一種兒童型鹽酸頭孢甲肟與低鈉載體藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種兒童型鹽酸頭孢甲肟與低鈉載體藥物組合物，屬于藥物化學領域。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸頭孢甲肟化學名稱為(6R，7R)-7-[2-(2-氨基_4_噻唑基)(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鹽酸鹽，又稱氨噻肟唑頭孢菌素、倍司特克，是第三代頭孢，對革蘭氏陰性和陽性的需氧菌和厭氧菌均有抗菌作用。革蘭氏陰性菌中，對大腸桿菌、肺炎桿菌的抗菌作用比頭孢替安稍強，明顯強于第一代的頭孢唑啉，對流感噬血桿菌、變形桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、檸檬酸桿菌屬、腸桿菌屬的抗菌作用也比較強，對擬桿菌屬也有很強的抗菌作用。在革蘭氏陽性菌中，對化膿性鏈球菌、肺炎球菌的抗菌作用也較強。對消化球菌屬、消化鏈球菌屬也有強大的抗菌作用。對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。本品適用于敏感菌引起的敗血癥、腦膜炎、呼吸道感染、膿胸、肝及膽感染、腹膜炎、尿道感染、生殖系統(tǒng)感染以及燒傷和手術(shù)傷口感染等。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)鹽酸頭孢甲肟的制備一般采取:向頭孢甲肟酸中加入水配制懸浮液，加碳酸鈉攪拌溶解，活性炭脫色后無菌過濾，濾液滴加鹽酸，并攪拌結(jié)晶，過濾后水洗。該制備方法操作簡單，制備得到的鹽酸頭孢甲肟也能符合中國藥典標準。但是，由于鹽酸頭孢甲肟溶解困難，且頭孢類產(chǎn)品在溶液中穩(wěn)定性差，溶解中時間過長會導致頭孢甲肟發(fā)生降解，雜質(zhì)增加。兒童身體各方面仍處于生長階段，藥物中有關(guān)物質(zhì)引起的副作用會表現(xiàn)得尤為明顯，控制藥物中有關(guān)物質(zhì)含量在小兒用藥方面顯得尤為重要。如何提高小兒用鹽酸頭孢甲肟純度是目前亟待解決的問題，具有重大的社會效益和經(jīng)濟效益。
[0004]由于兒童腎臟沒有發(fā)育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉。如果血鈉過多，對兒童的傷害是很難恢復的，且年齡越小收到傷害越大，特別是新生兒。新生兒和嬰幼兒腎臟對酸、堿與水代謝調(diào)節(jié)能力差，腎小球的濾過率僅為成人的1/4?1/2。
[0005]針對兒童的生理特點，減少頭孢甲肟在使用中可能的臨床風險，發(fā)明了一種能符合兒童階段生理特點的兒童型鹽酸頭孢甲肟與低鈉載體藥物組合物，即低鈉的載體輸液與頭孢甲肟組合應用包裝。
[0006]臨床使用中需要分別購買聯(lián)合應用，并沒有鹽酸頭孢甲肟和低鈉的載體輸液藥物組合制劑的組合包裝出現(xiàn)在市場上和醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]本發(fā)明的目的是提供一種兒童型鹽酸頭孢甲肟藥物組合物即鹽酸頭孢甲肟與低鈉載體輸液的藥物組合制劑，尤其是組合應用包裝，和一種鹽酸頭孢甲肟制備方法，其可以解決現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺點。
[0008]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0009]一種兒童型鹽酸頭孢甲肟與低鈉載體藥物組合物，為鹽酸頭孢甲肟葡萄糖氯化鈉鉀注射液或鹽酸頭孢甲肟葡萄糖氯化鈉注射液。
[0010]優(yōu)選地，該鹽酸頭孢甲肟葡萄糖氯化鈉鉀注射液包括如下質(zhì)量的各組分:
[0011]鹽酸頭孢甲肟0.25g-1.0g;
[0012]葡萄糖5_9g;
[0013]氯化鈉0.1-0.2g;
[0014]氯化鉀0.1-0.2g;
[0015]加水至100mL。
[0016]該鹽酸頭孢甲肟葡萄糖氯化鈉注射液包括如下質(zhì)量的各組分:
[0017]鹽酸頭孢甲肟0.25g_l.0g ;
[0018]葡萄糖5_9g ;
[0019]氯化鈉0.1-0.2g;
[0020]加水至100mL。
[0021]優(yōu)選地，該藥物組合物可以為組合應用包裝。
[0022]優(yōu)選地，該鹽酸頭孢甲肟通過以下步驟制備得到:
[0023](I)鹽酸頭孢甲肟粗品加水，攪拌緩慢滴加碳酸氫鈉溶液直至澄清，加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控溫冷凍后取出；
[0024](2)去除有機相，固體融化后，加活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0025](3)濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1.2-2.0，養(yǎng)晶，過濾，用水洗滌，40°C真空干燥即得。
[0026]優(yōu)選地，所述步驟(I)中，鹽酸頭孢甲肟溶液濃度不超過0.3g/mlo
[0027]優(yōu)選地，所述萃取劑為乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合。
[0028]優(yōu)選地，所述步驟⑴中，所述萃取劑與所述水的體積比為1:100?200。
[0029]優(yōu)選地，所述控溫冷凍溫度大于萃取劑的熔點。
[0030]優(yōu)選地，所述步驟(I)中，冷凍至水相部分凍結(jié)后取出。
[0031]優(yōu)選地，所述步驟(I)中，調(diào)節(jié)pH至1.5。
[0032]上述技術(shù)方案具有如下有益效果:冷凍過程中，溶劑水凝固成冰，體積膨脹增大，使得密閉的耐壓容器中的內(nèi)部壓力增加，從而提高了鹽酸頭孢甲肟中的有機雜質(zhì)在萃取劑中的溶解度，降低了成品中的雜質(zhì)含量；同時水凝固成冰的過程中，由于有機雜質(zhì)在冰中被擠出，進一步提高了萃取效率，降低雜質(zhì)含量；與傳統(tǒng)工藝制得的鹽酸頭孢甲肟相比，本發(fā)明制得的鹽酸頭孢甲肟雜質(zhì)明顯得到降低，從而具有穩(wěn)定性好、純度高等優(yōu)點。同時，采用了鹽酸頭孢甲肟與低鈉的載體輸液藥物組合包裝，相對于二者的配伍混合使用，簡化了步驟，提高了兒童用藥的安全性；減少了由于兒童腎臟沒有發(fā)育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉所帶來的臨床風險，提高了兒童用藥的臨床應用質(zhì)量。
【具體實施方式】
[0033]下面進一步闡述本發(fā)明的【具體實施方式】:
[0034]實施例1
[0035](I)稱取頭孢甲肟粗品100g，加水1000ml，攪拌緩慢滴加4%碳酸氫鈉溶液直至澄清，攪拌下加入1ml乙酸乙酯，轉(zhuǎn)移至1000ml耐壓容器中，確保充滿且氣泡去除，密封容器，振湯，控溫_18 C冷凍3h后取出；
[0036](2)去除有機相，待冰融化后，加入1g活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0037](3)濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，控溫10?15°C，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至1.5，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用水洗滌，40°C真空干燥即得。最大單雜0.13%，總雜0.23%。
[0038]實施例2
[0039](I)稱取頭孢甲肟粗品100g，加水1000ml，攪拌緩慢滴加4%碳酸氫鈉溶液直至澄清，攪拌下加入1ml氯仿，轉(zhuǎn)移至100ml耐壓容器中，確保充滿且氣泡去除，密封容器，振蕩，控溫-18°C冷凍3h后取出；
[0040](2)去除有機相，待冰融化后，加入1g活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0041](3)濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，控溫10?15°C，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至1.7，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用水洗滌，40°C真空干燥即得。最大單雜0.19%，總雜0.29%。
[0042]實施例3
[0043](I)稱取頭孢甲肟粗品100g，加水1000ml，攪拌緩慢滴加4%碳酸氫鈉溶液直至澄清，攪拌下加入7ml乙酸乙酯，轉(zhuǎn)移至100ml耐壓容器中，確保充滿且氣泡去除，密封容器，振湯，控溫_18 C冷凍3h后取出；
[0044](2)去除有機相，待冰融化后，加入1g活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0045](3)濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，控溫10?15°C，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至1.5，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用水洗滌，40°C真空干燥即得。最大單雜0.17%，總雜0.24%。
[0046]實施例4(對比例)
[0047]稱取頭孢甲肟粗品100g，加水1000ml，攪拌緩慢滴加4%碳酸氫鈉溶液直至澄清，加入1g活性炭，攪拌脫色，過濾；濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，控溫10?15°C，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至1.5，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用水洗滌，40°C真空干燥即得。最大單雜0.25%，總雜0.53%。
[0048]實施例5
[0049]葡萄糖氯化鈉鉀注射液的配制:
[0050]配置1:葡萄糖8g、氯化鈉0.18g、氯化鉀0.15g，加注射用水至10mL，用0.22 μ m
微孔濾膜除菌過濾。
[0051]配置2:葡萄糖5g、氯化鈉0.llg、氯化鉀0.lg，加注射用水至lOOmL，用0.22 μπι微孔濾膜除菌過濾。
[0052]實施例6
[0053]葡萄糖氯化鈉注射液的配制:
[0054]配置3:葡萄糖8g、氯化鈉0.18g，加注射用水至lOOmL，用0.22 μπι微孔濾膜除菌過濾。
[0055]配置4:葡萄糖5g、氯化鈉0.llg，加注射用水至lOOmL，用0.22 μπι微孔濾膜除菌過濾。
[0056]實施例7
[0057]組合包裝藥物的制備:
[0058]將實施例1-3的兒童型鹽酸頭孢甲肟與實施例5-6的葡萄糖氯化鈉鉀注射液或葡萄糖氯化鈉注射液分別根據(jù)0.25g: 100ml,0.5g: 100ml, 0.75g: 100ml, 1.0g: 100ml進行組合包裝。
[0059]以上詳細描述了本發(fā)明的較佳具體實施例。應當理解，本領域的普通技術(shù)人員無需創(chuàng)造性勞動就可以根據(jù)本發(fā)明的構(gòu)思作出諸多修改和變化。因此，凡本技術(shù)領域中技術(shù)人員依本發(fā)明的構(gòu)思在現(xiàn)有技術(shù)的基礎上通過邏輯分析、推理或者有限的實驗可以得到的技術(shù)方案，皆應在由權(quán)利要求書所確定的保護范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1.一種兒童型鹽酸頭孢甲肟與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為鹽酸頭孢甲肟葡萄糖氯化鈉鉀注射液或鹽酸頭孢甲肟葡萄糖氯化鈉注射液；所述鹽酸頭孢甲肟葡萄糖氯化鈉鉀注射液包括如下質(zhì)量的各組分: 鹽酸頭孢甲肟0.25g-l.0g ； 葡萄糖5-9g ; 氯化鈉0.1-0.2g ； 氯化鉀0.1-0.2g ； 加水至10mL。 所述鹽酸頭孢甲肟葡萄糖氯化鈉注射液包括如下質(zhì)量的各組分: 鹽酸頭孢甲肟0.25g-l.0g ； 葡萄糖5-9g ; 氯化鈉0.1-0.2g ； 加水至10mL。2.如權(quán)利要求1所述的兒童型頭孢甲肟鈉與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物可以為組合應用包裝。3.如權(quán)利要求1所述的兒童型鹽酸頭孢甲肟與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述鹽酸頭孢甲肟化合物通過以下步驟制備得到: (1)鹽酸頭孢甲肟粗品加水，攪拌緩慢滴加碳酸氫鈉溶液直至澄清，加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控溫冷凍后取出； (2)去除有機相，固體融化后，加活性炭，攪拌脫色，過濾； (3)濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1.2-2.0，養(yǎng)晶，過濾，用水洗滌，40°C真空干燥即得。4.如權(quán)利要求3所述的兒童型鹽酸頭孢甲肟與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述步驟(I)中，鹽酸頭孢甲肟溶液濃度不超過0.3g/ml。5.如權(quán)利要求3所述的兒童型鹽酸頭孢甲肟與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述萃取劑為乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合。6.如權(quán)利要求3所述的兒童型鹽酸頭孢甲肟與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述步驟(I)中，所述萃取劑與所述水的體積比為1:100?200。7.如權(quán)利要求3所述的兒童型鹽酸頭孢甲肟與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述控溫冷凍溫度大于萃取劑的熔點。8.如權(quán)利要求3所述的兒童型鹽酸頭孢甲肟與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述步驟(I)中，冷凍至水相部分凍結(jié)后取出。9.如權(quán)利要求3所述的兒童型鹽酸頭孢甲肟與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述步驟(I)中，調(diào)節(jié)pH至1.5。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種兒童型鹽酸頭孢甲肟藥物組合物即鹽酸頭孢甲肟與低鈉載體輸液的藥物組合制劑，尤其是組合應用包裝，包括注射用鹽酸頭孢甲肟與低鈉載體輸液。低鈉載體輸液包含葡萄糖氯化鈉注射液(15～200:1)、葡萄糖氯化鈉鉀注射液(15～200:1：0～1)等。本發(fā)明相對于二者的配伍混合使用，簡化了臨床應用步驟；減少了由于兒童腎臟沒有發(fā)育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉所帶來的臨床風險，提高了兒童用藥的臨床應用質(zhì)量和安全性。
【IPC分類】A61K31/546, A61K9/08, A61P31/04
【公開號】CN104906035
【申請?zhí)枴緾N201510281825
【發(fā)明人】陳宇東, 厲達中
【申請人】浙江長典醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年9月16日
【申請日】2015年5月28日