Daphnilongeranin A在制備單胺氧化酶MAO抑制劑中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物Daphnilongeranin A的新用途，尤其涉及Daphnilongeranin A 在制備單胺氧化酶MAO抑制劑中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 自從發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥異煙肼是一種潛在的ΜΑ0抑制劑以來，對ΜΑ0抑制劑的研究成 為熱點。異煙酰異丙肼成為第一個ΜΑ0抑制劑，因發(fā)現(xiàn)這類含有肼結(jié)構(gòu)的ΜΑ0抑制劑同時 能使P450s失活而導(dǎo)致肝臟毒性；又研究了以tranylcypromine為代表的非肼類的ΜΑ0抑 制劑，這類可稱為第二代。但因為"cheese reaction"引發(fā)高血壓，限制了其應(yīng)用。因此， 發(fā)展一種更為新型、高效的單胺氧化酶抑制劑是相當(dāng)必要和迫切的。
[0003] 本發(fā)明涉及的化合物Daphnilongeranin A是一個2014年發(fā)表（Lu Wang， et al. , Asymmetric Synthesis of the Tricyclic Core of Calyciphyl1ine A-Type Alkaloids via Intramolecular[3+2]Cycloaddition. Organic Letters， 2014, 16, 1076-1079.)的新化合物，該化合物擁有全新的骨架類型（Lu Wang， et al. , Asymmetric Synthesis of the Tricyclic Core of Calyciphyl1ine A-Type Alkaloids via Intramolecular[3+2]Cycloaddition. Organic Letters， 2014, 16, 1076-1079.)，對于本發(fā)明涉及的Daphnilongeranin A在制備單胺氧化酶MAO抑 制劑中的用途屬于首次公開，由于屬于全新的結(jié)構(gòu)類型，而且其對于作為單胺氧化酶MAO 抑制劑活性強得意想不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實質(zhì)性 特點，同時用于制備單胺氧化酶ΜΑ0抑制劑顯然具有顯著的進(jìn)步。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有Daphnilongeranin A研究中未發(fā)現(xiàn)其具有單胺氧化 酶ΜΑ0抑制劑活性的報道的現(xiàn)狀，提供了 Daphnilongeranin A在制備單胺氧化酶ΜΑ0抑制 劑中的應(yīng)用。
[0005] 所述化合物Daphnilongeranin A結(jié)構(gòu)如式（I )所示：
[0007] 化合物Daphnilongeranin A可用焚光探針的方法檢測對ΜΑ0-Α和ΜΑ0-Β的抑制 活性，所述的方法按照以下步驟進(jìn)行：將待測的樣品溶解在DMS0中，配成一系列具有濃度 梯度的樣品。取MAO 4ul、硼酸緩沖液（PH = 8. 4)、1~100ul BSA(1~100mg/ml)，加入待 測樣品溶液，混合均勻。然后在〇~38°C水浴中反應(yīng)3h，然后加入探針2ul (1~lOOmmol/ ml)，抑制劑最終濃度0~10-2mmol/l，混合物再在0~38°C水浴中反應(yīng)1~24h，用全功能 焚光分光光度計（Xex/Aem = 365/460nm)進(jìn)行檢測。根據(jù)所得數(shù)據(jù)計算出IC50。
[0008] 本發(fā)明涉及的Daphnilongeranin A在制備單胺氧化酶（ΜΑ0)抑制劑中的用途屬 于首次公開，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對于單胺氧化酶抑制活性強得意 想不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實質(zhì)性特點，同時用于單胺 氧化酶失調(diào)相關(guān)疾病的治療顯然具有顯著的進(jìn)步。
【具體實施方式】
[0009] 本發(fā)明所涉及化合物Daphni longeranin A的制備方法參見文獻(xiàn)（Lu Wang， et al. , Asymmetric Synthesis of the Tricyclic Core of Calyciphyl1ine A-Type Alkaloids via Intramolecular[3+2]Cycloaddition. Organic Letters， 2014, 16, 1076-1079.)
[0010] 以下通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
[0011] 實施例1 :本發(fā)明所涉及化合物Daphnilongeranin A片劑的制備：
[0012] 取20克化合物Daphni longeranin A加入制備片劑的常規(guī)輔料180克，混勻，常 規(guī)壓片機制成1000片。
[0013] 實施例2 :本發(fā)明所涉及化合物Daphnilongeranin A膠囊劑的制備：
[0014] 取20克化合物Daphnilongeranin A加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料如淀粉180克， 混勻，裝膠囊制成1000粒。
[0015] 下面通過藥效學(xué)實驗來進(jìn)一步說明其藥物活性。
[0016] 化合物Daphnilongeranin A用焚光探針的方法檢測對ΜΑ0-Α和ΜΑ0-Β的抑制活 性，
[0017] 所述的方法按照以下步驟進(jìn)行：
[0018] 將待測的樣品溶解在DMS0中，配成一系列具有濃度梯度的樣品。取MA0(10mg/ ml)4ul、硼酸緩沖液（PH = 8. 4)、50ul BSA(50mg/ml)，加入待測樣品溶液，混合均勻、在 30~38°C水浴中反應(yīng)3h，然后加入探針7-(3-氨基丙氧基）香豆素2ul (50mmol/ml)，抑制 劑最終濃度〇~l〇-2mmol/l，混合物再在30±5°C水浴中反應(yīng)12h，用全功能熒光分光光度 計（Aex/Aem = 365/460nm)進(jìn)行檢測。根據(jù)所得數(shù)據(jù)計算出IC50,結(jié)果見表1。
[0019] 表1 :化合物Daphnilongeranin A抑制活性及選擇性數(shù)據(jù)
[0020]
[0021] 結(jié)論：Daphnilongeranin A能夠顯著抑制MAO的活性，且選擇性好，可以用于單胺 氧化酶失調(diào)相關(guān)疾病的治療。
【主權(quán)項】
1.DaphnilongeraninA在單胺氧化酶MAO抑制劑中的應(yīng)用，所述化合物DaphnilongeraninΑ結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
【專利摘要】本發(fā)明提供了Daphnilongeranin？A在制備單胺氧化酶(MAO)抑制劑中的應(yīng)用，與已有的單胺氧化酶抑制劑相比，其抑制活性、對MAO-A和MAO-B選擇性都有很大的提高。本發(fā)明涉及的Daphnilongeranin？A在制備單胺氧化酶(MAO)抑制劑中的用途屬于首次公開，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對于單胺氧化酶抑制活性強得意想不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實質(zhì)性特點，同時用于單胺氧化酶失調(diào)相關(guān)疾病的治療顯然具有顯著的進(jìn)步。
【IPC分類】A61K31/439
【公開號】CN105287548
【申請?zhí)枴緾N201510801978
【發(fā)明人】田麗華
【申請人】淄博齊鼎立專利信息咨詢有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年11月16日