尾端置于體外并連接微量泵，實(shí)現(xiàn)藥物的持續(xù)供給。盡管這種侵入性給藥途徑能繞過血迷路屏障，具有定位靶向性，但同時(shí)存在安全性、順應(yīng)性等問題。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，鼓室內(nèi)給藥存在鼓膜穿孔、鼓室內(nèi)感染、圓窗膜損傷、短暫的眩暈耳鳴及聽力進(jìn)一步下降等并發(fā)癥。因此，有必要繼續(xù)探索安全、有效、無創(chuàng)、便捷的內(nèi)耳給藥途徑。
[0004]臨床上有許多中藥可用于梅尼埃病等內(nèi)耳疾病的治療，其中應(yīng)用最廣的是中藥天麻，許多治療內(nèi)耳眩暈的中藥方劑中都使用了天麻。天麻屬名貴中藥材，為蘭科植物天麻(Gastrodia elata Blume)的干燥塊莖,性平,味甘,具用平肝息風(fēng)止疫的功效。天麻的主要活性成分為天麻素，研究表明， 天麻素具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗驚厥、擴(kuò)張血管等多種藥理作用，且毒性低，不良反應(yīng)小，臨床上用于梅尼埃病等內(nèi)耳疾病的治療，療效顯著。目前天麻素主要采用口服或靜注途徑給藥，藥物在體內(nèi)分布全身，難以到達(dá)內(nèi)耳迷路區(qū)域，病灶部位的藥量微乎其微，直接影響其療效的發(fā)揮。如何突破內(nèi)耳血迷路屏障仍是一個(gè)棘手的難題。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種療內(nèi)耳疾病的天麻素原位凝膠劑，該原位凝膠劑適用于鼻腔給藥，并能顯著提高天麻素經(jīng)咽鼓管向內(nèi)耳轉(zhuǎn)運(yùn)的效率，可大幅度提高天麻素的內(nèi)耳局部生物利用度。
[0006]本發(fā)明解決上述問題的技術(shù)方案如下:
[0007]—種治療內(nèi)耳疾病的天麻素原位凝膠劑，其中所述的內(nèi)耳疾病為梅尼埃病、突發(fā)性耳聾和前庭神經(jīng)元炎，其特征在于，該原位凝膠劑由天麻素10~20重量份、離子敏感型凝膠材料0.3~0.8重量份、轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)劑0.5~2重量份、防腐劑0.02~0.05重量份和純化水100重量份組成，其中，[0008]所述的離子敏感型凝膠材料為去乙酰結(jié)冷膠或海藻酸鈉；
[0009]所述轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)劑為冰片或薄荷油；
[0010]所述的防腐劑為尼泊金乙酯或苯釓氯銨。
[0011]上述的天麻素原位凝膠劑的制備方法由以下步驟組成:
[0012]按比例稱取離子敏感型凝膠材料與防腐劑，加入總量80%的純化水，于90°C溶解并放冷至室溫，加入天麻素，溶解后將溶液于4°C冷藏24h后經(jīng)垂熔玻璃漏斗濾過，加入轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)劑，然后加入剩余的純化水，攪勻，分裝，即可。
[0013]本發(fā)明所述天麻素原位凝膠劑為液體制劑，滴入或噴入鼻腔后，能與鼻黏液中的離子作用，形成凝膠，黏附于鼻黏膜上，延長藥物在鼻腔內(nèi)的滯留時(shí)間，所釋放的天麻素可經(jīng)咽鼓管轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)耳發(fā)揮藥效。本發(fā)明所述原位凝膠劑中的轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)劑對天麻素經(jīng)咽鼓管向內(nèi)耳轉(zhuǎn)運(yùn)的效率有顯著的促進(jìn)作用，可大幅度提高天麻素的內(nèi)耳局部生物利用度。
[0014]本發(fā)明所述天麻素原位凝膠劑的效果由下述實(shí)驗(yàn)予以證實(shí)。
[0015]1、靜注與經(jīng)鼻腔給予天麻素的豚鼠內(nèi)耳藥動(dòng)學(xué)研究
[0016]取健康雄性豚鼠，分成兩組。第一組:經(jīng)尾部靜脈注射天麻素，劑量為30mg/kg，給藥后5，15，30，45，60，90及120min經(jīng)眼眶取血；第二組:乙醚淺度麻醉后，用微量注射器經(jīng)鼻腔給予天麻素原位凝膠劑(含天麻素100mg/mL,未加轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)劑),劑量同為30mg/kg,給藥后5，15，30，45，60，90及120min，用微量注射器斜刺破圓窗抽取外淋巴液，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)取4耳，樣品用適量甲醇稀釋，離心后直接進(jìn)樣，采用UPLC法測定藥物濃度，結(jié)果如圖1與表1所示。由圖1和表1可見，與靜注相比，天麻素經(jīng)鼻腔給藥后內(nèi)耳中藥物的局部生物利用度提高約I倍。
[0017]表1靜注或經(jīng)鼻腔給予天麻素后內(nèi)耳藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(n=4)
【權(quán)利要求】
1.一種治療內(nèi)耳疾病的天麻素原位凝膠劑，其中所述的內(nèi)耳疾病為梅尼埃病、突發(fā)性耳聾和前庭神經(jīng)元炎，其特征在于，該原位凝膠劑由天麻素10~20重量份、離子敏感型凝膠材料0.3~0.8重量份、轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)劑0.5~2重量份、防腐劑0.02~0.05重量份和純化水100重量份組成，其中， 所述的離子敏感型凝膠材料為去乙酰結(jié)冷膠或海藻酸鈉； 所述轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)劑為冰片或薄荷油； 所述的防腐劑為尼泊金乙酯或苯釓氯銨。
2.—種權(quán)利要求1所述治療內(nèi)耳疾病的天麻素原位凝膠劑的制備方法，該方法由以下步驟組成: 按比例稱取離子敏感型凝膠材料與防腐劑，加入總量80%的純化水，于90°C溶解并放冷至室溫，加入天麻素，溶解后將溶液于4°C冷藏24h后經(jīng)垂熔玻璃漏斗濾過，加入轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)劑，然后 加入剩下的純化水，攪勻，分裝，即可。
【文檔編號】A61K31/7034GK103877008SQ201410154801
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年4月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月17日
【發(fā)明者】蔡錚, 劉中秋, 雷曉璐, 伍飛臻, 張琪, 林炎輝, 梁淑儀, 梁淑婷 申請人:南方醫(yī)科大學(xué)