使用鎵化合物的口部和表面微生物的生長控制的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供通過將鎵化合物施用到受感染的區(qū)域，用于治療或預(yù)防由鐵依賴性病原微生物/諸如細菌、真菌、和寄生蟲所引起的疾病和病癥的方法。特別是，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防齲齒、陰道感染、皮膚感染等的方法。鎵化合物可以配制為牙膏、嗽口劑、乳膏、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑、滴眼劑、栓劑等。而且，本發(fā)明提供用于在環(huán)境表面上控制微生物生長的方法，所述環(huán)境表面包括牙刷、假牙、牙齒固位體、隱形眼鏡、導(dǎo)管、食品等的那些環(huán)境表面。另外，本發(fā)明提供含有鎵化合物的動物飼料，所述動物飼料促進動物生長并且保護所述動物免受感染以及保護消費者免于后加工感染。
【專利說明】[0001] 本申請是國際申請?zhí)朠CT/US2006/042381，國際申請日2006年10月31日，進入中 國國家階段日期為2008年5月4日，中國申請?zhí)?00680041040.4,發(fā)明名稱為"使用鎵化 合物的口部和表面微生物的生長控制"的分案申請。
[0002] 1?引言
[0003] 本發(fā)明涉及通過將鎵化合物局部地或表面地施用到感染的或預(yù)定的區(qū)域而控制 微生物生長的方法，特別是，在宿主生物中引起病癥或疾病的口部的和表面的細菌以及真 菌。本發(fā)明還涉及包含用于控制這樣的微生物生長的鎵化合物的劑型以及所述劑型涂敷或 結(jié)合所述劑型的物體或材料。另外，本發(fā)明涉及含有鎵化合物的動物飼料。
[0004] 2.發(fā)明背景
[0005] 鎵是多年來已經(jīng)在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中用來診斷瘤和炎癥的IIIa族半金屬元素。還 已知鎵在治療以下中顯示一些功效：癌癥（Adamson等，1975，CancerChemothe.Rept(癌 癥化學(xué)療法報告）59 :599-610 ;Foster等，1986,CancerTreatR?。ò┌Y治療報告）70 : 1311-1319;Chitambar等，1997,AmJClinOncol(美國臨床腫瘤學(xué)雜志）20:173-178)， 有癥狀的癌癥相關(guān)的高媽血癥（Warrell等，1989,在〃Galliuminthetreatmentof hypercalcemiaandbonemetastasis(在高1?血癥和骨轉(zhuǎn)移的治療中的嫁）"中， ImportantAdvancesinOncology(腫瘤學(xué)中的重要進展），205-220 頁，J.B.Lippincott， Philadelphia;Bockman等，1994，SeminArthritisRheum(關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病會議）23: 268-269)，骨再吸收（Warrell等，1984,/ClinInvest(臨床研宄）73 :1487-1490;Warrell 等，1989,在前），白體免疫疾病和同種異體移植物排斥（Matkovic等，1991，CurrTher Res(當(dāng)前治療研宄）50 :255-267;Whitacre等，1992,/Newuroimmunol39 :175-182 ; OroszCG?等，1996，Transplantation(移植）61:783-791;LobanoffM.C?等，1997，Exp EyeRes(實驗眼研宄）65 :797-801)，刺激傷口愈合和組織修復(fù)（Bockman等，美國專利號 5, 556, 645 ;Bockman等，美國專利號6, 287, 606)和某些感染，諸如梅毒（LevaditiC.等， 1931，CRHebdSeancesAcadSdSerDSciNat192:1142-1143)，細胞內(nèi)細菌感染，諸 如結(jié)核病、組織胞漿菌病、和利什曼病（Olakanmi等，1997, /.Invest.Med.(研宄醫(yī)學(xué)）45 : 234A;Schlesinger等，美國專利號6, 203, 822 ;Bernstein，等，國際專利申請公布號WO 03/053347)，綠胺假單胞菌（Pseudomonasaeruginosa)感染（Schlesinger等，美國專利號 6, 203, 822)，和錐蟲病（LevaditiC?等，在前）。
[0006] 雖然鎵針對骨再吸收和高1?血癥（hypercarcemia)的確切機理不是很清楚，但 是它針對癌細胞的抗增殖性質(zhì)和抗微生物活性據(jù)說可能是由于它在癌細胞或微生物的 攝取方面與鐵離子（即，F(xiàn)e3+)的競爭（Bernstein，1998，PharmacolReviews(藥理學(xué)評 論）50(4) :665-682)。鐵是大多數(shù)活生物包括許多病原體的必需元素，并且為DNA合成和 多種氧化-還原反應(yīng)所需（Byers等，1998，MetalIonsBiosyst(金屬離子生物系統(tǒng)）35: 37-66 ;Guerinot等，1994，AnnuRevMicrobiol(微生物學(xué)年度評論）48 :743-772 ;Howard， 1999，ClinMicobiolReviews(臨床微生物評論）12(3) :394-404)。已知Ga3+具有類似 于Fe3+的那些的溶液-和配位-化學(xué)（Shannon，1976,ActaCrystallographica(結(jié)晶學(xué) 報）A32 :751-767;Huheey等，1993，InInorganicChemistryprinciplesofStructure andReactivity〗（在無機化學(xué)中：結(jié)構(gòu)和反應(yīng)性的原理I)，第4版，HarperCollins，NY; Hancock等，1980,在OrgChem(有機化學(xué)）19 :2709-2714)并且通過結(jié)合于鐵-轉(zhuǎn)運蛋白 質(zhì)轉(zhuǎn)鐵蛋白而在體內(nèi)表現(xiàn)非常類似于Fe3+(Clausen等，1974，CancerRes(癌癥研宄）34: 1931-1937;Vallabhajosula等，1980，/NuclMed(核醫(yī)學(xué)）21 :650-656)。推測鎵經(jīng)由微生 物的鐵轉(zhuǎn)運機理進入微生物并干擾它們的DNA和蛋白質(zhì)合成。
[0007] 美國專利號6, 203, 822和國際專利申請?zhí)朤O03/053347公開了用于治療感染有 細胞內(nèi)細菌特別是分支桿菌（Mycobacterium)屬的種的患者的方法，所述方法通過將鎵化 合物靜脈內(nèi)或經(jīng)口施用到被該類別細菌感染的患者（還見Olakanmi等，2000，Infection andImmunity(感染和免疫）68(10) :5619-5627)。這些生物主要感染巨噬細胞，已知所述 巨噬細胞儲存大量的鐵并且過量表達轉(zhuǎn)鐵蛋白受體。胃腸外或經(jīng)口施用的鎵化合物容易被 巨噬細胞經(jīng)過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體吸收然后，在所述細胞之內(nèi)，被感染生物吸收，因此干擾生物的 代謝。因而，鎵對于不同于細胞內(nèi)生物的微生物的抗微生物活性還遠未大范圍研宄。
[0008] 3?發(fā)明概述
[0009] 本發(fā)明是基于本發(fā)明人使用鎵化合物控制病原微生物在特定部位、在這種病原體 的宿主生物中以及在多種需要保持無這樣病原體的物體表面上的生長，所述特定部位諸如 口腔、鼻腔、眼、皮膚和陰道。這種控制是通過將鎵化合物局部地或表面地施用到感染的或 預(yù)定的區(qū)域而實現(xiàn)的。
[0010] 因此，本發(fā)明提供用于控制鐵依賴性病原微生物生長的方法，所述方法包括將 鎵化合物局部地或表面地施用到感染的或預(yù)定的區(qū)域。在一個方面中，本發(fā)明提供通 過將鎵化合物局部地（topically)或局部地（locally)施用到所述部位而用于控制鐵 依賴性病原微生物諸如細菌和真菌在遭受這種病原體的宿主生物中的特定部位生長的 方法，所述宿主生物優(yōu)選哺乳動物，并且最優(yōu)選人。這些微生物包括，但不限于，在下 列屬之內(nèi)的細菌：鏈球菌（Streptococcus)，葡萄球菌（Staphylococcus)，耶爾森氏菌 (Yersinia)，沙門氏菌（Salmonella)，衣原體（Chlamydia)，考克斯氏體屬（Coxi11a)， 埃立克體（Ehrlichia)，弗朗西絲氏菌（Francisella)，軍團菌（Legionella)，巴氏桿菌 (Pasteurella)，布魯氏菌（Brucella)，變形桿菌（Proteus)，幽門螺桿菌（HiIicobacter)， 克雷伯氏菌（Klebsiella)，腸桿菌（Enterobacter)，大腸桿菌（Escherichia)， Tropheryma，不動桿菌（Acinetobacter)，氣單胞菌（Aeromonas)，產(chǎn)喊菌（Alcaligenes)， 彎曲菌（Campylobacter)，二氧化碳纖維菌（Capnocytophaga)，芽抱桿菌（Bacillus)，梭 狀芽抱桿菌（Clostridium)，棒狀桿菌（Corynebacterium)，丹毒絲菌（Erysipelothrix)， 李斯特菌（Listeria)，分枝桿菌（Mycobacterium)，假單胞菌（Pseudomonas)等；和 真菌，諸如白色假絲酵母（Candidaalbicans)，犬小抱子菌（Microsporumcanis)，申 克抱子絲菌（Sporothrixschenckii)，紅色毛癬菌（Trichophytonrubrum)，須癬毛 癬菌（Trichophytonmentagrophytes)，糖批馬拉色菌（Malasseziafurfur)，花斑 癬（Pityriasisversicolor)，威尼克外瓶霉（Exophialawerneckii)，白吉利毛抱 子菌（Trichosporonbeigelii)，粗球抱子菌（Coccidioidesimmitis)，莢膜組織胞 衆(zhòng)菌（Histoplamacapsulatum)，皮炎芽生菌（Blastomycesdermatitidis)，煙曲霉 (Aspergillusfumigatus)，表皮癬菌（Epidermophytonspp.)，鏡刀菌（Fusariumspp.)， 接合菌（Zygomycesspp.)，根霉（Rhizopusspp.)，毛霉（Mucorspp.)等。
[0011] 在一個優(yōu)選實施方案中，被本發(fā)明靶向的微生物包括，但不限于，通常發(fā)現(xiàn)在口 腔中的那些，尤其是引起齲齒、斑塊、牙周病、口臭、齦炎及其它口腔疾病和病癥的那些細 菌。這樣的微生物的實例包括，但是不作為限制，變異鏈球菌（Streptococcusmutans)， 血鏈球菌（Streptococcussanguis)，格氏鏈球菌（Streptococcusgordonii)，極小 阿托波氏菌（Atopobiumparvulum)，牙銀卩卜啉單胞菌（Porphyromonasgingivalis)， Eubacteriumsulci等。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的目標(biāo)微生物是在鼻腔和陰道 腔中以及在皮膚表面上引起感染的致病生物，并且包括，金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)，肺炎鏈球菌（Streptococcuspneumoniae)，0-溶血鏈球菌（0-hemolytic streptococci)，極小棒桿菌（Corynebacteriumminutissimum)，白色假絲酵母（Candida albicans)，奧杜盤小抱子菌(Microsporumaudouinii)，犬小抱子菌(Microsporum cams)，石膏樣小抱子菌（Microsporumgypseum)，犬小抱子菌（Microsporumcanis)，申 克抱子絲菌（Sporothrixschenckii)，紅色毛癬菌（Trichophytonrubrum)，須癬毛癬 菌（Trichophytonmentagrophytes)，花斑癬（Pityriasisversicolor)，威尼克外瓶 霉（Exophialawerneckii)，白吉利毛孢子菌（Trichosporonbeigelii)，糠批馬拉色菌 (Malasseziafurfur)，鏡刀菌（Fusariumspp.)，曲霉菌（Aspergillusspp.)等。
[0012] 因此，本發(fā)明的一個方面提供用于治療或預(yù)防由口部細菌或真菌在受試者中所引 起的疾病或病癥的方法，所述方法包括將鎵化合物施用到口腔。在一個具體實施方案中，所 述疾病或病癥包括齲齒、齦炎、口臭、口部鵝口瘡等。另外，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防受試 者中的表面感染的方法，所述方法包括將鎵化合物局部施用到感染區(qū)域。在一個具體實施 方案中，表面感染包括皮膚感染、陰道酵母感染、眼睛感染等。
[0013] 在另一個方面中，本發(fā)明提供用于控制鐵依賴性病原微生物在物體表面上生長的 方法，所述物體諸如牙刷、假牙、牙齒固位體、隱形眼鏡、繃帶、敷料、醫(yī)療裝置等，所述方法 通過將鎵化合物施用到所述物體表面而為它們消毒或防止它們被病原微生物污染。在又一 個方面中，本發(fā)明提供用于控制鐵依賴性病原微生物在食品中生長的方法，所述食品包括 谷物（例如，玉米、小麥、稻、大麥等），蔬菜（例如，萵苣、菠菜、馬鈴薯等），動物產(chǎn)品（例 如，魚、蛋和肉等），所述方法通過將鎵化合物通過浸漬、洗滌和/或噴霧而直接施用到所述 食品。
[0014] 在另一個方面中，本發(fā)明提供用于控制鐵依賴性病原微生物生長的方法，所 述方法通過將鎵化合物與益生微生物聯(lián)合施用到需要其的宿主生物。這種益生微生 物包括，但不限于，乳桿菌屬（Lactobacillus)、乳球菌屬（Lactococcus)、雙歧桿菌屬 (Bifidobacterium)等的非病原性種，其生長不受鎵存在的影響。
[0015] 本發(fā)明還提供用于控制鐵依賴性病原微生物生長的包含鎵化合物的劑型。在一個 具體實施方案中，將所述鎵化合物配制成用于施用到口腔的牙膏、嗽口劑、或含漱劑。在另 一個具體實施方案中，將所述鎵化合物配制成軟膏劑、洗劑、乳膏劑、凝膠劑、溶液劑、滴眼 劑、氣霧劑等，用于局部的（topical)或局部的（local)應(yīng)用。在又一個具體實施方案中， 將鎵化合物配制為對于物體表面的涂料，以消毒所述物體表面和/或治療所述物體的佩戴 者中的感染（例如，隱形眼鏡以治療眼部感染）。在又一個優(yōu)選實施方案中，除鎵化合物之 夕卜，本發(fā)明的劑型還可以含有益生微生物。
[0016] 在又一個方面中，本發(fā)明提供包含鎵化合物的動物飼料，其中有或者沒有益生菌 劑。
[0017] 3. 1.定義
[0018] 術(shù)語"受試者"指的是動物，包括家禽（例如，雞、火雞等），和哺乳動物諸如非靈長 類（例如，牛、豬、馬、貓、狗、大鼠等）和靈長類（例如，猴和人），最優(yōu)選人。
[0019] 與"全身地"相反，如這里所用的術(shù)語"局部地（topically) "指的是鎵化合物施用 到受試者身體的確定區(qū)域，并且可以與術(shù)語"局部地（locally)"互換地使用。術(shù)語局部地 可以指將鎵化合物直接施用到身體的外部區(qū)域，諸如皮膚和眼以及口腔，鼻腔和陰道。術(shù)語 局部地還可以指將鎵化合物直接施用到例如被損傷或在外科手術(shù)期間暴露于外部環(huán)境的 身體內(nèi)部的確定區(qū)域。
[0020] 如這里所用的術(shù)語"表面地"指的是將鎵化合物施用到無生命的或有生命的物體 表面。術(shù)語表面地可以指將鎵化合物通過涂層而施用到無生命的或有生命的物體表面。備 選地，術(shù)語表面地可以指通過將所述物體浸漬在鎵化合物的溶液中或?qū)⑺鲦壔衔镎澈?/粘結(jié)到所述物體表面，將所述鎵化合物施用到無生命的或有生命的物體表面。
[0021] 如這里所用的術(shù)語"預(yù)防有效量"指的是足以在給定部位預(yù)防與病原微生物有關(guān) 的疾病或病癥的鎵化合物的量。預(yù)防有效量可以指足以在給定部位防止或抑制病原微生物 生長或殺死病原微生物的鎵化合物的量。
[0022] 如這里所用的術(shù)語"治療有效量"指的是足以在感染部位治療、處理或改善由病原 性生物所引起的疾病或病癥的鎵化合物的量。治療有效量可以指在受感染部位足以減少病 原微生物數(shù)目、抑制病原微生物生長（即，停滯）、或殺死病原微生物的鎵化合物的量。另 夕卜，鎵化合物的治療有效量指的是在治療、處理、或改善疾病或病癥中提供治療益處的單獨 或與其它療法聯(lián)合的鎵化合物的量。
[0023] 在一個方面中如這里所用的術(shù)語"有效量"指的是在無生命物體表面上足以控制 病原微生物生長的鎵化合物的量。所述術(shù)語可以指在物體表面上足以減少病原微生物數(shù) 目、抑制病原微生物生長（即，停滯）、或殺死病原微生物（即，消毒）的鎵化合物的量。所 述術(shù)語還可以指足以防止病原微生物將其自身附著或定居到所述物體表面上的鎵化合物 的量。在關(guān)于動物飼料的另一個方面中如這里所用的術(shù)語"有效量"指的是在喂給動物時 足以促進動物生長并且防止感染的鎵化合物的量。
[0024] 如這里所用的術(shù)語"益生菌劑（probiotics)"指的是通過植入或定居在宿主中 或之上而改變微生物區(qū)系，因此對于宿主發(fā)揮有益的健康效應(yīng)的能生存的微生物。益生 菌劑的有益健康效應(yīng)可以特別成功地發(fā)揮在不利于病原性生物但是有利于益生菌劑的 環(huán)境中，以便益生菌劑的生長超過病原性生物的生長。益生菌劑的一些實例是乳桿菌屬 (Lactobacillus)、乳球菌屬（Lactococcus)、消化鏈球菌屬（Peptostreptococcus)、雙歧 桿菌屬（Bifidobacterium)等的非病原性種。 4.【專利附圖】

【附圖說明】
[0025] 圖1是顯示微生物攝取鐵或鎵的機理的圖。
[0026] 5?發(fā)明詳述
[0027] 5. 1.鐵輸送和鎵
[0028] 眾所周知的事實是，大多數(shù)微生物，少數(shù)例外（例如，乳桿菌（Lactobacillus spp.)_ 參見Archibald，1983，F(xiàn)EMSMicrobiolLett(FEMS微生物學(xué)通訊）19 : 29-32 ;Weinberg，1997，PerspectivesinBiologyandMedicine(生物學(xué)和醫(yī)學(xué)展 望）40 (4) 578-583 ;以及伯氏疏螺旋體（BorreIiaburgdorferi)-參見Posey等，2000， Science(科學(xué)）288 :1651-1653)，需要鐵用于它們的生存（Weinberg，1978,Microbiol Rev(微生物學(xué)評述）42 :45-66 ;Neilands，1972,StructBondll;145-170)。盡管事實是 鐵是最大量的金屬之一，但是由于它在有氧環(huán)境中作為不溶解化合物（氧化物-氫氧化 物）的存在，限制了它對于微生物的可利用性（Guerinot，1994,在前；Spiro,等，1966,JAm ChemSoc(美國化學(xué)學(xué)會雜志）88:2721-2725;VanderHelm等，1994,在Metalionsin fungi(真菌中的金屬離子）第 11 卷，39-98 頁，MarcelDekker，Inc.NewYork，NY)。因 此，微生物，諸如細菌和真菌以及寄生蟲，已經(jīng)發(fā)展了多種機制以便面對環(huán)境中有限的可利 用性而獲得鐵（Howard，1999,在前）。
[0029] 一種這樣的機理是有效的鐵螯合化合物稱為鐵載體的合成。微生物產(chǎn)生鐵載體， 所述鐵載體在環(huán)境中結(jié)合Fe3+并且經(jīng)由特定的轉(zhuǎn)運體系被轉(zhuǎn)運到細胞中，其中Fe3+釋放為 Fe2+并且然后儲存。已知的鐵載體包括氧聘酸，諸如紅酵母酸（rhodotorulicacid)、奠原 因子、鐵色素、和鐮刀霉氨酸；聚羧酸酯；酚鹽-兒茶酚鹽和去鐵胺（Howard，1999,在前）。 其它的機制包括與鐵載體或宿主鐵轉(zhuǎn)運體（例如，轉(zhuǎn)鐵蛋白和乳鐵蛋白）復(fù)合的鐵的直接 內(nèi)化作用，膜有關(guān)的還原酶機制，和受體-介導(dǎo)機制以及膜-介導(dǎo)直接轉(zhuǎn)運機制（Howard， 1999,在前；Crosa，1997,MicrobiolMolBiolRev(微生物分子生物評述）61:319-336; Payne，1994,MethodsEnzymol(酶學(xué)中的方法）235 :329-344)。通過這些機制的鐵的可 利用性與微生物的毒力密切聯(lián)系（Litwin等，1993，ClinMicrobiolReviews(臨床微生 物學(xué)評述）6(2) :137-149)，并且每個生物都可以具有多個備選的機制，用于從鐵缺乏的環(huán) 境獲得鐵以支撐它的生長和存活（例如，參見Spatafora等，2001，Microbiology(微生物 學(xué)）147 :1599-1610)。
[0030] 已經(jīng)報道了，鎵離子（Ga3+)和鐵離子（Fe3+)具有強的生物化學(xué)相似性，特別是，關(guān) 于它們結(jié)合到蛋白質(zhì)和螯合劑。這些相似性主要是因為，對比對于結(jié)合的共價貢獻，它們的 可比較的離子半徑和離子的（靜電的）程度（關(guān)于評論，見BernStein，1998,在前）。由于 這些相似性，Ga3+可以在多種生物過程中模仿Fe3+。例如，Ga3+結(jié)合到轉(zhuǎn)鐵蛋白（參見，例 如，Clausen等，1974，CancerRes(癌癥研宄）34:1931-1937;Vallabhajosula等，1980， JNuclMed(核醫(yī)學(xué)）21:650-656)并且經(jīng)由轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)的胞吞作用而轉(zhuǎn)運到細胞中 (Chitambar，l987，CancerRes(癌癥研宄）47:3929_3934)〇
[0031] 不意欲受限于理論，相信Ga3+可以競爭性結(jié)合到鐵載體并且容易被微生物攝取， 其中它可以破壞DNA和蛋白質(zhì)合成或者結(jié)合到細菌蛋白并且削弱微生物的生長，從而最終 導(dǎo)致所述生物的停滯或死亡。備選地，有可能的是，Ga3+可以占據(jù)微生物的膜-還原酶并且 防止Fe3+結(jié)合到還原酶而不能還原成比Fe3+更可生物利用的Fe2+。因為鎵的攝取不直接殺 死微生物，而是導(dǎo)致初始的停滯（即，其中微生物的生長或增殖被抑制的狀態(tài)），所以它具 有產(chǎn)生抗性微生物的減少的危險。
[0032] 本發(fā)明利用鎵化合物的這些特征并且提供用于控制病原微生物生長的方法和劑 型以治療或預(yù)防由這種病原體所引起的感染。
[0033] 5. 2?鎵化合物
[0034] 適于在本發(fā)明中使用的鎵化合物包括藥用的并且對于哺乳動物使用特別是人類 使用是安全的任何含有鎵的化合物。鎵化合物已經(jīng)在人類中診斷和治療地使用并且已知對 于人類使用是非常安全的（參見Foster等，1986,在前；Todd等，1991，Drugs(藥物）42 : 261-273JohnkofT等，1993,fcjCancer(英國癌癥雜志）67 :693-700)。
[0035] 適于在本發(fā)明中使用的藥用的鎵化合物包括，而不是作為限制，硝酸鎵、三（3-羥 基-2-甲基-411-卩比喃-4-酮合-03,04)鎵&311;[111111]^11:〇13七6)、朽 1檬酸鎵、磷酸鎵、氯 化鎵、氟化鎵、碳酸鎵、甲酸鎵、乙酸鎵、硫酸鎵、酒石酸鎵、草酸鎵、氧化鎵，以及可以在多 種應(yīng)用中安全提供有效水平的元素鎵的任何其它鎵化合物。而且，鎵復(fù)合物，諸如吡喃酮 鎵、吡啶酮鎵，以及肟鎵，以及結(jié)合到蛋白質(zhì)的鎵，所述蛋白質(zhì)諸如轉(zhuǎn)鐵蛋白和乳鐵蛋白， 或結(jié)合到鐵載體的鎵，所述鐵載體諸如氧M虧酸（hydroxamates)、聚碳酸醋、和酷鹽-兒茶 酚鹽、去鐵胺及其它鐵-螯合劑，諸如半胱氨酸、a-酮酸、羥酸和吡哆醛異煙堿基腙類別 (Richardson等，1997，AntimicrobialAgentsandChemotherapy(抗微生物劑和化學(xué)治 療）41(9) :2061-2063)等同樣在本發(fā)明中的用途中是適合的。
[0036] 鎵化合物的治療有效量（S卩，劑量）可以基于下列各項而改變：要治療的疾病或病 癥的屬性和嚴重性，受感染區(qū)域的位置，受試者的年齡和免疫學(xué)背景，要使用的鎵化合物的 類型，以及對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的其它因素。典型地，鎵化合物的治療有效量可以 是在施用部位提供下列鎵離子濃度的量：至少約IyM，至少約50yM，至少約IOOyM，至少 約500yM，至少約ImM，至少約10mM，至少約50mM，至少約100mM，至少約200mM，最多高達約 500mM。由于鎵的低毒性，所述量可以不受限制地增加到大于500mM但是小于引起任何毒性 的量。為了參考，已經(jīng)報道了，健康的成年人可以忍受至少約200mg/m2/天的硝酸鎵靜脈內(nèi) 輸液達至少7天（見Schlesinger等，在前）。
[0037] 鎵化合物的預(yù)防有效的量可以是足以預(yù)防與病原微生物有關(guān)的疾病或病癥的量， 并且可以根據(jù)下列各項而改變：感染區(qū)域的位置，區(qū)域中致病生物的類型和數(shù)目，要使用的 鎵化合物的類型，以及根據(jù)施用的方法和對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的其它因素。一般 地，鎵化合物的預(yù)防有效量可以是在施用部位提供下列鎵離子濃度的量：至少約〇.IUM， 至少約50yM，至少約100yM，至少約500yM，至少約ImM，至少約10mM，至少約50mM，至少 約100mM，最多高達約200mM。再次，用于預(yù)防目的的鎵化合物的量可以不受限制地增加到 大于200mM但是小于引起任何毒性的量。
[0038] 足以在無生命物體表面上控制病原微生物生長的鎵化合物的有效量可以根據(jù)下 列各項而改變：物體的類型，它們的使用頻率，它們暴露于致病生物的頻率及對于本領(lǐng)域技 術(shù)人員顯然的其它因素。一般地，為此應(yīng)用的鎵化合物的有效量可以是在所述物體表面區(qū) 域上提供下列鎵離子濃度的量：至少約50mg/m2,至少約100mg/m2,至少約200mg/m2,至少 約300mg/m2,至少約500mg/m2,至少約600mg/m2,至少約700mg/m2,至少約800mg/m2,至少約 900mg/m2,或至少約lg/m2。
[0039] 5. 3?鎵化合物的劑型
[0040] 適于本發(fā)明的鎵化合物可以根據(jù)它們的應(yīng)用以多種形式配制。因此，本發(fā)明提供 用于控制鐵依賴性病原微生物的包含鎵化合物的劑型。在一個具體實施方案中，將所述鎵 化合物配制為用于施用到口腔的牙膏、嗽口劑、凝膠或含漱劑。在另一個具體實施方案中， 將所述鎵化合物配制為用于局部的或局部的應(yīng)用的軟膏劑、洗劑、乳膏劑、凝膠劑、溶液劑、 氣霧劑、栓劑等。一般用于局部的（topical)或局部（local)應(yīng)用的任何其它的劑型對于 本發(fā)明是適用的。
[0041] 在另一個優(yōu)選實施方案中，除鎵化合物之外，本發(fā)明的劑型還可以包含益生微生 物。當(dāng)這種劑型應(yīng)用于感染區(qū)域時，當(dāng)鎵化合物減少或抑制病原性生物的生長或殺死病原 性生物時，益生菌劑可以在微生物區(qū)系中占優(yōu)勢。
[0042] 本發(fā)明的鎵化合物劑型還可以含有其它的活性的或無活性的組分。對于牙膏，這 種其它的組分包括，但不限于，硝酸鉀（減少牙齒敏感性），氟化物，研磨劑諸如水合的二氧 化硅，表面活性劑諸如十二烷基硫酸鈉，和十二烷基硫酸銨，多價螯合劑（從唾液除去鈣和 鎂）諸如焦磷酸四鈉（TSPP)，聚合物諸如丙烯酸PVM/MA共聚物，聚乙二醇（PEG)，和聚丙二 醇（PPG)，牙齒增白劑諸如過氧化碳酸鈉，甜味劑，焙蘇打，以及其它抗菌劑和填充劑。對于 乳膏劑和洗劑，這種其它的組分包括，但不限于，軟化劑，潤濕劑，維生素，抗氧化劑，表面活 性劑等。
[0043] 5. 4?齲齒
[0044] 在過去20年中，含有氟化物產(chǎn)品的使用以及公用水的氟化已經(jīng)在美國減少了齲 齒的流行（對于該主題的評述，見Featherstone，2000,JADA131 :887-898)。然而，最近的 報告已經(jīng)顯示，美國中的18歲或以上的全部有齒成年人的約94%具有治療或未經(jīng)治療的 冠狀齲齒（Winn等，1996,JDentRes(牙科研宄雜志）75:642-51)，因而指示牙齒衰化仍然 是美國的成年人以及兒童中的主要問題。
[0045] 齲齒是與其它病理性因素組合的細菌產(chǎn)生的可傳染的疾病，所述病理性因素諸如 減少的唾液功能和可發(fā)酵糖類的使用頻率（Featherstone，2000,在前）。在駐留口部的細 菌之中，高水平的變異鏈球菌和乳桿菌構(gòu)成齲齒形成中的主要病因?qū)W因素。然而，抗菌方法 還不是在美國中為了預(yù)防或停止齲齒進行采取的規(guī)則口腔衛(wèi)生措施的焦點。例外是對于具 有高水平細菌的患者的葡糖酸雙氯苯雙胍己烷漱洗劑或凝膠的處方；但是臨床醫(yī)生難以確 定口中生願細囷的水平。
[0046] 還已知變異鏈球菌（S.mutans)需要鐵攝取用于它的生長和存活并且表達數(shù)種鐵 響應(yīng)性蛋白質(zhì)（Spatafora等，2001，Microbiology(微生物學(xué)）147 :1599-1610)。fimA，一 種鐵響應(yīng)性蛋白質(zhì)，無效突變在S.mutans中不是致命的，指示其它用于鐵攝取和轉(zhuǎn)運的機 制在該病原性生物中起作用（Spatafora等，2001，在前）。已經(jīng)報道，S.mutans不分泌容易 檢測的酚鹽或氧肟酸鐵載體，但是它具有將鐵離子還原成亞鐵離子的膜還原酶，所述亞鐵 離子隨后通過膜亞鐵移位體系被轉(zhuǎn)運到細胞中（Evans等，1986,JofBacteriol(細菌學(xué)雜 志）168(3) :1096-1099)。因而，鐵攝取和轉(zhuǎn)運看來是對于生物的生齲毒性是至關(guān)重要的。
[0047] 因此，本發(fā)明提供用于預(yù)防齲齒的方法，所述方法包括將預(yù)防有效量的鎵化合物 施用到受試者的牙齒表面和口腔中。在一個優(yōu)選實施方案中，將鎵化合物配制為包含鎵化 合物的牙膏并且通過刷拂而施用到牙齒表面和口腔。在另一個優(yōu)選實施方案中，將鎵化合 物配制為包含鎵化合物的嗽口劑并且通過漂洗口腔而施用到牙齒表面。在另一個優(yōu)選實施 方案中，所述鎵化合物可以配制為要施用到牙齒表面的軟膏劑或凝膠。
[0048] 5. 5?陰道感染
[0049] 陰道感染（或陰道炎）對于婦女是最常見的醫(yī)療關(guān)注。在陰道感染之中，最常 見的是由以小數(shù)量方式正常駐留在陰道中的白色假絲酵母的過度生長所引起的酵母感染 (C.albicans)。已經(jīng)報道，C.albicans需要通過sitl攝取的鐵載體（鐵載體鐵轉(zhuǎn)運1) 基因產(chǎn)物以侵入并穿透上皮細胞層，指示鐵攝取直接相關(guān)于生物的毒性因素（Heymann等， 2002,InfectionandImmunity(感染和免疫）70(9) 5246-5255)。因而，用鎵化合物替代鐵 可以有效控制C.albicans在陰道中的生長。因此，在一個具體實施方案中，本發(fā)明提供用 于治療陰道酵母感染的方法，所述方法包括將鎵化合物施用到受試者的陰道。所述鎵化合 物可以配制為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、沖洗液、或栓劑。
[0050] 本發(fā)明還提供治療其它類型陰道感染的方法，所述方法包括，但是不作為限制，由 病原性細菌所引起的細菌陰道病，諸如陰道加德納氏菌（Gardnerellavaginalis)，擬桿 菌種（Bacteroidesspp.)，動彎桿菌種（Mobiluncusspp.)，和人形支原體（Mycoplasma hominis)，和由陰道毛滴蟲（Trichomonasvaginalis)所引起的寄生蟲陰道病，所述方法通 過以多種劑型將鎵化合物施用到陰道。
[0051] 因為大部分陰道感染是陰道正常菌群種群變化的結(jié)果，所以在該區(qū)域增加非病原 性正常居住者諸如乳桿菌種類（Lactobacillusspp.)還可以防止病原性生物的長出。因 此，在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供用于治療陰道感染的方法，所述方法包括與益生菌 劑聯(lián)合施用鎵化合物，所述益生菌劑諸如嗜酸乳桿菌（Lactobacillusacidophilus)、植物 乳桿菌（Lactobacillusplantarum)、萊士曼氏乳桿菌（Lactobacillusleichmannii)、約 氏乳桿菌（Lactobacillusjohnsonni)和德氏乳桿菌（Lactobacillusdelbrueckii) 〇
[0052] 5. 6.無生命或有生命物體的消毒
[0053] 鎵化合物的抗菌活性還可以用于消毒或保護無生命的或有生命的物體免受微生 物污染。因此，本發(fā)明提供在無生命的或有生命的物體表面上控制微生物生長的方法，所述 方法包括將有效量的鎵化合物施用到所述物體的表面。
[0054] 例如，牙刷、假牙和牙齒固位體經(jīng)常隱藏貯存口部微生物，并且從口腔衛(wèi)生觀點， 防止這種生物在這些產(chǎn)品表面上的生長是合乎需要的。因此，在一個具體實施方案中，本發(fā) 明提供通過將有效量的鎵化合物施用到所述物體表面而用于消毒物體的方法，所述物體諸 如牙刷、假牙、牙齒固位體，及其它牙齒裝置。鎵化合物可以通過浸漬、刷拂、噴霧或涂層而 施用到所述物體表面。所述涂層可以基于容許鎵化合物以防止微生物在所述物體表面上生 長的這樣一種速率緩慢擴散的某一種聚合物。聚合物涂層的實例包括，但不限于，羥基磷灰 石、聚甲基丙烯酸酯、磷酸三鈣、聚酸酐、烴彈性體、甲基-和乙基纖維素、羥基丙基纖維素、 醋酸纖維素、鄰苯二甲酸酯等。備選地，所述鎵化合物可以結(jié)合到形成物體本身（例如，牙 刷的硬纖維，導(dǎo)管，醫(yī)療設(shè)備，注射針等）的材料中，所述材料例如聚合物（例如，熱塑性塑 料，熱固樹脂等），金屬等。
[0055] 在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供通過將有效量的鎵化合物施用到隱形眼鏡 表面而用于消毒隱形眼鏡的方法。所述眼鏡可以通過下列方式消毒：將它們浸漬在鎵化合 物溶液中，或用或不用含有如上所述鎵化合物的某一聚合物涂布它們的表面。
[0056] 在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供用于消毒受試者皮膚表面的方法，所述方 法包括將所述鎵化合物例如作為肥皂、洗發(fā)劑、皮膚清毒劑（例如，手）等而施用到受試者 皮膚表面。優(yōu)選地，將所述鎵化合物以乳膏、洗劑、溶液劑、氣霧劑、或軟膏劑的形式施用到 皮膚表面。
[0057] 在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供用于在飲料和食品中控制微生物生長的方 法，所述飲料和食品包括谷物，蔬菜，動物產(chǎn)品諸如魚、蛋、乳制品、肉等，所述方法包括將鎵 化合物通過洗滌、浸漬和/或噴霧直接施用到所述飲料和食品。這樣一種食品處理食品有 效保護消費者免于食品中毒。
[0058] 本發(fā)明還提供表面涂有鎵化合物的醫(yī)用植入物、繃帶、創(chuàng)傷敷料。
[0059] 而且，本發(fā)明提供用于在家庭、醫(yī)院、學(xué)校等的多種環(huán)境表面上控制微生物生長的 方法，所述方法通過將所述鎵化合物施用到所述多種環(huán)境表面。針對如整個本說明書中討 論的任何鎵敏感的病原微生物（見在前的部分3和分部5. 4和5. 5,和在后的分部5. 7和 5. 8)，可以使用所述鎵化合物，所述微生物包括已知已經(jīng)變得耐第一線抗生素的微生物。這 樣的微生物包括大腸桿菌（Escherichiacoli) 0157 ( -種腸胃炎、出血性結(jié)腸炎或泌尿和 生殖道感染）的致病生物），耐萬古霉素的奠腸球菌（Enterococcusfaecalis)(-種心內(nèi) 膜炎、尿路感染、和創(chuàng)傷感染的致病生物），耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA;多種皮膚 感染、眼感染、創(chuàng)傷感染等的致病生物），傷寒沙門氏菌（Salmonellatyphi)(傷寒發(fā)燒的 致病生物）等。鎵化合物施用到多種表面是成本有效的并且顯著減少環(huán)境中的微生物污染 而不增加耐抗生素微生物的發(fā)展。
[0060] 5. 7.動物飼料
[0061] 抗生素在動物飼料中加快動物生長并且防止感染的用途已經(jīng)以主要方式引起 耐藥物細菌的發(fā)展?？股卦诩仪莺团Ｈ夤I(yè)中的這樣一種用途已經(jīng)導(dǎo)致在沙門氏菌 屬（Salmonella)、彎曲桿菌屬（Campylobacter)、志賀氏桿菌屬（Shigella)、布魯氏菌屬 (Brucella)等的種中的耐抗生素病原體的出現(xiàn)。因而，一些國家在進行禁止抗生素在動物 飼料中的使用。
[0062] 如上所述，鎵化合物比常規(guī)抗生素具有較少的產(chǎn)生耐藥物病原體的危險并且，因 此，是常規(guī)抗生素的切實可行的備選方案。因此，本發(fā)明提供包括有效量的鎵化合物的動物 飼料。足以促進動物生長并且防止感染的動物飼料中鎵化合物的有效量可以根據(jù)上述部分 (見分部5. 2)中描述的鎵化合物的治療或預(yù)防劑量而容易地確定，并且這樣一種確定在本 領(lǐng)域技術(shù)人員能力范圍之內(nèi)。
[0063] 在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的動物飼料還可以包含益生菌劑。在分部3. 1和 5. 3中論述了益生菌劑的健康益處。例如，在美國專利號6, 221，350中公開了典型的益生菌 劑組合物和用于在動物的胃腸道中增加益生菌劑或駐留微生物數(shù)目的方法。
[0064] 5. 8?混雜應(yīng)用
[0065] 鎵化合物可以用于許多不同于上述部分中描述的那些的不同應(yīng)用。例如，可以將 鎵化合物局部或直接施用到身體區(qū)域，除外部區(qū)域之外，還包括開放的傷口和在外科手術(shù) 期間暴露于外部環(huán)境的內(nèi)部器官或組織，其需要被保護免于由病原性生物所引起的多種感 染或受其折磨。這樣的感染包括，但是不作為限制，皮膚感染，諸如蜂窩織炎、毛囊炎、癤、 癰、丹毒、膿包病、紅癬、甲溝炎、葡萄球菌的燙傷皮膚綜合征、念珠菌?。ɡ纾诓岿Z口 瘡）、環(huán)蠕蟲、雜色癬等，以及眼部感染，諸如瞼緣炎、瞼腺炎、結(jié)膜炎等，和鼻部感染。皮膚 感染的致病生物包括，但不限于，下列屬：葡萄球菌，諸如金黃色葡萄球菌（S.aureus)和 表皮葡萄球菌（S.epidermidis) ;A組鏈球菌（GroupAstreptococci)，諸如釀膿鏈球菌 (Streptococcuspyogenes);銅綠假單胞菌（Pseudomonasaeruginosa)等。典型的引起 皮膚感染的酵母或真菌包括白色假絲酵母，小孢子菌屬的種，諸如M.auduini和M.canis; 毛癬菌屬的種，諸如T.metagrophyte和T.tonsurans等等。眼部感染的致病生物包括金 黃色葡萄球菌、釀膿鏈球菌、流感嗜血桿菌、沙眼衣原體（Chlamydiatrachomatis)、淋病 奈瑟氏菌、丙酸桿菌種（Propionibacterium)、諾卡氏菌種（Nocardiaspp.)、擬桿菌種 (Bacteroidesspp.)、Fusariumspp.等。由月市炎鏈球菌（Streptococcuspenumoniae)所 引起的鼻部感染可以導(dǎo)致耳朵感染、鼻竇炎、支氣管炎、肺炎等。由這些生物所引起的感染 已經(jīng)變得越來越常見，因為耐藥物的微生物的發(fā)展，諸如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌，以 及由于HIV感染或AIDS、器官移植、自身免疫性疾病的治療而免疫缺失個體的數(shù)量增加等。 因而，鎵化合物對于人用途以及獸醫(yī)用途的應(yīng)用是非常有益的，特別是考慮到它們的低毒 性和產(chǎn)生耐微生物的低風(fēng)險。在食品工業(yè)、農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、捕魚業(yè)等中的其它應(yīng)用也是可以的。 6.實施例
[0066] 微牛物對鎵的敏感件
[0067] 通過利用硝酸鎵對于每個微生物確定最小抑制濃度（MIC)和最小滅菌濃度（MBC) 試驗了多種微生物對于鎵的敏感性。一般而言，通過下列確定MIC:(i)將各自含有標(biāo)準數(shù) 量微生物的一系列肉湯與連續(xù)稀釋的鎵化合物溶液混合；和（ii)在溫育以后確定MICjP 已經(jīng)抑制所述微生物生長的鎵化合物的最低濃度。MIC越小，所述生物越敏感。通過從MIC 測試將每個樣品的等分部分接種在不含鎵化合物的適當(dāng)瓊脂板上而確定MBC。在溫育以后， 將MBC確定為，在沒有觀察到生長的鎵化合物的最低濃度。
[0068] 具體而言，在本實驗中，將兩克的硝酸鎵粉末溶解在IOml的過濾滅菌的去離子水 中，并且將得到的20% (重量/體積）（即，200mg/ml)溶液再一次過濾滅菌。對于大多數(shù) 生物，將兩倍連續(xù)的稀釋物在無菌去離子水中制備直到〇. 156% ( 8卩，I. 56mg/ml)用于所述 測試，不同之處在于白色假絲酵母和變異鏈球菌的測試，其中制備10%、1%、0.5%、0. 1%、 0. 05%、0. 01 %、0. 005%和 0. 001 % 的硝酸鎵溶液。
[0069] 表1顯示對于MIC和MBC測試的微生物列表。從美國典型培養(yǎng)物保藏中心（ATCC)， 馬納薩斯，VA獲得全部生物。從種子培養(yǎng)中選出每個微生物（見表1)并且接種在適當(dāng)類 型的肉湯中以獲得〇. 5McFarland濁度標(biāo)準。然后將微生物的標(biāo)準懸浮液用肉湯稀釋到 1 : 100并且用于所述測試。
[0070] 表 1
[0071]
【權(quán)利要求】
1. 鎵化合物在制備用于控制受試者皮膚表面上微生物生長的藥物中的應(yīng)用。
2. 權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述鎵化合物配制為乳膏劑、沖洗液、溶液劑、噴霧劑、氣霧 劑、軟膏劑或凝膠劑。
3. 權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述鎵化合物選自由下列組成的組：硝酸鎵、三（3-羥 基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮合-03,04)鎵、檸檬酸鎵、磷酸鎵、氯化鎵、氟化鎵、碳酸鎵、甲 酸鎵、乙酸鎵、硫酸鎵、酒石酸鎵、草酸鎵、氧化鎵和鎵復(fù)合物，所述鎵復(fù)合物包括吡喃酮鎵、 吡啶酮鎵、肟鎵、結(jié)合到蛋白質(zhì)的鎵和結(jié)合到鐵載體的鎵。
4. 權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述微生物選自由下列組成的組：葡萄球菌屬 (Staphylococcus)的種；A 組鏈球菌（Group A streptococci);腸球菌屬（Enterococcus) 的種；銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa);白色假絲酵母（Candida albicans);小 孢子菌屬（Microsporon)的種；毛癬菌屬（Trichophyton)的種；巴氏桿菌（Pasteurella) 的種；二氧化碳纖維菌（Capnocytophaga)的種，克雷伯氏菌（Klebsiella)的種；和弧菌 屬（Vibrio)的種。
5. 權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述微生物是耐藥性的。
6. 權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中所述耐藥性的微生物是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌 (methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)或耐萬古霉素的奠腸球菌 (vancomycin-resistant Enterococcus faecal is, VRE)〇
7. 權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述鎵化合物包埋或結(jié)合在繃帶或傷口敷料中。
8. 鎵化合物在制備用于治療或預(yù)防受試者皮膚感染的藥物中的應(yīng)用。
9. 權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述鎵化合物配制為乳膏劑、沖洗液、溶液劑、噴霧劑、氣霧 劑、軟膏劑或凝膠劑。
10. 權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述鎵化合物包埋或結(jié)合在繃帶或傷口敷料中。
11. 權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述鎵化合物選自由下列組成的組：硝酸鎵、三（3-羥 基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮合-03,04)鎵、檸檬酸鎵、磷酸鎵、氯化鎵、氟化鎵、碳酸鎵、甲 酸鎵、乙酸鎵、硫酸鎵、酒石酸鎵、草酸鎵、氧化鎵和鎵復(fù)合物，所述鎵復(fù)合物包括吡喃酮鎵、 吡啶酮鎵、肟鎵、結(jié)合到蛋白質(zhì)的鎵和結(jié)合到鐵載體的鎵。
12. 權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述微生物選自由下列組成的組：葡萄球菌屬的種；A組 鏈球菌；銅綠假單胞菌；白色假絲酵母；小孢子菌屬的種；和毛癬菌屬的種；和巴氏桿菌的 種；二氧化碳噬纖維菌的種，克雷伯氏菌的種；和弧菌屬的種。
13. 權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述微生物是耐藥性的。
14. 權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中所述耐藥性的微生物是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌 (MRSA)或耐萬古霉素的糞腸球菌（VRE)。
15. 鎵化合物在制備用于消毒受試者的皮膚的藥物中的應(yīng)用。
16. 權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中所述鎵化合物配制為乳膏劑、沖洗液、溶液劑、噴霧劑、氣 霧劑、軟膏劑或凝膠劑。
17. 權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中所述鎵化合物包埋或結(jié)合在繃帶或傷口敷料中。
18. 權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中所述鎵化合物選自由下列組成的組：硝酸鎵、三（3-羥 基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮合-03,04)鎵、檸檬酸鎵、磷酸鎵、氯化鎵、氟化鎵、碳酸鎵、甲 酸鎵、乙酸鎵、硫酸鎵、酒石酸鎵、草酸鎵、氧化鎵和鎵復(fù)合物，所述鎵復(fù)合物包括吡喃酮鎵、 吡啶酮鎵、肟鎵、結(jié)合到蛋白質(zhì)的鎵和結(jié)合到鐵載體的鎵。
19. 權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中所述微生物選自由下列組成的組：葡萄球菌屬的種；A組 鏈球菌；銅綠假單胞菌；白色假絲酵母；小孢子菌屬的種；和毛癬菌屬的種；和巴氏桿菌的 種；二氧化碳噬纖維菌的種，克雷伯氏菌的種；和弧菌屬的種。
20. 權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中所述微生物是耐藥性的。
21. 權(quán)利要求20的應(yīng)用，其中所述耐藥性的微生物是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌 (MRSA)或耐萬古霉素的糞腸球菌（VRE)。
【文檔編號】A61L15/44GK104473962SQ201410641475
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2006年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2005年11月1日
【發(fā)明者】丹尼爾·P·佩爾, 沙龍·穆阿利姆 申請人:西奈山醫(yī)學(xué)院(美國)