專利名稱：：二氨基吩噻嗪的治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般地涉及利用二氨基吩噻嗪治療或預(yù)防疾病(例如認(rèn)知障礙)的方法和物質(zhì)。具體而言，本發(fā)明涉及具有優(yōu)化的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的治療。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)有技術(shù)中已證明3，7_二氨基吩噻嗪(DAPTZ)化合物可抑制T蛋白聚集，并破壞PHF結(jié)構(gòu)，以及逆轉(zhuǎn)PHF核心的蛋白水解穩(wěn)定性(參見W096/30766，F(xiàn)Hoffman-LaRoche)。這些化合物被披露用于治療和預(yù)防各種疾病包括阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)和lewy小體病(LewyBodyDisease)，所述化合物包括甲基硫堇鐺氯化物(methylthioniniumchloride,"MTC，，)。W096/30766描述，在口服的場(chǎng)合，約50約700mg、優(yōu)選約150約300mg的日劑量，其被分割成優(yōu)選1-3個(gè)單位劑量。在神經(jīng)變性障礙領(lǐng)域中關(guān)于吩噻嗪的其它公開內(nèi)容包括W002/075318和TO2005/030676。在本領(lǐng)域中已知，DAPTZ化合物可呈有電荷形式(氧化型)和無電荷形式(還原或“白色(leuko)”形式)。還已知它們的細(xì)胞吸收不同。此外，已知上述化合物在某些劑量下理論上會(huì)有不良的血液學(xué)作用和其它副作用。W002/055720(TheUniversityCourtoftheUniversityofAberdeen)i寸ife了還原形式的二氨基吩噻嗪化合物在具體用于治療各種蛋白質(zhì)聚集性疾病中的用途，盡管其所披露的內(nèi)容主要涉及的是t蛋白病。W002/055720討論了基于DiSanto和Wagner的JPharmSci1972，61:1086_1090和1972，61:1090_1094以及Moody等人的BiolPsych1989，26:847-858對(duì)人、狗和鼠的尿排泄數(shù)據(jù)組的研究的初步的藥代動(dòng)力學(xué)模型。TO02/055720進(jìn)一步指出，亞甲藍(lán)(methyleneblue)在靜脈注射給藥(ivadministration)之后穿過血腦屏障的唯一形式是還原形式?；赪002/055720中二氨基吩噻嗪的還原形式的體外活性，還給出了建議的日劑量是3.2-3.5mg/kg,20mg劑量每天三次，50mg劑量每天三次或者100mg劑量每天三次，并聯(lián)合給藥2倍毫克比的抗壞血酸，由此實(shí)現(xiàn)在攝入前有超過90%的還原(reduction)。然而，W002/055720并未提供整合了血中濃度數(shù)據(jù)(例如Peter等人(2000)EurJClinPharmacol56:247_250所述的數(shù)據(jù))的模型，也未提供得到了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)確認(rèn)的模型。事實(shí)上，正如下文所述，就終端清除半衰期(terminaleliminationhalf-life)而言，Peter等人的數(shù)據(jù)與早先DiSanto和Wagner的數(shù)據(jù)是矛盾的。May等人(AmJPhysiolCellPhysiol,2004,Vol.286,pp.C1390-C1398)證明人類紅細(xì)胞還原和吸收MTC是依次的，也就是說MTC本身不被細(xì)胞所吸收，而是穿過細(xì)胞膜的MTC還原形式被細(xì)胞所吸收。May等人還顯示吸收速度是酶依賴性的，并且MTC和還原型MTC均在細(xì)胞中得以濃集(還原型MTC—旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)即發(fā)生再平衡，從而形成MTC)。然而，對(duì)DAPTZ化合物(例如MTC)及其制劑的合適治療劑量的優(yōu)化，具體對(duì)所期望的活性的優(yōu)化或者使副作用最小化是棘手的問題。其主要障礙之一是缺少合適的藥代動(dòng)力學(xué)模型。由此可見，提供這樣的模型從而教導(dǎo)解決一個(gè)或多個(gè)上述問題將對(duì)本領(lǐng)域作出貝獻(xiàn)。先前提交的未公布的申請(qǐng)PCT/GB2007/001103公開了包括如下的化合物通過與例如MTC的比較，可認(rèn)為這些化合物是穩(wěn)定的還原形式。PCT/GB2007/001103給出了包含20300mg的該專利中所述的DAPTZ化合物的劑量單位，例如30200mg，如30mg、60mg、100mg、150mg、200mg。所述DAPTZ化合物的合適劑量建議為每天約lOOng至約25mg(更常見為約1yg至約10mg)/千克受試者體重，例如100mg，3次/天；150mg，2次/天；200mg，2次/天。甲基硫堇鐺氯化物(“MTC”)是正在開發(fā)用于治療AD及相關(guān)癡呆的專賣治療制品(名為“rember”)的活性成分。在已進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，其在輕度和中度AD的50周時(shí)間的治療中已顯示了療效。利用該臨床試驗(yàn)的結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人開發(fā)了一種全新的整合藥代動(dòng)力學(xué)模型，其適用于DAPTZ化合物(包括但不限于MTC)的人口服給藥。該模型對(duì)于那些決定就安全性和功效而言最優(yōu)的口服劑量的參數(shù)的定義具有重要的意義，而且隱含著開發(fā)新的認(rèn)知障礙治療模式的可能。該新模型已顯示了其準(zhǔn)確性，因?yàn)樗深A(yù)示尿排泄，并可正確地預(yù)示腦組織區(qū)室(braintissuecompartment)的動(dòng)力學(xué)，后者得到了對(duì)豬的研究結(jié)果的證實(shí)。簡而言之，臨床試驗(yàn)顯示MTC具有兩種全身性藥理學(xué)作用認(rèn)知作用和血液學(xué)作用，但令人預(yù)料不到的是，這兩種作用是可分離的。具體而言，認(rèn)知作用不顯示單調(diào)的劑量響應(yīng)關(guān)系，而血液學(xué)作用則顯示單調(diào)的劑量響應(yīng)關(guān)系。本發(fā)明的發(fā)明人提出，這兩種藥理學(xué)活性由兩種不同的物質(zhì)引起以無電荷的白色-MT形式被吸收的MTC引起有益的認(rèn)知活性，而以氧化的二聚物形式被吸收的MTC引起血紅蛋白的氧化。因?yàn)檫@些作用在機(jī)理上是迥異的，可以分別對(duì)它們加以操縱，從而使治療活性的(對(duì)認(rèn)知有效的)物質(zhì)的生物利用度最大化。因此，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)氧化型DAPTZ化合物和白色-DAPTZ化合物的給藥有深刻的意義，例如通過優(yōu)化與具體藥物的相關(guān)給藥方案和制劑而使治療活性最大化并因此降低副作用。氧化型DAPTZ化合物-諫溶形式從圖31A可看出，隨著30分鐘時(shí)膠囊溶出百分?jǐn)?shù)(percentagecapsuledissolution)降至低于20%，預(yù)測(cè)功效急劇喪失。該現(xiàn)象確認(rèn)了速溶對(duì)于治療活性是關(guān)鍵的；該現(xiàn)象可以這樣來解釋在對(duì)甲基硫堇鐺(MT)部分以其治療活性形式的吸收中，胃所起的作用是關(guān)鍵的。具體地，根據(jù)延遲溶出假說(delayeddissolutionhypothesis)，血液學(xué)副作用是由MT的一種獨(dú)特的形式造成的。該形式被假定是一種二聚物，小腸和腸道后段(lowergut)中的堿性條件易于其形成。因此，臨床試驗(yàn)中觀察到的血液學(xué)副作用是研究所用的明膠膠囊制劑(尤其是其溶解速率——參見圖7)的特定結(jié)果，而不是MT部分自身的固有特性_如果它是通過胃吸收的話。因此，在設(shè)計(jì)MTC或其它DAPTZ化合物的改進(jìn)制劑中，達(dá)到預(yù)定功效的關(guān)鍵在于下面這個(gè)要求在標(biāo)準(zhǔn)條件下，所考察的醫(yī)藥品(即片劑或膠囊)在30分鐘內(nèi)的溶出大于50%。因此，在一方面本申請(qǐng)公開了一種治療患者的認(rèn)知障礙或CNS障礙的方法，其中所述障礙是用DAPTZ化合物可治療的障礙。該方法包括使所述患者口服包含呈氧化形式的所述DAPTZ化合物作為活性成分的劑量單位，其中所述劑量單位在標(biāo)準(zhǔn)條件下于30分鐘內(nèi)釋出至少50%的所述活性成分。認(rèn)知障礙或CNS障礙的治療將使認(rèn)知效益或CNS效益相對(duì)于所述DAPTZ化合物的血液學(xué)作用最大化(參見例如圖7)。膠囊溶出由在標(biāo)準(zhǔn)US/EU藥典溶出條件下DAPTZ釋出進(jìn)入模擬胃液(SGF)的水相的量所決定。這描述于實(shí)施例11中。因此，該形式的劑量單位會(huì)使胃中的吸收最大化，更關(guān)鍵地是使二聚體的形成最小化(腸和腸道后段的堿性條件下有利于二聚體形成)。優(yōu)選在小于30分鐘內(nèi)大于95%、90%、85%、80%、75%、70%、60%或50%被胃吸收。適于該速溶的制劑和遞藥媒介物將在下文中更詳細(xì)地討論。劑型中氧化型DAPTZ的量將是治療有效的量。然而，基于本文的公開內(nèi)容可看出，若劑量非常高(此時(shí)溶出被延遲)，在還原酶機(jī)制的作用下導(dǎo)致標(biāo)稱劑量在胃中僅得到有限的吸收，從而導(dǎo)致在腸中較高的PH下形成二聚體而引起不期望的吸收延遲。因此，劑量單位優(yōu)選包含小于120mg、小于100、小于70，最優(yōu)選4070mg(例如40、45、50、55、60、65或70)，給藥3次/天或4次/天(參見例如圖29&30&32&36)。氧化型DAPTZ化合物-胃滯留形式(gastricretentionform)因此，在一方面本申請(qǐng)公開了一種治療患者的認(rèn)知障礙或CNS障礙的方法，其中所述障礙是用DAPTZ化合物可治療的障礙，該方法包括對(duì)所述患者口服施用包含呈氧化形式的所述DAPTZ化合物作為活性成分的劑量單位，其中所述劑量單位是胃滯留的(gastroretained)。認(rèn)知障礙或CNS障礙的治療將使所述與DAPTZ化合物的血液學(xué)作用相比的相對(duì)認(rèn)知效益或CNS效益最大化(參見例如圖7)。胃滯留的形式將優(yōu)選停留在胃中至少30分鐘，更優(yōu)選至少1、2、3、4、5、6、8、12小時(shí)或更長。適于胃滯留的制劑和遞藥媒介物將在下文中更具體地討論。胃滯留的劑型中氧化型DAPTZ的量將是治療有效的量。通過使向腸的運(yùn)送最小化(minimizingtransittointestine)(由此使無治療活性的二聚體的形成最小化)，較高載量的氧化型DAPTZ是可行的。因此，劑量單位優(yōu)選包含至少50、60、70、80、90或lOOmg，或者更優(yōu)選例如200、300、400、500mg。還原型DAPTZ化合物本申請(qǐng)所描述的關(guān)系，可能對(duì)人們實(shí)現(xiàn)更方便的給藥方案(即2次/天或1次/天)的常規(guī)手段產(chǎn)生影響。這些給藥方案理論上對(duì)罹患癡呆的患者-這樣的患者健忘，需要提示服藥-是更理想的。實(shí)現(xiàn)更方便的給藥方案的常規(guī)手段是制備緩釋制劑。然而，本申請(qǐng)的分析說明與此相反的是，治療產(chǎn)品的氧化型DAPTZ形式的標(biāo)準(zhǔn)緩釋制劑會(huì)實(shí)質(zhì)上喪失功效，一個(gè)方便的例子是下面實(shí)施例中TRx-014-001的IOOmg膠囊的性質(zhì)。因此，由于上述原因，制備基于氧化型DAPTZ的藥品的延遲釋放制劑是不可行的。然而，對(duì)于DAPTZ化合物為還原形式的藥品卻不是這樣。這是由于所述化合物的白色形式不能二聚，因?yàn)樗鼈儾皇恰馄降摹肿?，沒有電荷，而電荷允許通過電荷中和來穩(wěn)定化二聚體形式。因此，在另一方面本申請(qǐng)公開了一種治療患者的認(rèn)知障礙或CNS障礙的方法，其中所述障礙是可用DAPTZ化合物治療的障礙，該方法包括對(duì)所述患者口服施用包含呈穩(wěn)定結(jié)晶還原形式的所述DAPTZ化合物作為活性成分的劑量單位。如下所述，優(yōu)選的是化合物治療認(rèn)知障礙或CNS障礙，并且使對(duì)比于所述DAPTZ化合物的血液學(xué)作用使相對(duì)的認(rèn)知效益或CNS效益最大化。具體而言，基于本文的教導(dǎo)，將大大降低由于最初胃不吸收而引起的損失，這是因?yàn)榉€(wěn)定的還原型結(jié)晶型形式比氧化型等價(jià)物具有更大的溶解度，將不要求噻嗪染料還原酶的活性(May等人，2004)，所述噻嗪染料還原酶被認(rèn)為存在于胃中并且是吸收所必需的(參見圖33中預(yù)測(cè)的吸收)。因此我們推測(cè)，利用甲基硫堇鐺部分的L-MTx形式可實(shí)現(xiàn)顯著更高的功效和優(yōu)良的給藥方案。劑型中還原型DAPTZ的量將是治療有效的量。具體而言，100IOOOmg還原型DAPTZ化合物的延遲釋放制劑(例如1次/天)原則上不會(huì)導(dǎo)致延遲吸收的負(fù)面后果(參見圖38)。因此，鑒于本文的公開內(nèi)容，可考慮至多IOOOmg或更多(例如100、200、300、400、500、600、700、800、900或IOOOmg)的劑量以1次/天或更多次給藥。優(yōu)選該制劑是緩釋或延遲釋放制劑，即在1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)、7小時(shí)、8小時(shí)內(nèi)釋放小于<50%。從圖34和35中可看出，IOOmg的還原型DAPTZ(稱為“L-MTx形式”)給藥2次/天的給藥方案預(yù)計(jì)可實(shí)現(xiàn)-8.lADAS-cog單位的功效水平。這也可通過60mg給藥3次/天實(shí)現(xiàn)。預(yù)期利用IOOmg或更高給藥3次/天將實(shí)現(xiàn)更高的功效。本發(fā)明優(yōu)選的還原型DAPTZ化合物可方便地描述為“穩(wěn)定的結(jié)晶型還原形式”，參見先前提交的未公布的申請(qǐng)PCT/GB2007/001103。然而應(yīng)理解，即使這些化合物也可能發(fā)生某種程度地自氧化得到相應(yīng)的氧化型形式。因此，包含本發(fā)明的穩(wěn)定的結(jié)晶型還原形式DAPTZ化合物的組合物很可能會(huì)(即使不是不可避免地)包含至少一些相應(yīng)的氧化型化合物作為雜質(zhì)。在本發(fā)明有關(guān)這些穩(wěn)定的結(jié)晶型還原形式DAPTZ化合物的方面，這些氧化型DAPTZ化合物可不超過劑型的總DAPTZ量的50重量％、例如不超過40重量％、例如不超過30重量％、優(yōu)選例如不超過20重量％、例如不超過10重量％、例如不超過5重量％、例如不超過3重量％、例如不超過2重量％、例如不超過1重量％。Μ本申請(qǐng)?jiān)谥委熂膊顟B(tài)的語境中使用的術(shù)語“治療”總體上與對(duì)人的治療和處置有關(guān)，其中獲得某些所需的治療效果，例如抑制病癥發(fā)展，并包括減慢發(fā)展速度、使發(fā)展速度停止、使病癥消退、使病癥改善和使病癥治愈。本發(fā)明還包括預(yù)防措施(即預(yù)防、防止)。本申請(qǐng)中使用的術(shù)語“治療有效量”涉及活性化合物的量或含有活性化合物的物質(zhì)、組合物或劑型的量，所述量當(dāng)根據(jù)所想要的治療方案給藥時(shí)可有效地產(chǎn)生某些所需的治療效果，并且與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比例相稱。相似地，本申請(qǐng)中使用的術(shù)語“預(yù)防有效量”涉及活性化合物的量或含有活性化合物的物質(zhì)、組合物或劑型的量，所述量當(dāng)根據(jù)所想要的治療方案給藥時(shí)可有效地產(chǎn)生某些所需的預(yù)防效果，并且與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比例相稱。術(shù)語“治療”包括聯(lián)合治療(treatment)和聯(lián)合處置(therapy)，其中將兩種或多種治療或處置聯(lián)合，例如先后聯(lián)合或同時(shí)聯(lián)合。聯(lián)合治療將在下文中更詳細(xì)地進(jìn)行討論。認(rèn)知障礙或CNS障礙優(yōu)選的認(rèn)知障礙或CNS障礙描述如下。其它神經(jīng)變性障礙在下面實(shí)施例中描述。所述認(rèn)知障礙可以是患者中τ蛋白病(參見例如W096/30766)。阿爾茨海默病(AD)、神經(jīng)變性障礙例如匹克病(Pick’sdisease)和進(jìn)行性核上性麻痹(ProgressiveSupranuclearPalsy,PSP)的發(fā)病機(jī)理似乎分別與新皮層的齒狀回和星形錐體細(xì)胞中的病理性截短τ蛋白聚集體的積聚相關(guān)。其它癡呆包括額顳癡呆(fronto-temporaldementia,FTD)；連鎖于17號(hào)染色體的帕金森綜合征(parkinsonismlinkedtochromosome17，F(xiàn)TDP-17)；去抑制-癡呆-帕金森綜合征-肌萎縮復(fù)征(disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophycomplex,DDPAC)；蒼白球—腦橋―黑質(zhì)變性(pallido-ponto-nigraldegeneration,PPND)；關(guān)島型癡呆-ALS綜合征(Guam-ALSsyndrome)；蒼白球-黑質(zhì)-Iewy小體變性(pallido-nigro-luysiandegeneration,PNLD)；皮質(zhì)-基底變性(cortico-basaldegeneration，CBD)等(具體的討論參見上述引文中Wischik等人2000，尤其是表5.1)。所有這些疾病均以反常的τ蛋白聚集為主要或部分特征，在本文中通稱為“τ蛋白病”。在本發(fā)明與τ蛋白病相關(guān)的這方面和所有其它方面，優(yōu)選所述τ蛋白病選自由上面的疾病所組成的組，即AD、匹克病、PSP、FTD、FTDP-17、DDPAC、PPND、關(guān)島型癡呆-ALS綜合征、PNLD和CBD。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述τ蛋白病是阿爾茨海默病(AD)。當(dāng)所述疾病是任何τ蛋白病時(shí)，治療所述τ蛋白病的方法可以是這樣的所述DAPTZ化合物引起與所述病狀相關(guān)的τ蛋白聚集的抑制以及在患者或受試者腦中τ蛋白聚集體的溶解。如下面實(shí)施例中所述，本發(fā)明的發(fā)明人證明，上述聚集體的溶解是開啟清除通路的關(guān)鍵作用(參見例如圖6A和6B)。在一種實(shí)施方式中，所述認(rèn)知障礙可以是輕度認(rèn)知缺損(MCI)例如遺忘性MCI。先前提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/945，006(通過參考具體地并入本文)公開了DAPTZ化合物治療MCI的用途。盡管在文獻(xiàn)中仍然存在對(duì)MCI概念本質(zhì)的討論(參見Gauthier等人的Lancet，2006；3671262-1270；PetersenRC等人的Neuropathologicalfeaturesofamnesticmildcognitiveimpairment.ArchNeurol2006；63665-672),{0FDAB/lciAMCI^J^W^的疾病標(biāo)靶。MCI如下定義具有較小程度的認(rèn)知缺損但尚未滿足癡呆診斷的臨床標(biāo)準(zhǔn)。在一種實(shí)施方式中，所述CNS障礙可以是突觸核蛋白病例如帕金森病(Parkinson'sDisease,PD)。先前提交的PCT申請(qǐng)PCT/GB2007/001105(通過參考具體地并入本文)公開了DAPTZ化合物用于治療PD和其它突觸核蛋白病的用途。所述突觸核蛋白病目前包括下面障礙PD、Iewy小體癡呆(dementiawithLewybodies,DLB)、多系統(tǒng)萎縮癥(multiplesystematrophy,MSA)、藥物誘發(fā)的帕金森綜合征(drug-inducedparkinsonism，例如由1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶[MPTP]或殺蟲劑如魚藤酮引起的帕金森綜合征)和純自主神經(jīng)功能衰竭(pureautonomicfailure,PAF)。患者組用于所述方法的合適受試者可以基于通常的因素進(jìn)行選擇。因此，例如對(duì)于AD，最初對(duì)患者的選擇可能包括如下方式中的一個(gè)或多個(gè)通過有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生的嚴(yán)格評(píng)價(jià)；通過追加實(shí)驗(yàn)室考察和其它考察來盡可能排除非-AD診斷；利用神經(jīng)病理學(xué)上有效的測(cè)試組來客觀評(píng)價(jià)認(rèn)知功能的水平。對(duì)于MCI，綜合征性MCI(syndromalMCI)的代表性標(biāo)準(zhǔn)包括下列特征A.患者既不正常也不癡呆；B.存在認(rèn)知衰退的有關(guān)證據(jù)，表現(xiàn)為客觀測(cè)得的隨時(shí)間的衰退，和/或與客觀認(rèn)知測(cè)試(例如二級(jí)記憶測(cè)試)相關(guān)的自身和/或信息提供者主觀報(bào)告的衰退；C.保持日常生活活動(dòng)并且復(fù)雜的工具性能力(complexinstrumentalfunction)未受損或受損程度極低(另參見Winblad，B.等人(2004)Mildcognitiveimpairment-beyondcontroversies,towardsaconcensus:reportoftheInternationalWorkingGrouponMildCognitivelmpairment.J.Intern.Med.256:240_246)。所述患者一般會(huì)是被診斷患有MCI但未被診斷患有AD(即不會(huì)顯示出癡呆)的患者。所述患者例如可以是45歲以上、50歲以上、55歲以上。所述患者可以是滿足以下的標(biāo)準(zhǔn)中的一項(xiàng)或所有項(xiàng)的患者(i)Braak分期為3以下、2以下、1以下；(ii)匪SE得分小于或等于匪SE24、25、26、27、28或29，更優(yōu)選小于或等于MMSE24、25、26，最優(yōu)選小于或等于MMSE24或25。PD的診斷是為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。如上所指出，本發(fā)明的方法旨在治療患者的認(rèn)知障礙或CNS障礙，使得與所述DAPTZ化合物的血液學(xué)作用相對(duì)的認(rèn)知效益或CNS效益最大化。在本發(fā)明的不同方面中，所述患者可以是被認(rèn)為血液學(xué)障礙風(fēng)險(xiǎn)高于平均水平的患者，其中前述DAPTZ化合物原本會(huì)導(dǎo)致所述血液學(xué)障礙的效應(yīng)惡化。因此(不作為限制)，所述患者可以是已知或被認(rèn)為患有血紅蛋白病例如鐮刀形紅細(xì)胞病(Sickle-celldisease)、地中海貧血(thalassemia)、高鐵血紅蛋白癥(Methemoglobinemia)；貧血(例如溶血性貧血(haemolyticanemia))；血液學(xué)惡性腫瘤(例如淋巴瘤、骨髓瘤、漿細(xì)胞瘤(plasmacytoma)或白血病)；凝血病(coagulopathy)例如血友病(hemophilia)；等等的患者。所述高于平均的疾病風(fēng)險(xiǎn)可利用常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，所述標(biāo)準(zhǔn)例如癥狀、基因、年齡、生活方式、種族性標(biāo)準(zhǔn)(例如鐮刀形紅細(xì)胞病更常發(fā)生于來自例如非洲撒哈拉沙漠以南地區(qū)的人或其后代中)。一個(gè)特定類群的血液學(xué)障礙風(fēng)險(xiǎn)患者是年過70歲的人，他們易患與年齡相關(guān)的貧血癥(例如骨髓發(fā)育不良(myeloiddysplasia))。劑量、制劑和遞藥媒介物在本申請(qǐng)的公開范圍內(nèi)，所選擇的確切的劑量水平會(huì)依賴于各種因素，包括但不限于具體DAPTZ化合物的活性，治療的持續(xù)時(shí)間，聯(lián)合使用的其它藥物、化合物和/或物質(zhì)，疾病的嚴(yán)重程度，以及患者的物種、性別、年齡、體重、病狀、一般健康狀況和先前醫(yī)療史。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)本文的公開內(nèi)容利用常規(guī)的工藝來提供具有合適的載量(loading)、溶出或上述的胃滯留性質(zhì)的藥物或劑量單位(例如，藥用片劑或膠囊)，而這些常規(guī)的工藝本身不構(gòu)成本發(fā)明的一部分。例如，就速溶藥物單位(對(duì)于氧化型或還原型DAPTZ化合物)或者緩釋或延釋溶出單位(對(duì)于還原型DAPTZ化合物)而言，EncapDrugDelivery(Units4，5&6，OakbankParkWay,Livingston,WestLothian,EH530ΤΗ,Scotland,UK)；Eurand(ViaMartinLutherKing,1320060,PessanoconBornago,Milan)等供應(yīng)商可以根據(jù)用戶的需要供貨和測(cè)試。胃滯留的藥物單位在專利文獻(xiàn)(例如US6207197，US5972389)和一般文獻(xiàn)中也己經(jīng)為人熟知多年，參見例如Davis等人"Transitofpharmaceuticaldosageformsthroughthesmallintestine"，Gut,27(8)886-892(1986)；Fara,“Physiologicallimitationsgastricemptyingandtransitofdosageforms“，RateControlinDrugTherapy,L.F.Prescott等人編輯，ChurchillLivingstone,NewYork(1985)；Davis,S.S.(2005)FormulationstrategiesforabsorptionwindowsDrugDiscoveryToday10:249-257。后者指出，人的胃腸通過(GItransit)過程及其對(duì)施藥的影響在目前是為大家所熟知的。給藥于飽食的胃(fedstomach)的劑型排空將被延遲。復(fù)顆粒(multiparticulate)系統(tǒng)，例如含有微球或粒料的系統(tǒng)，可與食物混合，后果是常常與食物一起經(jīng)過很長的時(shí)間排空。如果給藥的顆粒是大顆粒，它們將不能與經(jīng)消化的食物一起通過狹窄的幽門，而不得不等到胃空并處于禁食狀態(tài)時(shí)才能通過幽門。一般而言，預(yù)期尺寸最大到IOmm的顆?？蓮娘柺车奈钢信趴?。顆粒排空的確切時(shí)間還將取決于在胃中所述顆粒的數(shù)量及其相對(duì)位置。因此，大于15-20mm并與食物一起給藥的劑型預(yù)期可實(shí)現(xiàn)胃滯留。這樣的劑型因而將有機(jī)會(huì)于食物離開胃之后出現(xiàn)禁食狀態(tài)時(shí)排空。單一單位系統(tǒng)(或者復(fù)顆粒系統(tǒng))可快速從禁食的胃中排空。其排空的確切時(shí)間還將取決于與給藥有關(guān)的清掃波(housekeeperwave)的時(shí)刻。敞開的人類幽門的直徑為15mm。大于該尺寸的物體將難以進(jìn)入禁食(或飽食)狀態(tài)的腸。基于該認(rèn)識(shí)，人們已經(jīng)設(shè)計(jì)了多種胃滯留方法。這些方法分為兩大類(i)具有生物粘附性(還具有漂浮于胃內(nèi)容物上的傾向)的小顆粒；以及(ii)大型膨脹性(swelling)的物體，由于其尺寸會(huì)滯留于胃中。這些膨脹系統(tǒng)也可具有漂浮特性，其通常通過產(chǎn)生二氧化碳來提供。藥物投遞(drugdelivery)公司D印omed描述了這樣的胃滯留片劑，“它們可在胃中膨脹，胃把它們當(dāng)作未消化食物來對(duì)待，不讓它們進(jìn)入腸。胃將這些片劑滯留幾個(gè)小時(shí)，這些片劑在胃中可按需要快速或緩慢釋放其載荷的藥物?！?http//www,depomedinc.com/productspipeline,htm)。這些系統(tǒng)基于與羥丙基甲基纖維素(HPMC)組合的聚環(huán)氧乙烷(PEO)，以產(chǎn)生可膨脹的持續(xù)釋放的基質(zhì)片劑。該公司稱，候選的分子包括二甲雙胍(metformin)、加巴噴丁(gabapentin)、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)和呋塞米(furosemide)。近期的新聞報(bào)道稱Depomed已經(jīng)完成III期臨床試驗(yàn)將1次/天的二甲雙胍用于治療II型糖尿病；以及將1次/天的環(huán)丙沙星用于治療尿路感染，并且已經(jīng)向FDA提交這兩種藥品的新藥申報(bào)。該公司還用利尿劑呋塞米進(jìn)行了I期臨床試驗(yàn)。最近的文摘已經(jīng)披露了在健康的志愿者中對(duì)控制釋放的呋塞米胃滯留片劑進(jìn)行雙標(biāo)記的閃爍法研究。雙標(biāo)記步驟允許對(duì)侵蝕和膨脹分別表征。在進(jìn)食高脂肪的早餐之后給藥片劑(和速釋對(duì)照)。膨脹片劑的胃滯留是足夠長時(shí)間的，足以將藥物遞送至上胃腸道。因此，藥物的血漿濃度得以保持，而且不同于早先文獻(xiàn)中報(bào)道的緩釋制劑不存在生物利用度的降低。從患者順應(yīng)性的角度考慮，胃滯留片劑提供漸進(jìn)的利尿和尿鈉排泄，而不是服用常規(guī)的速釋呋塞米片劑的患者所經(jīng)歷的、時(shí)間開始短、短暫且強(qiáng)烈的利尿。因此，已知胃滯留的劑型可應(yīng)用于本發(fā)明，尤其是與氧化型DAPTZ形式一起使用。盡管可單獨(dú)使用(例如給藥)二氨基吩噻嗪鐺化合物，但通常優(yōu)選的是將其作為組合物或制劑提供。優(yōu)選地，所述藥物或劑量單位以含有本申請(qǐng)所述DAPTZ化合物和藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物(例如制劑(formulation)、制品(pr印aration)、藥物(medicament))的方式提供。在一種實(shí)施方案中，所述組合物為含有至少一種本發(fā)明所述二氨基吩噻嗪鐺化合物以及一種或多種其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥用成分的藥物組合物，所述藥用成分包括但不限于藥用載體、稀釋劑、賦形劑、助劑、填料、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、助溶劑、表面活性劑(例如潤濕劑)、掩蔽劑、著色劑、調(diào)味劑和甜味劑。在一種實(shí)施方案中，所述組合物還含有其它活性劑如其它治療劑或預(yù)防劑。合適的載體、稀釋劑、賦形劑等可在標(biāo)準(zhǔn)藥物教科書中找到。參見，例如HandbookofPharmaceuticalAdditives,第二版(Μ.Ash禾口I.Ash編輯),2001(SynapseInformationResources,Inc.,Endicott,NewYork,USA),Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版，pub.Lippincott,Williams&ffilkins,2000；以及HandbookofPharmaceuticalExcipients,第二版，1994。本申請(qǐng)使用的術(shù)語“藥用的”涉及這樣的化合物、成分、物質(zhì)、組合物、劑型，等等其在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與存疑的受試者(例如人)的組織接觸，而不會(huì)產(chǎn)生過度的毒性、刺激、過敏性應(yīng)答或其它問題或并發(fā)癥，與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比例相稱。每一種載體、稀釋劑、賦形劑等在與制劑的其它成分相容方面必須也是“可接受的”。所述制劑可以通過制藥領(lǐng)域已知的任何方法進(jìn)行制備。這些包括如下步驟將活性化合物與作為一種或多種附加成分的載體混合。通常，所述制劑是通過將活性化合物與載體(例如液體載體、細(xì)顆粒固體載體，等)均勻而又充分地混合在一起，然后根據(jù)需要將產(chǎn)物成型。如上文所指出的，所述制劑可經(jīng)制備實(shí)現(xiàn)快速或緩慢釋放；即釋、延遲釋放、定時(shí)釋放或持續(xù)釋放；或它們的組合。聯(lián)合處置下文中將更具體地討論聯(lián)合治療和聯(lián)合處置，在所述聯(lián)合治療和聯(lián)合處置中將兩種或多種治療或處置進(jìn)行例如先后聯(lián)合或同時(shí)聯(lián)合。因此，應(yīng)理解本申請(qǐng)所述的任何醫(yī)學(xué)用途或醫(yī)學(xué)方法(例如分別對(duì)于AD、MCI或PD的另一治療)均可用于聯(lián)合處置中。例如，對(duì)于AD的本發(fā)明治療(例如，采用本發(fā)明的化合物)可與膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊(Don印ezil，也稱為Aric印t)、利凡斯的明(Rivastigmine，也稱為Exelon)或加蘭他敏(Galantamine，也稱為Reminyl))進(jìn)行聯(lián)合。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療(例如采用本發(fā)明的化合物)與NMDA受體拮抗劑(例如美金剛(Memantine，也稱為Ebixa、NamendaTM)進(jìn)行聯(lián)合。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療(例如采用本發(fā)明的化合物)與毒蕈堿受體激動(dòng)劑進(jìn)行聯(lián)合。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療(例如采用本發(fā)明的化合物)與淀粉樣蛋白到淀粉樣前體蛋白的抑制劑(例如，導(dǎo)致淀粉樣蛋白產(chǎn)生增加的淀粉樣蛋白前體蛋白加工的抑制劑)進(jìn)行聯(lián)合。示例性的DAPTZ化合物氧化型DAPTZ化合物和還原型DAPTZ化合物之間的關(guān)系可方便地利用MTC，一種吩噻嗪-5-鐺鹽，來示例說明。與相應(yīng)的IOH-吩噻嗪化合物即N，N，N’，N’-四甲基-10Η-吩噻嗪_3，7-二胺相對(duì)而言，MTC可方便地看作“氧化形式(oxidizedform)”，而上述IOH-吩噻嗪化合物可方便地看作“還原形式”。還原形式氧化形式本發(fā)明的這方面涉及具有如下結(jié)構(gòu)式之一的某些二氨基吩噻嗪化合物及其類似物和它們的可藥用鹽、溶劑化物和水合物(在本申請(qǐng)中統(tǒng)稱為“二氨基吩噻嗪”或“二氨基吩噻嗪化合物”)式⑴描述了還原形式的化合物，而式(2)、(3)和(4)各自描述了呈氧化形式的化合物。在一種實(shí)施方案中，所述化合物選自式(1)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和水合物。在一種實(shí)施方案中，所述化合物選自式(2)或(3)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和水合物。在一種實(shí)施方案中，所述化合物選自式(4)化合物及其可藥用鹽、水合物或溶劑化物。上述結(jié)構(gòu)中的任一種均僅為多種等同共振結(jié)構(gòu)中的一種，所有這些等同共振結(jié)構(gòu)都被上述代表性結(jié)構(gòu)所涵蓋。例如結(jié)構(gòu)(4)僅為多種等同共振結(jié)構(gòu)中的一種，這些等同共振結(jié)構(gòu)中的一些如下所示，并且所有這些等同共振結(jié)構(gòu)都被結(jié)構(gòu)(4)所涵蓋-NRniRn2基團(tuán)(其中Rni和Rn2與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán))的實(shí)例包括吡咯烷子基(pyrrolidine))、哌啶子基(piperidino)、哌嗪子基(piperazino)、嗎啉代(morpholino)、吡咯基和它們的取代形式如N-取代的形式如N-甲基哌嗪子基。在一種實(shí)施方案中，HR4、!6、!8和R9各自獨(dú)立選自-H;-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-OR；-C(=0)0H；-C(=0)0R；-R0在一種實(shí)施方案中，HR4、!6、!8和R9各自獨(dú)立選自-H;-R0在一種實(shí)施方案中，每個(gè)R獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族Cp6烷基；經(jīng)取代的脂肪族CV6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基。在一種實(shí)施方案中，每個(gè)R獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族Cp6烷基；經(jīng)取代的脂肪族CV6烷基。在一種實(shí)施方案中，每個(gè)R獨(dú)立選自_Me(甲基)、-Et(乙基)、_nPr(正丙基)和_iPr(異丙基)。在一種實(shí)施方案中，每個(gè)R獨(dú)立選自-Me和-Et。在一種實(shí)施方案中，所述Cp6烷基為Cy烷基。在一種實(shí)施方案中，所述C2_6烯基為C2_4烯基。在一種實(shí)施方案中，所述C3_6環(huán)烷基為C3_4環(huán)烷基。未經(jīng)取代的脂肪族Cp6烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、己基、異己基等。未經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基的實(shí)例包括丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基等。未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丙基-甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基寸。在一種實(shí)施方案中，所述C6,碳芳基為C6碳芳基。在一種實(shí)施方案中，所述C5,雜芳基為C5_6雜芳基。在一種實(shí)施方案中，所述C6,碳芳基-CV4烷基為C6碳芳基-C"烷基。未經(jīng)取代的C6,碳芳基的實(shí)例包括苯基、萘基。未經(jīng)取代的C5,雜芳基的實(shí)例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基。未經(jīng)取代的C6,碳芳基-CV4烷基的實(shí)例包括芐基、苯乙基。在一種實(shí)施方案中，任選的取代基(如在脂肪族CV6烷基上、在脂肪族C2_6烯基上、在C3_6環(huán)烷基上、在C6,碳芳基上、在C5,雜芳基上、在C6_1(1碳芳基-Ch烷基上的任選的取代基)獨(dú)立選自-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-OR'；-SH；-SR'；-NO2；-C(=0)R，；-C(=0)0H;_C(=0)0R，；-C(=0)NH2；-C(=0)NHR，；_C(=0)NR，2;_C(=0)NR，N1R，N2；-NH2；-NHR，；_NR，2；_NR，N1R，N2；-NHC(=0)H；_NR，C(=0)H；-NHC(=0)R，；_NR，C(=0)R，；-R，；其中每個(gè)R’獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族Cp6烷基；經(jīng)取代的脂肪族CV6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6,碳芳基；經(jīng)取代的C6_1(l碳芳基；未經(jīng)取代的C5,雜芳基；經(jīng)取代的C5_1(1雜芳基；和未經(jīng)取代的C6,碳芳基-CV4烷基；經(jīng)取代的C6_1(1碳芳基-Ch烷基；其中在每個(gè)-NR，N1R’N2基團(tuán)中，獨(dú)立地，R’N1和R’N2與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。在一種實(shí)施方案中，任選的取代基(如在脂肪族CV6烷基上、在脂肪族C2_6烯基上、在C3_6環(huán)烷基上、在C6,碳芳基上、在C5,雜芳基上、在C6_1(1碳芳基-Ch烷基上的任選的取代基)獨(dú)立選自-F；-Cl；-Br；-I；-OH;-OR，；-C(=0)OH；-C(=0)OR，；-R，。在一種實(shí)施方案中，任選的取代基(如在脂肪族CV6烷基上、在脂肪族C2_6烯基上、在C3_6環(huán)烷基上、在C6,碳芳基上、在C5,雜芳基上、在C6_1(1碳芳基-Ch烷基上的任選的取代基)如上所定義，不同的是每個(gè)R’獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族Cp6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6_1Q碳芳基；未經(jīng)取代的C5,雜芳基；未經(jīng)取代的C6_1(1碳芳基-CV4烷基。在一種實(shí)施方案中，任選的取代基(如在脂肪族CV6烷基上、在脂肪族C2_6烯基上、在C3_6環(huán)烷基上、在C6,碳芳基上、在C5,雜芳基上、在C6_1(1碳芳基-Ch烷基上的任選的取代基)如上所定義，不同的是每個(gè)R’獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族Cp6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基。在一種實(shí)施方案中，任選的取代基(如在脂肪族CV6烷基上、在脂肪族C2_6烯基上、在c3_6環(huán)烷基上、在C6,碳芳基上、在C5,雜芳基上、在C6_1(1碳芳基-Ch烷基上的任選的取代基)如上所定義，不同的是每個(gè)R’獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族Cp6烷基；經(jīng)取代的脂肪族CV6烷基。在一種實(shí)施方案中，任選的取代基(如在脂肪族CV6烷基上、在脂肪族C2_6烯基上、在c3_6環(huán)烷基上、在C6,碳芳基上、在C5,雜芳基上、在C6_1(1碳芳基-Ch烷基上的任選的取代基)如上所定義，不同的是每個(gè)R’獨(dú)立選自-Me、-Et、-nPr和-iPr。在一種實(shí)施方案中，任選的取代基(如在脂肪族CV6烷基上、在脂肪族C2_6烯基上、在c3_6環(huán)烷基上、在C6,碳芳基上、在C5,雜芳基上、在C6_1(1碳芳基-Ch烷基上的任選的取代基)如上所定義，不同的是每個(gè)R’獨(dú)立選自-Me和-Et。在一種實(shí)施方案中，R1、R2、R4、R6、R8和R9各自獨(dú)立選自-H、-Me、-Et、-nPr和-iPr。在一種實(shí)施方案中，R\R2>R4、R6、R8和R9各自獨(dú)立選自-H、-Me和_Et。在一種實(shí)施方案中，R\R2>R4、R6、R8和R9各自獨(dú)立選自-H和-Me。在一種實(shí)施方案中，R\R2,R4、R6、R8和R9中除4個(gè)基團(tuán)外其它都是-H。在一種實(shí)施方案中，R1、R2、R4、R6、R8和R9中除2個(gè)基團(tuán)外其它都是-H。在一種實(shí)施方案中，R1、R2、R4、R6、R8和R9中除1個(gè)基團(tuán)外其它都是-H。在一種實(shí)施方案中，R1、R2、R4、R6、R8和R9各自為-H。氨基在上述每種結(jié)構(gòu)式中，如果存在-NR3naR3nb基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3naR3nb基團(tuán)中，R3na和R3nb各自獨(dú)立為-H或如上文就R所定義；或者R3na和R3nb與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。例如在一種實(shí)施方案中，如果存在-NR3naR3nb基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3naR3nb基團(tuán)中，R3na和R3nb各自獨(dú)立如上文就R所定義；或者R3na和R3nb與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。例如在一種實(shí)施方案中，如果存在-NR3naR3nb基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3naR3nb基團(tuán)中，R3na和R3nb各自獨(dú)立選自-H;未經(jīng)取代的脂肪族Cp6烷基；經(jīng)取代的脂肪族CV6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6,碳芳基；經(jīng)取代的C6_1(l碳芳基；未經(jīng)取代的C5,雜芳基；經(jīng)取代的C5_1(1雜芳基；和未經(jīng)取代的C6,碳芳基-CV4烷基；經(jīng)取代的C6_1(1碳芳基-Ch烷基；或R3na和R3nb與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。例如在一種實(shí)施方案中，如果存在-NR3naR3nb基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3naR3nb基團(tuán)中，R3na和R3nb各自獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族Cp6烷基；經(jīng)取代的脂肪族CV6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6,碳芳基；經(jīng)取代的C6_1(l碳芳基；未經(jīng)取代的C5,雜芳基；經(jīng)取代的C5_1(l雜芳基；未經(jīng)取代的C6_1Q碳芳基-CV4烷基；經(jīng)取代的C6_1Q碳芳基-Ch烷基；或R3na和R3nb與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。又例如，在一種實(shí)施方案中，如果存在-NR3naR3nb基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3naR3nb基團(tuán)中，R3nIPR3nb各自獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族Cp6烷基；經(jīng)取代的脂肪族CV6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基；或R3na和R3nb與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。例如在一種實(shí)施方案中，如果存在-NR3naR3nb基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3naR3nb基團(tuán)中，R3na和R3nb各自獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族Cp6烷基；經(jīng)取代的脂肪族CV6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基；或R3na和R3nb與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。又例如，在一種實(shí)施方案中，如果存在-NR3naR3nb基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3naR3nb基團(tuán)中，R3N1nR3nb各自獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族Cp6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基；或R3na和R3nb與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。又例如，在一種實(shí)施方案中，如果存在-NR3naR3nb基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3naR3nb基團(tuán)中，R3N1nR3nb各自獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族Cp6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基；或R3na和R3nb與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。又例如，在一種實(shí)施方案中，如果存在-NR3naR3nb基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3naR3nb基團(tuán)中，R3na和R3nb各自獨(dú)立選自-H、-Me、-Et、-nPr和-iPr。又例如，在一種實(shí)施方案中，如果存在-NR3naR3nb基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3naR3nb基團(tuán)中，R3na和R3nb各自獨(dú)立選自-H、-Me和-Et(例如-NR3naR3nb為_NH2、-NHMe、-匪e2、-NHEt^-NEt2或-NMeEt)ο又例如，在一種實(shí)施方案中，如果存在-NR3naR3nb基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3naR3nb基團(tuán)中，R3na和R3nb各自獨(dú)立選自-H和-Me(例如-NR3naR3nb為-NH2、-NHMe或-NMe2)。完全同樣地，在上述每種結(jié)構(gòu)式中，如果存在-NR7naR7nb基團(tuán)，則在每個(gè)-NR7naR7nb基團(tuán)中，Ra和R各自獨(dú)立為-H或如上文就R所定義；或者R和Rb與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。例如在一種實(shí)施方案中，如果存在-NR7naR7nb基團(tuán)，則在每個(gè)-NR7naR7nb基團(tuán)中，R7na和R7nb各自獨(dú)立如上文就R所定義；或者R和R7nb與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。在一種實(shí)施方案中，如果-NR3naR3nb和-NRaRb都存在，則-NR3naR3nb和-NRARB是相同的。在一種實(shí)施方案中，如果-NR3naR3nb和-NRaRb都存在，則-NR3naR3nb和-NRARB是不同的。在上述每種結(jié)構(gòu)式中，如果存在=NRi基團(tuán)，則在每個(gè)=NRi基團(tuán)中，R獨(dú)立為-H或如上文就R所定義。例如在一種實(shí)施方案中，如果存在=NRi基團(tuán)，則在每個(gè)=殿基團(tuán)中，Ri獨(dú)立如上文就R所定義。例如在一種實(shí)施方案中，如果存在=NRi基團(tuán)，則在每個(gè)=殿基團(tuán)中，Ri獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族Cp6烷基；經(jīng)取代的脂肪族CV6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6,碳芳基；經(jīng)取代的C6_1(l碳芳基；未經(jīng)取代的C5,雜芳基；經(jīng)取代的C5_1(l雜芳基；未經(jīng)取代的C6,碳芳基-CV4烷基；經(jīng)取代的C6_1(1碳芳基-Ch烷基。例如在一種實(shí)施方案中，如果存在=NRi基團(tuán)，則在每個(gè)=冊(cè)基團(tuán)中，Ri獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族Cp6烷基；經(jīng)取代的脂肪族CV6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6,碳芳基；經(jīng)取代的C6_1(l碳芳基；未經(jīng)取代的C5,雜芳基；經(jīng)取代的C5_1(l雜芳基；未經(jīng)取代的C6_1Q碳芳基-CV4烷基；經(jīng)取代的C6_1Q碳芳基-Ch烷基。例如在一種實(shí)施方案中，如果存在=NRi基團(tuán)，則在每個(gè)=殿基團(tuán)中，Ri獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族Cp6烷基；經(jīng)取代的脂肪族CV6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；和未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基。又例如，在一種實(shí)施方案中，如果存在=NRi基團(tuán)，則在每個(gè)=NRi基團(tuán)中，R3nc獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族Cp6烷基；經(jīng)取代的脂肪族CV6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基。又例如，在一種實(shí)施方案中，如果存在=NRi基團(tuán)，則在每個(gè)=NRi基團(tuán)中，R3nc獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族Cp6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基。又例如，在一種實(shí)施方案中，如果存在=NRi基團(tuán)，則在每個(gè)=NRi基團(tuán)中，R3nc獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族Cp6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2_6烯基；未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基。又例如，在一種實(shí)施方案中，如果存在=NRi基團(tuán)，則在每個(gè)=NRi基團(tuán)中，R3nc獨(dú)立選自-H、-Me、-Et、-nPr禾口-iPr。又例如，在一種實(shí)施方案中，如果存在=NRi基團(tuán)，則在每個(gè)=NRi基團(tuán)中，R3nc獨(dú)立選自-H、-Me和-Et(例如=NR3nc為=NH、=NMe或=NEt)。又例如，在一種實(shí)施方案中，如果存在=NRi基團(tuán)，則在每個(gè)=NRi基團(tuán)中，R3nc獨(dú)立選自-H和-Me(例如=NR3nc為=NH或=NMe)。完全同樣地，在上述每種結(jié)構(gòu)式中，如果存在=NRe基團(tuán)，則在每個(gè)=NRe基團(tuán)中，R7nc獨(dú)立如上文就Ri所定義。氮環(huán)原子取代基此外，完全同樣地，在上述每種結(jié)構(gòu)式中，如果存在R·，則R獨(dú)立如上文就Ri(或Re)所定義。例如在一種實(shí)施方案中，如果存在RN1°，則RN1°獨(dú)立選自-H和未經(jīng)取代的脂肪族C1-6焼基。例如在一種實(shí)施方案中，如果存在RN1°，則RN1°獨(dú)立選自-H、-Me和_Et。例如在一種實(shí)施方案中，如果存在R·，則RN1°獨(dú)立選自-H和-Me。例如在一種實(shí)施方案中，如果存在R·，則RN1°獨(dú)立為-H。反離子如果存在X_，則X—是一個(gè)或多個(gè)陰離子性反離子(anioniccounterion)以實(shí)現(xiàn)電中性。合適的陰離子性反離子的實(shí)例在以下標(biāo)題為“鹽”的部分中描述。在一種實(shí)施方案中，Γ獨(dú)立為鹵素陰離子(即鹵化物)。在一種實(shí)施方案中，τ獨(dú)立為Cl_、Br_或Γ。在一種實(shí)施方案中，X—獨(dú)立為Cl_。在一種實(shí)施方案中，X—獨(dú)立為N03_。異構(gòu)體某些化合物可按一種或多種特定的幾何異構(gòu)、光學(xué)異構(gòu)、對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)、差向異構(gòu)、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)、立體異構(gòu)、互變異構(gòu)、構(gòu)象異構(gòu)或端基異構(gòu)形式(anomeric形式)存在，這些形式包括但不限于順式(cis)-和反式(trans)-形式；E-和Z-形式；c_、t_和r_形式；內(nèi)型(endo)-和外型(exo)-形式；R-、S-和內(nèi)消旋-形式；D-和L-形式；d_和1-形式；(+)-和(-)_形式；酮_、烯醇-和烯醇化物(enolate)-形式；順式(syn)-和反式(anti)-形式；順錯(cuò)(synclinal)-和反錯(cuò)(anticlinal)-形式；α-和β-形式；直立(axial)和平伏(equatorial)形式；船式_、椅式_、扭轉(zhuǎn)式_、信封式-和半椅式-形式；及它們的組合，在下文中將它們統(tǒng)稱為“異構(gòu)體"(或"異構(gòu)形式")。應(yīng)該注意的是，除以下描述的互變異構(gòu)形式外，從本申請(qǐng)使用的術(shù)語“異構(gòu)體”中明確排除的是結(jié)構(gòu)異構(gòu)體(structuralisomer)(或組成(constitutionalisomer))(即在原子間連接方面存在不同而不是僅在原子空間位置方面存在不同的異構(gòu)體)。例如不能將指稱甲氧基(-OCH3)解釋為指稱其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體羥甲基(-CH2OH)。類似地，不能將指稱鄰氯苯基解釋為指稱其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體間氯苯基。然而當(dāng)提到一類結(jié)構(gòu)時(shí)，該類結(jié)構(gòu)包括落入該類結(jié)構(gòu)范圍內(nèi)的結(jié)構(gòu)異構(gòu)形式(例如C"烷基包括正丙基和異丙基；丁基包括正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；甲氧基苯基包括鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基和對(duì)甲氧基苯基)。上述排除不涉及互變異構(gòu)體形式，例如酮_、烯醇_和烯醇化物_形式，如例如以下互變異構(gòu)對(duì)那樣酮/烯醇(如下所示)、亞胺/烯胺、酰胺/亞胺醇、脒(amidine)/脒(amidine)、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亞硝基/羥基偶氮基和硝基/酸式硝基。應(yīng)該注意的是，術(shù)語“異構(gòu)體”所特別包括的是具有一個(gè)或多個(gè)同位素取代的化合物。例如H可呈任何同位素形式，包括1^2H(D)和3H(T)；C可呈任何同位素形式，包括"C、12C、13C和14C；0可呈任何同位素形式，包括16O和18O；諸如此類。除非另有說明，當(dāng)提到具體化合物時(shí)，該具體化合物包括所有這些異構(gòu)形式，包括這些異構(gòu)形式的(全部或部分)外消旋混合物和其它混合物。這些異構(gòu)形式的制備方法(如不對(duì)稱合成)和分離方法(如分級(jí)結(jié)晶和色譜法)是本領(lǐng)域已知的或可通過按照已知方式對(duì)本申請(qǐng)教導(dǎo)的方法或已知的方法進(jìn)行調(diào)整來容易地得到。鹽可能方便或需要的是制備、純化和/或處理所述化合物的相應(yīng)鹽例如可藥用鹽。可藥用鹽的實(shí)例參見Berge等人的〃PhamaceuticallyAcceptableSalts"J.Pharm.Sci.，1977，Vol.66，pp.1—19。例如如果所述化合物是陰離子性或具有可以為陰離子性的官能團(tuán)(例如-C00H可以是-C00—)，則鹽可用合適的陽離子來形成。合適的無機(jī)陽離子的實(shí)例包括但不限于堿金屬離子(如Na+和K+)、堿土金屬陽離子(如Ca2+和Mg2+)和其它陽離子(如Al3+)。合適的有機(jī)陽離子的實(shí)例包括但不限于銨根離子(即NH4+)和經(jīng)取代的銨根離子(如NH3R+、NH2R2+、NHR3\NR4+)。一些合適的經(jīng)取代的銨根離子的實(shí)例為衍生自以下物質(zhì)的那些銨根離子乙胺、二乙胺、二環(huán)己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、芐胺、苯基芐基胺、膽堿、葡甲胺和氨基丁三醇以及氨基酸(如賴氨酸和精氨酸)。常見的季銨根離子的實(shí)例為N(CH3)4"ο如果所述化合物為陽離子性或具有可以是陽離子性的官能團(tuán)(例如-NH2可以是-NH3+)，則鹽可用合適的陰離子來形成。合適的無機(jī)陰離子的實(shí)例包括但不限于衍生自以下無機(jī)酸的那些無機(jī)陰離子鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸和亞磷酸。合適的有機(jī)陰離子的實(shí)例包括但不限于衍生自以下有機(jī)酸的那些有機(jī)陰離子2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羥乙酸、羥馬來酸、羥萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕櫚酸、撲酸(pamoic)、泛酸(pantothenic)、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對(duì)氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。合適的高分子有機(jī)陰離子(polymericorganicanion)包括但不限于衍生自以下高分子酸(polymericacid)的那些高分子有機(jī)陰離子鞣酸、羧甲基纖維素。所述化合物也可呈混合鹽(mixedsalt)(即所述化合物與鹽或另一種鹽組合)的形式。例如甲基-硫堇鐺氯化物氯化鋅混合鹽(MTZ)是甲基-硫堇鐺氯化物(MTC)(氯化物鹽)和另一種鹽(即氯化鋅)的混合鹽。這些混合鹽可被術(shù)語“及其可藥用鹽”所涵蓋。除非另有說明，當(dāng)提到具體化合物時(shí)，該具體化合物也包括其鹽形式。水合物或溶劑化物可能方便或需要的是制備、純化和/或處理所述活性化合物的相應(yīng)溶劑化物。本申請(qǐng)使用的術(shù)語“溶劑化物”取其常規(guī)意義，其是指溶質(zhì)(如化合物、化合物的鹽)和溶劑的復(fù)合物(complex)。如果溶劑是水，則可方便地將溶劑化物稱為水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。除非另有說明，當(dāng)提到具體化合物時(shí)，該具體化合物也包括其溶劑化物形式。在所有的實(shí)施方案中，優(yōu)選的氧化的二氨基吩噻嗪是MTC。優(yōu)選的穩(wěn)定的結(jié)晶性還原型DAPTZ化合物優(yōu)選的化合物描述于先前提交的未公開的申請(qǐng)PCT/GB2007/001103中，其是具有下式的3，7-二氨基-10H-吩噻嗪化合物其中R1和R9各自獨(dú)立地選自-H、C1^4烷基、C2_4烯基和鹵代C^4烷基；R3na和R3nb各自獨(dú)立地選自-H、C1^4烷基、C2_4烯基和鹵代C^4烷基；R7na和Rb各自獨(dú)立地選自-H、C1^4烷基、C2_4烯基和鹵代C^4烷基；HX1和HX2各自獨(dú)立地為質(zhì)子酸；以及其可藥用鹽、溶劑化物和水合物。不意在受任何具體的理論限制，本發(fā)明的發(fā)明人相信所述化合物可能以下面的形式存在盡管所述DAPTZ化合物本身即是鹽，但它們也可以以混鹽的形式提供(即與另一種鹽混合的DAPTZ)。這些混鹽被術(shù)語“及(或)其可藥用鹽”所涵蓋。除非另有說明，否則當(dāng)提到某特定化合物時(shí)，也包括其鹽。所述DAPTZ化合物也可以溶劑化物或水合物的形式提供。本申請(qǐng)使用的術(shù)語“溶劑化物”具有常規(guī)含義，是指溶質(zhì)(如化合物、化合物的鹽)與溶劑的復(fù)合物。如果溶劑是水，則溶劑化物可便利地稱為水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。除非另有說明，否則當(dāng)提到特定化合物時(shí)，也包括其溶劑化物。在一種實(shí)施方案中，所述Cp4烷基選自直鏈CV4烷基，例如-Me、_Et、_nPr、-iPr和-nBu(正丁基)；支鏈C3_4烷基，例如-iPr、-iBu(異丁基)、-sBu(仲丁基)和-tBu(叔丁基)；以及環(huán)狀C3_4烷基，例如-cPr(環(huán)丙基)和-cBu(環(huán)丁基)。在一種實(shí)施方案中，所述C2_4烯基選自直鏈Ch烯基，例如-CH=CH2(乙烯基)和-CH2-CH=CH2(烯丙基)。在一種實(shí)施方案中，所述鹵代C^4烷基選自-CF3、-CH2CF3和-CF2CF3?；鶊F(tuán)R1和R9在一種實(shí)施方案中，R1和R9各自獨(dú)立地為-H、-Me、-Et或_CF3。在一種實(shí)施方案中，R1和R9各自獨(dú)立地為-H、-Me或_Et。在一種實(shí)施方案中，R1和R9相同。在一種實(shí)施方案中，R1和R9不同。在一種實(shí)施方案中，R1和R9各自獨(dú)立地為-H。在一種實(shí)施方案中，R1和R9各自獨(dú)立地為-Me。在一種實(shí)施方案中，R1和R9各自獨(dú)立地為-Et。基團(tuán)R3na和R3nbR3na和R3nb各自獨(dú)立地選自-H、C1^4烷基、C2_4烯基和鹵代C^4烷基。在一種實(shí)施方案中，R3na和R3nb各自獨(dú)立地選自(V4烷基、C2_4烯基和鹵代Cy烷基。R7na和R7nb各自獨(dú)立地為-Me或-Et；任選地，條件是R3NA、R3NB、R7na和R中的至少一個(gè)不是-Et。在一種實(shí)施方案中，基團(tuán)-N(R3na)(R3nb)和-N(R7na)(R7nb)相同。在一種實(shí)施方案中，基團(tuán)-N(R3na)(R3nb)和-N(R7na)(R7nb)不同。在一種實(shí)施方案中，基團(tuán)-N(R3na)(R3nb)和-N(R7na)(R7nb)各自獨(dú)立地選自-NMe2、_NEt2、-N(nPr)2、-N(Bu)2、-NMeEt、-We(nPr)和-N(CH2CH=CH2)2。在一種實(shí)施方案中，基團(tuán)-N(R3na)(R3nb)和-N(Ra)(R7nb)相同，且獨(dú)立地選自-NMe2、-NEt2、-N(nPr)2、-N(Bu)2、-NMeEt、-We(nPr)和-N(CH2CH=CH2)2。在一種實(shí)施方案中，基團(tuán)-N(R3na)(R3nb)和-N(R7na)(R7nb)相同，且獨(dú)立地選自-NMe2和-NEt2。在一種實(shí)施方案中，基團(tuán)-N(R3na)(R3nb)和-N(R7na)(R7nb)各自為-NMe2+。在一種實(shí)施方案中，基團(tuán)-N(R3na)(R3nb)和-N(R7na)(R7nb)中的至少一個(gè)不是_NEt2。在一種實(shí)施方案中，基團(tuán)-N(R3na)(R3nb)和-N(R7na)(R7nb)均不是_NEt2。例如，在一種實(shí)施方案中，基團(tuán)-N(R3na)(R3nb)和-N(Ra)(R7nb)相同，且選自-NMe2、-N(nPr)2、-N(Bu)2、-NMeEt、-We(nPr)和-N(CH2CH=CH2)2。基團(tuán)HX1和HX2HX1和HX2各自獨(dú)立地為質(zhì)子酸。質(zhì)子酸的實(shí)例包括，諸如無機(jī)酸，例如氫鹵酸(例如，HCl、HBr、HI)，硝酸(HNO3)，硫酸(H2SO4)，以及有機(jī)酸，例如碳酸(H2CO3)和醋酸(CH3COOH)。在一種實(shí)施方案中，HX1和HX2各自獨(dú)立地為單質(zhì)子酸。在一種實(shí)施方案中，HX1和HX2各自獨(dú)立地為氫鹵酸(即hydrohalicacid)。在一種實(shí)施方案中，HX1和HX2各自獨(dú)立地選自HCl、HBr和HI。在一種實(shí)施方案中，HX1和HX2相同。在一種實(shí)施方案中，HX1和HX2不同。在一種實(shí)施方案中，HX1和HX2相同，且獨(dú)立地選自HCl、HBr和HI。在這種情況下，化合物(二氨基_吩噻嗪化合物)可便利地稱作“二氨基_吩噻嗪雙(氫鹵酸)鹽”。在一種實(shí)施方案中，HX1和HX2各自為HCl。在這種情況下，所述化合物可便利地稱作“二氨基_吩噻嗪雙(鹽酸)鹽”。在一種實(shí)施方案中，HX1和HX2各自為HBr。在這種情況下，所述化合物可便利地稱作“二氨基_吩噻嗪雙(氫溴酸)鹽”。在一種實(shí)施方案中，HX1和HX2各自為HI。在這種情況下，所述化合物可便利地稱作“二氨基-吩噻嗪“二氨基-吩噻嗪雙(氫碘酸)鹽”。一些優(yōu)選的組合在一種實(shí)施方案中R1和R9各自獨(dú)立地為-H、-Me或-Et；以及基團(tuán)-N(R3na)(R3nb)和-N(Ra)(R7nb)各自獨(dú)立地為-NMe2或-NEt2.在一種實(shí)施方案中R1和R9各自獨(dú)立地為-H、-Me或-Et；以及基團(tuán)-N(R3na)(R3nb)和-N(Ra)(R7nb)各自獨(dú)立地為-NMe2.在一種實(shí)施方案中R1和R9各自獨(dú)立地為-H；以及基團(tuán)-N(R3na)(R3nb)和-N(Ra)(R7nb)各自獨(dú)立地為-NMe2或-NEt2。在一種實(shí)施方案中R1和R9各自獨(dú)立地為-H；以及基團(tuán)-N(R3na)(R3nb)和-N(Ra)(R7nb)各自獨(dú)立地為-NMe2。在一種實(shí)施方案中R1和R9各自獨(dú)立地為-H、-Me或-Et；以及基團(tuán)-N(R3na)(R3nb)和-N(Ra)(R7nb)各自獨(dú)立地為-NMe2或-NEt2；以及HX1和HX2各自獨(dú)立地選自HCl、HBr和HI。在一種實(shí)施方案中R1和R9各自獨(dú)立地為-H、-Me或-Et；以及基團(tuán)-N(R3na)(R3nb)和-N(Ra)(R7nb)各自獨(dú)立地為-NMe2；以及HX1和HX2各自獨(dú)立地選自HCl、HBr和HI。在一種實(shí)施方案中R1和R9各自獨(dú)立地為-H；以及基團(tuán)-N(R3na)(R3nb)和-N(R7na)(R7nb)各自獨(dú)立地為-NMe2或-NEt2；以及HX1和HX2各自獨(dú)立地選自HCl、HBr和HI。在一種實(shí)施方案中R1和R9各自獨(dú)立地為-H；以及基團(tuán)-N(R3na)(R3nb)和-N(Ra)(R7nb)各自獨(dú)立地為-NMe2；以及HX1和HX2各自獨(dú)立地選自HCl、HBr和HI。在一種實(shí)施方案中R1和R9各自獨(dú)立地為-H；以及基團(tuán)-N(R3na)(R3nb)和-N(Ra)(R7nb)各自獨(dú)立地為-NMe2；以及HX1和HX2均為HCl。在一種實(shí)施方案中R1和R9各自獨(dú)立地為-H；以及基團(tuán)-N(R3na)(R3nb)和-N(Ra)(R7nb)各自獨(dú)立地為-NMe2；以及HX1和HX2各自為HBr。在一種實(shí)施方案中R1和R9各自獨(dú)立地為-H；以及基團(tuán)-N(R3na)(R3nb)和-N(Ra)(R7nb)各自獨(dú)立地為-NMe2；以及HX1和HX2各自為HI。同位素變體在--種實(shí)施方案中，所述化合物的-一個(gè)或多個(gè)碳原子為"c、13c或14c。在--種實(shí)施方案中，所述化合物的-一個(gè)或多個(gè)碳原子為"C。在--種實(shí)施方案中，所述化合物的-一個(gè)或多個(gè)碳原子為13c。在--種實(shí)施方案中，所述化合物的-一個(gè)或多個(gè)碳原子為14c。在--種實(shí)施方案中，所述化合物的-一個(gè)或多個(gè)氮原子為15N。在--種實(shí)施方案中，R3NA、R3NB、R7NA、R\R\R9^PR10中的一個(gè)或多個(gè)或所有基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)或所有碳原子為11C(或13C)(或14C在一種實(shí)施方案中，R3NA、R3NB、R7NA和R7nb中的一個(gè)或多個(gè)或所有基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)或所有碳原子為"C(或13C)(或14C)。在一種實(shí)施方案中，-N(R3NA)(R3nb)基團(tuán)和-N(RA)(R7nb)基團(tuán)相同，并且為-N(11CH3)2(或-N(13CH3)2)(或-N(14CH3)2)。在一種實(shí)施方案中，所述化合物選自下述化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和水合物。本發(fā)明的其它方面每當(dāng)本申請(qǐng)披露了任何治療方法時(shí)，本申請(qǐng)也披露了用于該治療方法的DAPTZ化合物以及DAPTZ化合物在制備用于所述治療的藥物的用途。本文所描述的相應(yīng)的實(shí)施方案、優(yōu)先選擇和區(qū)別處理，在作出必要的修正后，可適用于這些方面。因此，本發(fā)明典型地提供了用于治療患者的認(rèn)知障礙或CNS障礙的方法的DAPTZ化合物，其中所述障礙是可用所述DAPTZ化合物治療的障礙，該方法包括對(duì)所述患者口服施用包含呈氧化形式的所述DAPTZ化合物作為活性成分的劑量單位，其中所述劑量單位在標(biāo)準(zhǔn)條件下于30分鐘內(nèi)釋出至少50%的所述活性成分。用于治療患者的認(rèn)知障礙或CNS障礙的方法的DAPTZ化合物，其中所述障礙是可用所述DAPTZ化合物治療的影響的障礙，該方法包括對(duì)所述患者口服施用包含呈氧化形式的所述DAPTZ化合物作為活性成分的劑量單位，其中所述劑量單位是胃滯留的。用于治療患者的認(rèn)知障礙或CNS障礙的方法的DAPTZ化合物，其中所述障礙是可用所述DAPTZ化合物治療的影響的障礙，該方法包括對(duì)所述患者口服施用包含呈穩(wěn)定結(jié)晶還原形式的所述DAPTZ化合物作為活性成分的劑量單位；DAPTZ化合物在制備用于治療患者的認(rèn)知障礙或CNS障礙的方法的藥物劑量單位中的用途，其中所述障礙是可用所述DAPTZ化合物治療的影響的障礙，該方法包括對(duì)所述患者口服施用包含呈氧化形式的所述DAPTZ化合物作為活性成分的劑量單位，其中所述劑量單位在標(biāo)準(zhǔn)條件下于30分鐘內(nèi)釋出至少50%的所述活性成分；DAPTZ化合物在制備用于治療患者的認(rèn)知障礙或CNS障礙的方法的藥物劑量單位中的用途，其中所述障礙是可用所述DAPTZ化合物治療的影響的障礙，該方法包括對(duì)所述患者口服施用包含呈氧化形式的所述DAPTZ化合物作為活性成分的劑量單位，其中所述劑量單位是胃滯留的；DAPTZ化合物在制備用于治療患者的認(rèn)知障礙或CNS障礙的方法的藥物劑量單位中的用途，其中所述障礙是可用所述DAPTZ化合物治療的影響的障礙，該方法包括對(duì)所述患者口服施用包含呈穩(wěn)定結(jié)晶還原形式的所述DAPTZ化合物作為活性成分的劑量單位；在一方面本發(fā)明提供一種用于治療患者的認(rèn)知障礙或CNS障礙的藥物單位，其中所述障礙是用DAPTZ化合物可治療的障礙，其劑量單位包含呈氧化形式的所述DAPTZ化合物作為活性成分，并且其中所述劑量單位在標(biāo)準(zhǔn)條件下于30分鐘內(nèi)釋出至少50%的所述活性成分。所述劑量單位可包含例如40、45、50、55、60、65、70、100或120mg的所述DAPTZ化合物。在一方面本發(fā)明提供一種用于治療患者的認(rèn)知障礙或CNS障礙的藥物單位，其中所述障礙是可用DAPTZ化合物治療的障礙，其劑量單位包含呈氧化形式的所述DAPTZ化合物作為活性成分，并且其中所述劑量單位是胃滯留的。所述劑量單位可包含至少50、60、70、80,90或lOOmg，或者更多例如200、300、400、500mg的所述DAPTZ化合物。在一方面本發(fā)明提供一種用于治療患者的認(rèn)知障礙或CNS障礙的藥物單位，其中所述障礙是可用DAPTZ化合物治療的障礙，其劑量單位包含呈穩(wěn)定結(jié)晶還原形式的所述DAPTZ化合物作為活性成分，其劑量如上所述(例如100、200、300、400、500、600、700、800、900或IOOOmg)，且溶出速率如上所述(例如在1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)或5小時(shí)內(nèi)<50%)。本發(fā)明還提供了一種包含所述單元的藥品，其伴隨有說明該藥品用于治療所述疾病的標(biāo)簽，內(nèi)含一個(gè)或多個(gè)劑量單位的容器，所述劑量單位各自包含至少一種可藥用賦形劑以及分離純的所述二氨基吩噻嗪鐺化合物作為活性成分。配體本發(fā)明還預(yù)期了其它作為診斷或預(yù)后指示劑的用途，例如作為用于標(biāo)記腦內(nèi)蛋白質(zhì)聚集體的配體。本申請(qǐng)中對(duì)認(rèn)知作用(取決于腦內(nèi)濃度)與負(fù)面的血液學(xué)作用(推定來源于二聚體形成)的發(fā)現(xiàn)也暗示了作為配體的用途。這些DAPTZ化合物(配體)可以包含(incorporate)、綴合(conjugatedto)、螯合(chelatedto)或締合(associatedwith)其它化學(xué)基團(tuán)，所述其它化學(xué)基團(tuán)例如穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的可檢測(cè)同位素、放射性同位素、發(fā)射正電子的原子(positron-emittingatoms)、磁共振標(biāo)記(magneticresonancelabels)、染料、熒光標(biāo)志物、抗原性基團(tuán)(antigenicgroups)、治療性部分(therapeuticmoieties)或其它任何可有助于預(yù)后、診斷或治療用途的部分。例如，在一種實(shí)施方案中，所述DAPTZ化合物如上所定義，但是附加的限定是將所述化合物包含、綴合、螯合或締合有一個(gè)或多個(gè)(如1、2、3、4個(gè)等)可檢測(cè)標(biāo)記，所述可檢測(cè)標(biāo)記例如同位素、放射性同位素、發(fā)射正電子的原子、磁共振標(biāo)記、染料、熒光標(biāo)志物、抗原性基團(tuán)或治療性部分。在一種實(shí)施方案中，所述DAPTZ化合物既是配體，也是標(biāo)記，如針對(duì)τ蛋白(或聚集的τ蛋白)的標(biāo)記，并且包含、綴合、螯合或締合有一個(gè)或多個(gè)(如1、2、3、4個(gè)等)可檢測(cè)標(biāo)記。例如，在一種實(shí)施方案中，所述DAPTZ化合物如上所定義，但是附加的限定是所述化合物包含、綴合、螯合或締合有一個(gè)或多個(gè)(如1、2、3、4個(gè)等)可檢測(cè)標(biāo)記。經(jīng)標(biāo)記的DAPTZ化合物(例如，當(dāng)配合于τ蛋白或聚集的τ蛋白時(shí))可以通過任何合適的手段加以顯現(xiàn)或檢測(cè)，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的是可使用任何本領(lǐng)域已知的合適檢測(cè)手段。例如，所述DAPTZ化合物(配體-標(biāo)記)可通過如下方法合適地檢測(cè)包含發(fā)射正電子的原子(例如"C)(例如作為一個(gè)或多個(gè)烷基取代基，如甲基取代基，中的碳原子)，并用本領(lǐng)域已知的正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)對(duì)所述化合物進(jìn)行檢測(cè)。上述11C標(biāo)記的DAPTZ化合物可通過按已知方式調(diào)整本文所述的方法來制備，例如類似于WO02/075318(參見圖lla、llb、12)和WO2005/030676中所述的方法。因此，在一方面，本申請(qǐng)公開了一種在患者的腦內(nèi)標(biāo)記與神經(jīng)變性障礙相關(guān)的聚集的疾病蛋白的方法，其中所述聚集的疾病蛋白是能被DAPTZ化合物標(biāo)記的蛋白質(zhì)，該方法包括對(duì)所述患者口服施用包含呈氧化形式的所述DAPTZ化合物作為活性標(biāo)記成分的劑量單位，其中所述劑量單位在標(biāo)準(zhǔn)條件下于30分鐘內(nèi)釋出至少50%的所述活性成分。在另一方面，本申請(qǐng)公開了一種在患者的腦內(nèi)標(biāo)記與神經(jīng)變性障礙相關(guān)的聚集的疾病蛋白的方法，其中所述聚集的疾病蛋白是能被DAPTZ化合物標(biāo)記的蛋白質(zhì)，該方法包括對(duì)所述患者口服施用包含呈氧化形式的所述DAPTZ化合物作為活性標(biāo)記成分的劑量單位，其中所述劑量單位是胃滯留的。在另一方面，本申請(qǐng)公開了一種在患者的腦內(nèi)標(biāo)記與神經(jīng)變性障礙相關(guān)的聚集的疾病蛋白的方法，其中所述聚集的疾病蛋白是能被DAPTZ化合物標(biāo)記的蛋白質(zhì)，該方法包括對(duì)所述患者口服施用包含呈穩(wěn)定結(jié)晶還原形式的所述DAPTZ化合物作為活性標(biāo)記成分的劑量單位。優(yōu)選的聚集的疾病蛋白、DAPTZ化合物和神經(jīng)變性障礙在本文的其它部分進(jìn)行了討論。所述方法可進(jìn)一步包括測(cè)定與所述聚集蛋白結(jié)合的所述化合物的存在與否和/或其量的步驟。本發(fā)明的另一方面涉及診斷或預(yù)后所述神經(jīng)變性障礙的方法，該方法還包括對(duì)所述測(cè)定的結(jié)果與受試者的疾病狀態(tài)進(jìn)行關(guān)聯(lián)的步驟。每當(dāng)本申請(qǐng)披露了任意的標(biāo)記、診斷或預(yù)后方法時(shí)，本申請(qǐng)也披露了用于該方法的DAPTZ化合物以及DAPTZ化合物在制備用于所述方法的診斷或預(yù)后指示劑中的用途。對(duì)本文所述的相應(yīng)的實(shí)施方案、參數(shù)選擇和區(qū)別處理作出必要的修正后，可適用于這些方面。在整個(gè)說明書(包括隨附權(quán)利要求書)中，除非另有說明，術(shù)語“包含”或“包括”應(yīng)理解為意在包括所指出的整數(shù)或步驟或者整數(shù)組或步驟組，同時(shí)也不排除任何其它整數(shù)或步驟或者整數(shù)組或步驟組。必須指出的是，除非另有說明，說明書和隨附權(quán)利要求書中出現(xiàn)的名詞包括其單數(shù)和復(fù)數(shù)形式。因此，例如“藥物載體”包括兩種或多種所述載體的混合物，依此類推。本文中的范圍通常表達(dá)為從“約”一具體數(shù)值和/或至“約”另一具體數(shù)值。當(dāng)用這樣的范圍進(jìn)行表達(dá)時(shí)，另一個(gè)實(shí)施方案包括從所述一具體值和/或至所述另一具體值。類似地，當(dāng)數(shù)值通過使用前綴“約”來表達(dá)成近似值時(shí)，應(yīng)該理解的是，所述具體數(shù)值形成另一個(gè)實(shí)施方案。本文清楚地公開了上述實(shí)施方案的所有可兼容的組合，猶如已對(duì)各組合具體和單獨(dú)地闡述。本文中的任何副標(biāo)題的使用僅僅出于方便，不應(yīng)理解成對(duì)公開內(nèi)容的任何限制。現(xiàn)通過參考以下非限制性附圖和實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)這些內(nèi)容可想到本發(fā)明的其它實(shí)施方案。因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員可能使用本申請(qǐng)引用的所有參考文獻(xiàn)所披露的內(nèi)容來實(shí)施本發(fā)明，所以通過交叉弓I用將這些內(nèi)容具體地并入本申請(qǐng)。圖1:TRx-014-001和TRx-014_009臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)。數(shù)值對(duì)應(yīng)于在研究的各階段的患者。323個(gè)患者接受基礎(chǔ)研究，隨機(jī)選取1個(gè)受試者不給予藥物治療。用所指出的MTC或安慰劑治療受試者。在24周和50周之后，受試者繼續(xù)進(jìn)入2個(gè)擴(kuò)展試驗(yàn)(El和E2)，然后繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)TRx-014-009。由于道德上的原因，首24周內(nèi)服用安慰劑的患者在El中給予IOOmgbd。“tid”是指給藥頻率為3次/天，而“bd”是指給藥頻率為2次/天。圖2⑶R-中度受試者在24周時(shí)的治療響應(yīng)。對(duì)于此圖，“安慰劑”的標(biāo)記約定是指安慰劑，“低”是指低劑量(IOOmg)給藥3次/天(參見腳注，表1)；“30mg”是指30mg給藥3次/天；“60mg”是指60mg給藥3次/天。圖3:利用SPECT進(jìn)行功能性腦顯像可觀察rember的治療效果的比較。降低的局部腦血流量(rCBF)顯現(xiàn)為腦內(nèi)各處的白色區(qū)域。(I)SPM分析顯示在用安慰劑治療的受試者中就診4具有比就診1顯著更少的rCBF的區(qū)域。差別閾限ρ<0.005，多重比較矯正的ρ<0.05，容量成分(voxel)和聚類(cluster)顯著性。R=右，L=左，A=前，P=后。各組上部的一對(duì)分別代表前(左)和后(右)視圖。(2)SPM分析顯示在用以30mg或60mgtid給藥rember治療的受試者中不存在就診4具有比就診1顯著更少的rCBF的區(qū)域。差別閾限ρ<0.005，多重比較矯正的ρ<0.05，容量成分和聚類顯著性。(3)在用安慰劑治療的CDR-輕度受試者與用以30mg或60mgtid給藥rember治療的受試者中，在基線與就診4之間的衰退呈依賴治療性差異的位置。差別閾限ρ<0.005，多重比較矯正的P<0.05，容量成分和聚類顯著性。圖4相對(duì)于基線的ITT/OCADAS-cog變化及擬合曲線。對(duì)于此圖，“placlow”的標(biāo)記約定是指起初隨機(jī)被選取并給予安慰劑然后在24周之后轉(zhuǎn)換為IOOmg給藥2次/天的受試者，“l(fā)ow”是指低劑量(IOOmg)給藥3次/天，“30mg”是指30mg給藥3次/天，“60mg”是指60mg給藥3次/天。圖5在模擬的腸液(intestinalfluid)中初始溶解和在24個(gè)月儲(chǔ)藏之后溶解的膠囊溶出。IOOmg膠囊的溶出比30mg膠囊慢，該差異隨制造后的時(shí)間的增長而增大。圖6Amember抑制了成核現(xiàn)象和自催化的τ蛋白聚集。圖6Βmember開啟了新的針對(duì)τ蛋白聚集體的清除通路。圖7溶出時(shí)間與相對(duì)的認(rèn)知作用和血液學(xué)作用之間的關(guān)系。溶出％為基于下面的計(jì)算進(jìn)行調(diào)整的α首先求出各標(biāo)稱劑量相對(duì)于50周時(shí)觀察到的最大的ADAS-cog作用大小在50周時(shí)的ADAS-cog作用大小的歸一化的值，作為認(rèn)知活性指數(shù)(Cl)；其中利用線性最小二乘估計(jì)作用大小。相應(yīng)的血液學(xué)活性指數(shù)(HI)表示為各標(biāo)稱劑量相對(duì)于觀察到的最大的紅細(xì)胞作用大小在24周時(shí)的紅細(xì)胞數(shù)變化的歸一化值。針對(duì)認(rèn)知選擇50周的時(shí)間點(diǎn)和針對(duì)血液學(xué)作用選擇24周的時(shí)間點(diǎn)，這是因?yàn)橄鄳?yīng)的作用在這些時(shí)間最大。相對(duì)認(rèn)知活性表示為CI/(CI+HI)的形式，相對(duì)血液學(xué)活性表示為HI/(CI+HI)的形式，并且將這兩相對(duì)活性相對(duì)其相應(yīng)的各劑量上的最大值(correspondingmaximaacrossdoses)歸一化。采用類似的計(jì)算表示在膠囊強(qiáng)度之間的溶出差異最大時(shí)，在30分鐘以前或以后溶液中可用的MTC相對(duì)于總的MTC的相對(duì)百分?jǐn)?shù)(基于24月齡的膠囊的溶出數(shù)據(jù))。明確計(jì)算的關(guān)系式如下所示a%cl+{x-a)Hi]Ξ.....................(1)+,.........⑶其中α是關(guān)聯(lián)CI單位與HI單位的比例參數(shù)(通過最小二乘估計(jì)定為0.645)，D3tl是在30分鐘時(shí)從24月齡膠囊提供的總的可用MTC的百分?jǐn)?shù)，Dtotal是最終溶解的總的標(biāo)稱劑量。圖850周時(shí)隱含的劑量響應(yīng)關(guān)系。利用線性最小二乘估計(jì)計(jì)算的在50周時(shí)的作用大小?？蓮腎OOmg膠囊得到的有效治療劑量等價(jià)于大約25mg的劑量，這說明該膠囊不容許標(biāo)稱劑量的成比例地遞送與以治療活性形式的吸收。圖9在按指定的日劑量口服14天MTC和L-MTx的大鼠中主要的紅細(xì)胞參數(shù)的差異。差異顯示為L-MTx相對(duì)于MTC觀察到的變化。例如在150mg/kgL-MTx的劑量，紅細(xì)胞數(shù)增加了>1χ106/μ1且細(xì)胞平均血紅蛋白濃度增加了3pg/dL。數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析示于表4中。簡稱和單位RBC紅細(xì)胞數(shù)，IO6/μL；HB血紅蛋白，g/dL；MCV平均細(xì)胞體積，fL；MCHC細(xì)胞平均血紅蛋白濃度，g/dL；RETI網(wǎng)狀細(xì)胞數(shù)，占紅細(xì)胞的％。圖10:7位成人受試者在IOmg口服劑量之后的氧化型MTC(Ox-MT)的平均尿排泄速率(均值，標(biāo)準(zhǔn)誤差)(來自DiSantoandWagner,1972b)。圖11:7位成人受試者在IOmg口服劑量之后的白色_MT(L-MT)的平均尿排泄速率(均值，標(biāo)準(zhǔn)誤差)(來自DiSantoandWagner,1972b)。圖12=IOmg口服劑量的Οχ-MTC之后的尿排泄速率。圖13=IOmg口服劑量的L-MT之后的尿排泄速率。圖14靜脈給藥IOOmgMTC之后全血中的Ox-ΜΤ濃度(來自Peter等人，2000)。圖15:在口服IOOmgMTC(實(shí)心圓圈)或者口服IOOmgMTC以及800mg的Mesna(空心圓圈)之后全血中的Ox-MT濃度(均值，標(biāo)準(zhǔn)誤差)(來自Peter等人，2000)。圖16基于口服之后T-無窮時(shí)總MT(即0x_MT+L_MT)的排泄表觀生物利用度的估算，在圖中曲線通過下面的經(jīng)驗(yàn)方程擬合尿中的回收率=88.9-(88.9x劑量)/(69.7+劑量)注意相對(duì)于Peter等人報(bào)道的IOOmg劑量結(jié)果(為預(yù)測(cè)48小時(shí)的排泄進(jìn)行校正)低于預(yù)測(cè)的值(標(biāo)為“P”)。圖17:在靜脈注射(黑柱)和口服(灰柱)MTC之后的指定時(shí)間間隔的總MTC(ymol/h)的尿排泄速率。均值，標(biāo)準(zhǔn)誤差，η=7(來自Peter等人，2000)。圖18模型的第一階段擬合單次靜脈給藥IOOmgMTC之后的血濃度數(shù)據(jù)以及在IOmgMTC的單次口服劑量之后的經(jīng)縮放的尿排泄數(shù)據(jù)。圖19對(duì)靜脈給藥之后觀察到的血濃度數(shù)據(jù)(來自Peter等人(表7))與圖18中所示的模型的預(yù)測(cè)結(jié)果的擬合。圖20對(duì)單次口服劑量IOmgMTC之后觀測(cè)到的經(jīng)縮放的Ox-MT的尿排泄(來自DiSantoandWagner(表5))與模型的單次靜脈給藥MTC(IOOmg)之后(圖18所示)的預(yù)測(cè)結(jié)果的擬合。圖21對(duì)單次口服劑量IOmgMTC之后觀測(cè)到的經(jīng)縮放的L-MT的尿排泄(來自DiSantoandWagner(表5))與模型的單次靜脈給藥MTC(IOOmg)之后(圖18所示)的預(yù)測(cè)結(jié)果的擬合。圖22模型的第二階段對(duì)單次口服劑量IOOmgMTC之后的血濃度數(shù)據(jù)與單次口服劑量IOmgMTC之后的經(jīng)縮放的尿排泄數(shù)據(jù)擬合。圖23:對(duì)口服之后觀察到的血濃度數(shù)據(jù)(來自Peter等人(表7))與圖22中所示的模型的預(yù)測(cè)結(jié)果的擬合。圖24對(duì)單次口服劑量IOmgMTC之后觀測(cè)到的經(jīng)縮放的Οχ-MT的尿排泄(來自DiSantoandWagner(表5))與模型的單次口服劑量MTC(IOOmg)之后(圖22中所示)的預(yù)測(cè)結(jié)果的擬合。圖25對(duì)單次口服劑量IOmgMTC之后縮放的觀測(cè)到的L-MT的尿排泄(來自DiSantoandWagner(表5))與模型的單次口服劑量MTC(IOOmg)之后(圖22中所示)的預(yù)測(cè)結(jié)果的擬合。圖26對(duì)于相同的時(shí)間間隔，Peter等人報(bào)道的總MT的平均尿排泄速率與圖22中所示的口服模型的預(yù)測(cè)結(jié)果的比較。圖示了24小時(shí)內(nèi)的總排泄的比較。圖27:該圖再現(xiàn)了圖16，但是包括MTC排泄的模型預(yù)測(cè)(“M”)。與Peter等人報(bào)道的估計(jì)值相比(“P”)，模型值更接近于來自其它研究的預(yù)測(cè)值。圖28該圖顯示了C2(血液)、C4和C3的口服模型的輸出相對(duì)于它們相應(yīng)的最大值的重新縮放。這些與一個(gè)應(yīng)用于在單次口服劑量之后豬腦中的MT的測(cè)量水平的三指數(shù)模型(triexponentialmodel)進(jìn)亍了比較。圖29顯示了觀察到的rember臨床功效與在C3中3次/天給藥方案的MT的預(yù)測(cè)平均穩(wěn)態(tài)水平之間的關(guān)系。還顯示了在C3中2次/天和1次/天的給藥方案的MT的預(yù)測(cè)的穩(wěn)態(tài)水平。圖30顯示了觀察到的rember臨床功效與在C2中3次/天給藥方案的MT的預(yù)測(cè)平均穩(wěn)態(tài)水平之間的關(guān)系。還顯示了在C2中2次/天和1次/天的給藥方案的MT的預(yù)測(cè)的穩(wěn)態(tài)水平。圖31A觀察到的作用大小與預(yù)測(cè)的作用大小之間的差異作為在30分鐘時(shí)膠囊溶出百分?jǐn)?shù)的函數(shù)。膠囊溶出通過在標(biāo)準(zhǔn)US/EU藥典溶出條件下釋出進(jìn)入含水相的MTC的量確定。圖31B在中央?yún)^(qū)室(centralcompartment)(C2，即血液)中MT的預(yù)測(cè)穩(wěn)態(tài)水平與在24周時(shí)觀察到的紅細(xì)胞損失(表示為相對(duì)于正常范圍的變化分?jǐn)?shù))之間的關(guān)系。圖32基于尿排泄數(shù)據(jù)的實(shí)際劑量("dose")和有效劑量("effdose")之間的關(guān)系。圖33預(yù)測(cè)的MTC和L-MTx吸收分?jǐn)?shù)的比較，假定L-MTx形式的給藥消除了來自胃(SP，圖22中的Cl)的非吸收。圖34針對(duì)從1次/天至3次/天不等的給藥方案，甲基硫堇鐺部分的基于L-MTx形式的預(yù)測(cè)臨床功效與在C3中MT的預(yù)測(cè)平均穩(wěn)態(tài)水平之間的關(guān)系。圖35針對(duì)從1次/天至3次/天不等的給藥方案，甲基硫堇鐺部分的基于L-MTx形式的預(yù)測(cè)臨床功效與在C2(血液)中MT的預(yù)測(cè)平均穩(wěn)態(tài)水平之間的關(guān)系。圖36:TRx-014-001試驗(yàn)中所用的膠囊制劑中的MTC對(duì)紅細(xì)胞損失的影響的劑量響應(yīng)關(guān)系的觀察結(jié)果和對(duì)基于MTC以及甲基硫堇鐺藥品的基于L-MTx形式的預(yù)期劑量響應(yīng)關(guān)系，以3次/天頻率按指出的劑量給藥。圖37如實(shí)施例12中所述的用于阿爾茨海默病進(jìn)展和治療的各種定量模型。圖381次/天的緩釋制劑的基于L-MTx的制備物的預(yù)期臨床功效與劑量的關(guān)系。圖39τ蛋白聚集途徑的不同位點(diǎn)的抑制劑的不同作用。左邊的示意圖示出了τ蛋白進(jìn)入τ蛋白聚集途徑的抑制位點(diǎn)(輸入)以及該途徑中τ蛋白聚集體的清除提高的位點(diǎn)。在右區(qū)顯示了這兩位點(diǎn)處的變化對(duì)神經(jīng)元中的PHF水平的影響。輸入的抑制起初降低了PHF水平，隨后PHF形成速率恢復(fù)到以前水平。然而，τ蛋白聚集體的清除的提高引起聚集的τ蛋白的水平穩(wěn)步下降。圖40:阿爾茨海默病中τ蛋白聚集及其清除。τ蛋白低聚物可組裝成絲狀PHF和/或進(jìn)入核內(nèi)質(zhì)_溶酶體清除通路。實(shí)施例實(shí)施例1-2期臨床試驗(yàn)TRx-014-001概述利用其中MTC作為有效藥物成分(API)的試驗(yàn)藥(IMP)，進(jìn)行了50周2期探索性尋找劑量范圍的研究用于治療輕度和中度的阿爾茨海默類型癡呆。該研究是隨機(jī)、雙盲的、安慰劑對(duì)照的研究，其主要目的是調(diào)查三種劑量(30、60和lOOmg，各自3次/天)的MTC與安慰劑相比對(duì)認(rèn)知能力的作用(通過ADAS-cog量表測(cè)量阿爾茨海默病評(píng)定量表-認(rèn)知子量表(subscale))。有322個(gè)隨機(jī)化的受試者，其中245個(gè)(74%)完成了首24周的治療。這245個(gè)當(dāng)中，227個(gè)(93%)選擇繼續(xù)治療另外6個(gè)月，該227個(gè)當(dāng)中177個(gè)(78%)于2007年7月2日完成了50周的治療。最后的分析包括完成了24周治療的245個(gè)受試者與于2007年7月2日完成了50周治療的177個(gè)受試者的ITT/0C(治療意向/觀察到的案例)群體的分析。研究設(shè)計(jì)總結(jié)于圖1中。由于道德上的原因，在首6個(gè)月階段最初隨機(jī)化服用安慰劑的受試者轉(zhuǎn)換為在該研究的第二個(gè)6個(gè)月擴(kuò)展階段(“E1”)中IOOmg劑量。24周分析初步預(yù)定的結(jié)果是在24周時(shí)采用協(xié)方差方法分析對(duì)相對(duì)于基線的ADAS-cog變化的ITT/0C分析，其包括對(duì)rember治療效果與用CDR(臨床癡呆評(píng)定量表)定義的基線嚴(yán)重度之間的相互作用的評(píng)價(jià)。該分析表明以60mgtid給藥rember的積極效果，其在ITT/OC和ITT/L0CF(治療意向/最近一次觀察結(jié)轉(zhuǎn)(LastObservationCarriedForward))群體中均達(dá)到了統(tǒng)計(jì)顯著。發(fā)現(xiàn)基線的⑶R嚴(yán)重度是非常重要的輔助因子，并且當(dāng)其包含在模型中時(shí)顯示24周時(shí)rember的效果僅在基線為CDR中度的受試者中是顯著的。在服用安慰劑的CDR輕度受試者中沒有衰退，這阻止了該組中首個(gè)24周內(nèi)的功效分析。然而，rember在該組中的功效在通過24周時(shí)功能性腦掃描分析以及通過50周時(shí)的ADAS-cog得到了確認(rèn)。表1.在⑶R-中度受試者中24周時(shí)ADAS-cog作用大小(以ADAS-cog單位計(jì))劑量⑴估計(jì)值95%CIP-值(2)低劑量(IOOmg)-0.42-4.24，3.400.82630mg-4.02-7.30，-0.740.017260mg-5.41-9.31,-1.520.00731.IOOmg劑量稱為“低劑量(IOOmg)，，以說明在其目前的制劑中IOOmg膠囊的治療功效與標(biāo)稱劑量不對(duì)應(yīng)。2.ρ-值來自一項(xiàng)考察值是否顯著不同于安慰劑的試驗(yàn)。在針對(duì)ITT/0C群體的基線處為⑶R中度的亞組的分析中(圖2)，60mgtid劑量的rember的作用大小為_5.4ADAS_cog單位和3.4MMSE(微精神狀態(tài)檢查，Mini-MentalStateExamination)單位(MMSE數(shù)據(jù)未示出)。用安慰劑治療的受試者下降了5.1個(gè)ADAS-cog單位，而在用在以30mg或60mgtid劑量rember治療24周的受試者中沒有下降的跡象。非認(rèn)知結(jié)果變量(它們測(cè)量精神病學(xué)障礙和日常生活技能活動(dòng))也確認(rèn)了rember在中度組中穩(wěn)定疾病的性質(zhì)和功效大小。接受60mgtid劑量的rember的受試者在24周時(shí)相對(duì)于安慰劑顯示1.4-1.9單位的作用大小(基于CGIC量表(ClinicalGlobalImpressionofChangeScale)，由不知曉其它結(jié)果量度的臨床評(píng)定者記錄)。對(duì)于服用60mg劑量rember的受試者，其CGIC無衰退的優(yōu)勢(shì)比較之安慰劑好9倍。⑶R-箱子總數(shù)參數(shù)(另一整體臨床量度)顯示了-1.7個(gè)單位的效益。最后，在日常生活活動(dòng)的ADFACS(阿爾茨海默病功能性評(píng)定量表)量度上，60mg劑量rember顯示了顯著的效益，在24周時(shí)間內(nèi)的作用大小為3.16.1單位。在24周時(shí)所有的心理測(cè)量學(xué)分析中，IOOmg膠囊顯示最小的功效，這與下面將進(jìn)一步討論的該劑量強(qiáng)度的膠囊的制劑缺陷相符。所述IOOmg劑量稱為“低劑量(IOOmg)”以說明在其目前的制劑中IOOmg膠囊的治療功效與標(biāo)稱劑量不對(duì)應(yīng)。這將在下面的實(shí)施例中進(jìn)一步地討論。功能性腦掃描分析通過分析135個(gè)受試者(他們已經(jīng)歷了平均間隔6個(gè)月的兩次SPECT掃描)中的功能性腦掃描變化(圖3)，獨(dú)立地確認(rèn)了24周內(nèi)的衰退阻止(preventionofdeclineover24weeks)0接受安慰劑的受試者顯示腦的額區(qū)和顳頂區(qū)的預(yù)期退化模式，而接受30mg或60mg劑量rember的受試者在任何腦區(qū)中均未顯示出現(xiàn)退化的跡象。當(dāng)單獨(dú)檢查在基線處為CDR-輕度的亞組時(shí)，在接受安慰劑的受試者中6個(gè)月內(nèi)也存在顯著衰退的跡象，總計(jì)損失8%的功能性神經(jīng)元體積(functioningneuronalvolume)。在整個(gè)群體中觀察到的治療效果也可在⑶R-輕度亞組中觀察到，這表明rember在⑶R-輕度AD中的功效。6個(gè)月期間內(nèi)在輕度亞組中存在進(jìn)行性功能性衰退的客觀證據(jù)而沒有任何的心理測(cè)量學(xué)量表上的衰退的相應(yīng)證據(jù)的事實(shí)，確認(rèn)了在輕度AD中認(rèn)知儲(chǔ)備(cognitivereserve)具有強(qiáng)的致混淆影響。總的來說，盡管存在該效應(yīng)，SPECT掃描顯示的基線功能性缺陷與基線ADAS-cog得分高度相關(guān)，而ADAS-cog量表顯示的rember治療的效益同樣與SPECT掃描顯示的功能上的效益相關(guān)。功能性腦掃描所觀察到的rember的作用強(qiáng)烈暗示了，rember逆轉(zhuǎn)τ蛋白聚集病理學(xué)(已知τ蛋白聚集病理學(xué)發(fā)生在與那些顯示功能性腦掃描缺損的腦區(qū)相同的區(qū))的能力，是其阻止在相同區(qū)內(nèi)皮質(zhì)腦功能衰退的能力的原因?？紤]到SPECT在檢測(cè)衰退和治療效果方面具有較高的敏感性并具有預(yù)測(cè)治療響應(yīng)的能力(參見下面的50周分析)，我們的結(jié)論是SPECT可以在將來旨在揭示疾病緩解手段(diseasemodification)的臨床試驗(yàn)中充當(dāng)替代或代理標(biāo)志。50周分析50周研究擴(kuò)展和確認(rèn)了24周研究的發(fā)現(xiàn)，并顯示了在總的ITT/0C和ITT/L0CF群體中在⑶R-輕度和⑶R-中度受試者中顯著的效益(圖4；表2和3)。最初被隨機(jī)化到安慰劑組的受試者在24周后轉(zhuǎn)換為低劑量(IOOmg)給藥2次/天。這稱為“安慰劑-低劑量”治療臂(arm)。由于在首個(gè)24周治療期間所述“低劑量”(IOOmg)就任何心理測(cè)量學(xué)量表而言功效均為最小，方便地將安慰劑-低治療臂作為50周研究的最小暴露劑量比較器臂。在用安慰劑治療的受試者中在50周研究期間觀察到的平均衰退為7.SADAS-cog單位(圖4)。對(duì)于用60mgtid劑量的rember治療的受試者，50周期間觀察到的衰退在受試者的ADAS-cog量表或MMSE量表上與O差別不顯著。在ADAS-cog量表上，約60%的受試者在50周時(shí)得到了改善或保持。在MMSE量表上，62%的受試者在50周時(shí)得到了改善或保持。服用60mg劑量的患者在上述兩種量表中的任一量表上不衰退的幾率好于安慰劑-低劑量約3.4倍。在50周試驗(yàn)期間相應(yīng)的作用大小是-6.8ADAS-cog單位和3.2MMSE單位。除了上述對(duì)疾病進(jìn)展的作用，在60mg劑量還存在初期癥狀改善在15周時(shí)有1.6ADAS-cog單位和0.8MMSE單位的改善，與使用AChE抑制劑所觀察到的效果可以比擬。表2.在50周時(shí)由混合作用分析推斷出的作用大小(以ADAS-cog為單位)表3在50周時(shí)由最小二乘法分析推斷出的作用大小(以ADAS-cog為單位)⑶R-輕度受試者50周內(nèi)在安慰劑-低臂中在非認(rèn)知量表上沒有衰退。⑶R-中度受試者在50周時(shí)的非認(rèn)知結(jié)果確認(rèn)了24周分析的發(fā)現(xiàn)。NPI(神經(jīng)精神調(diào)查表，NeuropsychiatricInventory)表明rember治療50周的效益。盡管安慰劑_低劑量臂的受試者在患者_(dá)障礙量表上衰退了9.6單位和在護(hù)理者痛苦(carer-distress)量表上衰退了4.9單位，但是在用rember持續(xù)治療50周的受試者中未觀察到這樣的衰退，相應(yīng)的最好作用大小為-9.2單位和-4.6單位。相對(duì)于低劑量(IOOmg)臂，安慰劑-低劑量臂提供了與延遲開始設(shè)計(jì)(delayedstartdesign)的近似模擬，從而確認(rèn)了rember在形式調(diào)節(jié)(formalregulatory)的意義上是疾病緩解性的。晚些開始接受具有最小表觀治療功效(通過ADAS-cog在最初的24周判斷)的劑量的受試者在50周時(shí)相對(duì)于一直接受低劑量(IOOmg)的受試者保持顯著的不同。此外，持續(xù)接受低劑量(IOOmg)的受試者顯示了疾病進(jìn)展速度的減緩。盡管在兩種臂之間膠囊給藥方案不同(tid與bd)，但血液學(xué)副作用，其顯示清楚的劑量響應(yīng)曲線，對(duì)于這兩給藥方案是不可區(qū)分的，這支持了生物暴露(biologicalexposure)的近似等價(jià)性，因而支持了rember具有緩解疾病性的推斷。這一點(diǎn)也通過rember在60mg劑量在50周時(shí)能阻止疾病進(jìn)展，以及在30mg和低劑量(IOOmg)在50周時(shí)降低了疾病進(jìn)展速率得到確認(rèn)。rember臨床安全性的總結(jié)rember試驗(yàn)中的總體不良事件概況顯著好于在theCochraneReview(Birks,2006)中報(bào)道的最佳治療劑量的AChE(乙酰膽堿酯酶)抑制劑。與AChE抑制劑相比，服用30mg或60mgtid劑量的rember的受試者經(jīng)歷任何副面反應(yīng)而退出或者由于不良事件而退出的機(jī)率不存在顯著的差異。腹瀉是用rember尤其是低劑量(IOOmg)治療的受試者報(bào)道的最常見的不良事件，其最可能由于未吸收的rember轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)端腸，由于MTC的輕度抗生活性而引起消化道菌叢的再增殖所引起，所述的MTC輕度抗生活性在文獻(xiàn)(KristiansenandAmaral，1997;Gunics等人，2000)中已有清楚的記載。盡管接受rember的受試者發(fā)展腹瀉的幾率高于接受AChE抑制劑的受試者，但是據(jù)報(bào)道接受rember的受試者具有顯著更少的惡心、嘔吐、厭食和腹痛、頭痛、疲勞和焦慮。來自一些試驗(yàn)中心的經(jīng)驗(yàn)指出腹瀉可用合適的益生制劑(例如，干燥的乳桿菌制劑)進(jìn)行控制。在所有的常規(guī)臨床化學(xué)參數(shù)中未觀察到有臨床意義的變化。在用rember治療的受試者中觀察到紅細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白、高鐵血紅蛋白和白細(xì)胞數(shù)的小的下降，所述變化是劑量相關(guān)的。這些變化對(duì)于30mgtid劑量是可忽略的，但是60mg和低劑量(100mg)tid，這些變化是統(tǒng)計(jì)顯著的。對(duì)于紅細(xì)胞參數(shù)，24周出現(xiàn)變化，但50周變化消退(resolve)，只是有證據(jù)表明60mgtid劑量在24周時(shí)提高了高鐵血紅蛋白水平并隨后保持穩(wěn)定。在該劑量下，高鐵血紅蛋白的平均水平從正常的平均值血紅蛋白的0.4%增至血紅蛋白的0.8%，但是仍然低于正常值的上限(1%)。對(duì)于白細(xì)胞，同樣30mgtid劑量而言變化是可忽略的，但是就60mg劑量而言，在50周內(nèi)，白細(xì)胞數(shù)的值先降低而后保持穩(wěn)定在與30mg劑量沒有顯著差別的水平。我們的結(jié)論是血紅蛋白被甲基硫堇鐺部分的氧化形式所氧化是引起紅細(xì)胞參數(shù)變化的最可能的機(jī)理。在研究期間，這些變化都不是臨床上顯著的，均很好地保持在正常范圍內(nèi)。因此，可作出結(jié)論這些變化不足以引起風(fēng)險(xiǎn)/效益比上的擔(dān)憂，從而不會(huì)影響人們對(duì)30mg和60mg劑量強(qiáng)度的進(jìn)一步臨床開發(fā)。目前的低劑量(IOOmg)的制劑不適合進(jìn)一步的臨床開發(fā)，這是因?yàn)橄旅鎸⒁懻摰钠涔π?副作用曲線較差。實(shí)施例2-試驗(yàn)藥(IMP)的制劑和強(qiáng)度在TRx-014-001中使用的rember的制劑由包含半固體的填充物的Size1藍(lán)/藍(lán)明膠膠囊組成，所述填充物包含MTC、Gelucire44/14和AerOsil200。膠囊的三種強(qiáng)度僅僅區(qū)別在填充物重量上，制備的膠囊的目標(biāo)強(qiáng)度分別是30、60和IOOmg的MTC。提供了僅包含Gelucire44/14的匹配安慰劑。硬的明膠膠囊和用于膠囊綁扎的明膠符合當(dāng)前的關(guān)于傳染性海綿狀腦病(TransmissibleSpongiformEncephalopathies)的指導(dǎo)方針。利用歐洲藥典和美國藥典的旋轉(zhuǎn)槳方法，通過外觀、填充物重量均一性、測(cè)定(改編自USP27)、色譜純度(TLC，如USP27中所規(guī)定)以及溶出測(cè)試膠囊的均一性。制備了6個(gè)生產(chǎn)批次的膠囊，測(cè)試它們的均一性和穩(wěn)定性。通過這些溶出研究，發(fā)現(xiàn)IOOmg膠囊在所有的體外條件下的溶出慢于30mg膠囊，并且該差異隨著制造后的時(shí)間的增長而增大(圖5)。相對(duì)于圖5中所示的30mg和IOOmg數(shù)據(jù)，60mg膠囊具有居中的溶出曲線。進(jìn)一步研究已經(jīng)顯示盡管隨后從破裂的膠囊中溶出是快速的，在高填充物重量的MTC(即，尤其是IOOmg膠囊)存在下明膠膠囊的加速交聯(lián)降低了最初的膠囊破裂的可能性。在體外τ蛋白聚集測(cè)定中發(fā)現(xiàn)從膠囊中釋放出的MTC保持了生物活性的預(yù)期水平(W096/030766)。IOOmg膠囊的溶出的這種延遲可能使吸收的主要場(chǎng)所從胃轉(zhuǎn)變至腸，導(dǎo)致吸收降低(引起腹瀉)和主要被吸收的生物可利用的劑量為無治療活性的二聚體。下面將進(jìn)一步討論的暗含的劑量響應(yīng)關(guān)系說明在當(dāng)前制劑中，在與30mg和60mg劑量的認(rèn)知活性相比時(shí)從IOOmg膠囊可得的相當(dāng)?shù)恼J(rèn)知上活性的劑量是約25mg。當(dāng)前的制劑限制了較高劑量的rember能在未來的臨床研究中臨床上探究的程度。如下所進(jìn)一步討論的，60mg劑量的功效平臺(tái)不存在理論基礎(chǔ)。可作出結(jié)論60mgtid的表觀平臺(tái)反映了較高劑量的rember在溶解度、溶出和吸收的方面一系列限制。實(shí)施例3-數(shù)學(xué)功效樽型已經(jīng)發(fā)展了動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模型，用于更好理解τ蛋白聚集過程及其與認(rèn)知退化定量關(guān)系。該模型的結(jié)構(gòu)示于圖6中，顯示了相關(guān)的速率常數(shù)。范圍廣泛的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)輸入被用來得出在上面模型中的主要速率常數(shù)的估計(jì)值。這些包括關(guān)聯(lián)人的τ蛋白聚集和匪SE得分的定量臨床-病理研究、Braak期隨時(shí)間的進(jìn)展速率的估計(jì)(Braak和Braak，1991)、在細(xì)胞模型中和在τ蛋白結(jié)合體外測(cè)定中的藥物劑量響應(yīng)關(guān)系、在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的τ蛋白病理學(xué)的減少(reduction)中的藥物劑量響應(yīng)關(guān)系、以及在下面將進(jìn)一步討論的關(guān)聯(lián)在動(dòng)物和在人中rember的劑量與估計(jì)可得的腦水平的藥代動(dòng)力學(xué)模型，等等。使用臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來確認(rèn)所述功效模型，該功效模型進(jìn)而可以解釋在τ蛋白聚集、臨床癡呆和rember的臨床功效曲線之間的關(guān)系。具體而言，形式上不再需要作進(jìn)一步暗示β-淀粉樣蛋白或其它未知的神經(jīng)遞質(zhì)因子的堆積的假設(shè)。鑒于本領(lǐng)域中通常假定的AD病理生理學(xué)的復(fù)雜性，出乎意料的是，極其節(jié)省的假定和速率常數(shù)可為關(guān)聯(lián)臨床癡呆進(jìn)展速率、上述的τ蛋白聚集級(jí)聯(lián)的動(dòng)力學(xué)與τ蛋白聚集抑制劑治療介入的功效的一組形式上可定義的關(guān)系提供完整的基礎(chǔ)。在解釋rember的作用機(jī)理中，可從上述模型得出重要的推斷。通過降低k3的速率來抑制τ蛋白聚集速率(即在輸入方進(jìn)行抑制)對(duì)于解釋功效將會(huì)是重要的，盡管這看起來是先驗(yàn)的并且是通常在本領(lǐng)域中所假定的，但是其未經(jīng)數(shù)學(xué)模型證明。該模型可用于說明僅作用于聚集級(jí)聯(lián)(例如降低進(jìn)入聚集τ蛋白的階段的產(chǎn)品的上游供應(yīng)的策略)的流入方的理論藥物的影響只會(huì)以分步的方式短暫地降低τ蛋白的聚集，該降低會(huì)隨時(shí)間被持續(xù)的聚集所抵消。換句話說，這樣的藥物的理論影響也只是對(duì)癥的，不會(huì)改變疾病的進(jìn)展速率，即使此類藥物的機(jī)理似乎有緩解疾病的潛力(因?yàn)槠浒邢虻氖窃l(fā)病理)。該模型仍然存在τ蛋白聚集隨時(shí)間漸進(jìn)的堆積，并且其速度與沒有藥物時(shí)一樣。這主要是因?yàn)棣拥鞍拙奂那宄吩贏D受試者中仍然不起作用并隨時(shí)間惡化，其速度可用Braak期隨時(shí)間的進(jìn)展速度來衡量。對(duì)于潛在的抑制τ蛋白的策略而言，這尤其適用于可能基于抑制τ蛋白磷酸化的方法，即使τ蛋白磷酸化被假定為對(duì)于τ蛋白聚集是速率上關(guān)鍵的(本發(fā)明的發(fā)明人對(duì)此有異議(例如Wischik等人，1997))也是如此。這還適用于基于β-淀粉樣蛋白可能以某種至今未知的方式引起τ蛋白聚集的速率的觀點(diǎn)，如AD發(fā)病機(jī)理的Αβ理論的最近流行看法(例如SelkOe，2004)所斷言。rember的最重要的治療作用在于其能通過溶解聚集體和將先前聚集的τ蛋白以單體形式釋放出而提高τ蛋白聚集的清除，該清除可通過有效得多的清除通路(即蛋白酶體通路)進(jìn)行。就該模型而言，rember的主要作用是提高或者展開圖6Β中的速率常數(shù)k4b。本質(zhì)上，這開啟了τ蛋白聚集的一種新的原來沒有的清除通路。該新的清除通路(蛋白酶體清除通路)通過圖6Β中的k4b速率常數(shù)得到說明。動(dòng)力學(xué)模型中清除的提高的有力效果是由于聚集體的自催化作用，因?yàn)榫奂俾手苯优c聚集體濃度成比例。這是引起長期預(yù)測(cè)的疾病進(jìn)展速率的變化的基本機(jī)理，它已經(jīng)被TRx-014-001臨床試驗(yàn)所證實(shí)。該模型給出了下面的可能remberTM如果在疾病進(jìn)展(即，在臨床MCI時(shí)或者甚至之前)的更早些給藥，也可緩解在神經(jīng)元的清除通路中的結(jié)構(gòu)損壞，并提供rember用作初期的預(yù)防治療的又一原理。所述動(dòng)力學(xué)模型的另一特征是它可預(yù)測(cè)由于現(xiàn)存的τ蛋白聚集負(fù)荷的初始溶出而出現(xiàn)的早期對(duì)癥效果。該模型預(yù)測(cè)，這種現(xiàn)存的聚集體的清除的初始爆發(fā)有助于早期的癥狀改善。這也得到了rember2期臨床試驗(yàn)的證實(shí)。rember的后期疾病調(diào)節(jié)作用取決于τ蛋白低聚物的產(chǎn)生進(jìn)行速率以及ELM/蛋白酶體清除通路隨時(shí)間的延續(xù)降解(其是在整個(gè)Braak期隨時(shí)間的內(nèi)在進(jìn)展速率的最終決定性因素)可在多大程度上被τ蛋白低聚物的溶劑化/增溶所致的提高的清除所中和。由于這些因素與聚集體濃度成正比，藥物的藥代動(dòng)力學(xué)曲線的小的變化可對(duì)疾病的進(jìn)展速率產(chǎn)生大的影響。該模型的這些特征再次得到了2期臨床試驗(yàn)的證實(shí)，并且強(qiáng)調(diào)了需要最大化被吸收的治療活性物的生物利用度。具體而言，在以其當(dāng)前形式的模型內(nèi)不存在可預(yù)測(cè)劑量響應(yīng)平臺(tái)的內(nèi)在機(jī)理。實(shí)施例4-認(rèn)知活性與血液學(xué)活性之間的關(guān)系在IOOmg膠囊的制劑中存在如上所總結(jié)的缺陷，其導(dǎo)致溶出延遲隨制造以后的時(shí)間而增長。其它體外研究表明這極可能是因?yàn)樵诟咛畛湮镏亓?即，IOOmg膠囊)的MTC存在下明膠膠囊的更快交聯(lián)。已經(jīng)發(fā)表的體外研究說明MTC的吸收是個(gè)復(fù)雜的過程，其部分取決于內(nèi)在的細(xì)胞-表面噻嗪染料還原酶活性(Merker等人，1998；Merker等人，2002；May等人，2004)。基于已經(jīng)發(fā)表的對(duì)人的研究發(fā)展了一種藥代動(dòng)力學(xué)(“PK”)模型(下面將進(jìn)行討論，參見DiSanto和Wagner，1972a，b，c；Peter等人，2000)，其說明MTC從主要吸收室中消失的半衰期為30分鐘，這與胃是口服MTC的主要吸收?qǐng)鏊嘁恢?。?dāng)在非還原性環(huán)境下MTC在pH7時(shí)呈氧化型，其是高度離子化的。因此，MTC的脂溶性差。然而，通過接受兩個(gè)電子還原成還原(“L-MT”)形式得到了易于吸收的無電荷物質(zhì)。體外研究表明該還原步驟只能發(fā)生在低PH的生理?xiàng)l件下。該性質(zhì)可以解釋為什么胃是最可能的主要吸收?qǐng)鏊?。?duì)嚙齒類動(dòng)物、豬和靈長類動(dòng)物的PK研究說明在組織中發(fā)現(xiàn)的甲基硫堇鐺部分的主要形式是無色的L-MT形式，以及在口服后只有小部分對(duì)氧化型有貢獻(xiàn)，這可在血中容易地測(cè)量。因此，可能的是只有L-MT形式可穿過血-腦屏障，在此處的神經(jīng)元內(nèi)建立氧化型與還原型之間的新的穩(wěn)態(tài)。在靜脈給藥之后，可在血中檢測(cè)出比在口服相同劑量之后顯著更高水平的氧化型(Peter等人，2000)。對(duì)豬的進(jìn)一步PK研究表明這是因?yàn)樵诳诜笱h(huán)中的L-MT形式的水平的差異，而不是因?yàn)镻eter等人所提議的口服的生物利用度差。這表明MTC在口吸收和隨后的組織分布過程中發(fā)生了還原。在溶出延遲的情形中，就rember試驗(yàn)中使用的IOOmg膠囊而言，通過還原酶作用機(jī)理(前述的)可能只發(fā)生了標(biāo)稱劑量的有限吸收。這會(huì)引起在較高PH時(shí)自腸的延遲吸收?；隗w外研究可推斷出這些情形會(huì)有利于形成氧化型MTC單體的二聚體(文獻(xiàn)中已有很好的說明，參見Rabinowitch和Epstein,1941；Lewis等人，1943；Spencer和Sutter,1979)。該二聚體因其反向平行堆疊而不帶靜電荷。因此我們預(yù)期，延遲溶出可引起氧化態(tài)的MTC在腸的較高pH下的延遲吸收。根據(jù)體外研究，我們預(yù)期二聚體不會(huì)具有治療活性，但是因其能氧化血紅蛋白而會(huì)具有血液學(xué)作用。上述的延遲溶出假說與源于rember試驗(yàn)的數(shù)據(jù)一致。事實(shí)上，試驗(yàn)已經(jīng)表明MTC具有兩種全身性藥理學(xué)作用即認(rèn)知作用和血液學(xué)作用。認(rèn)知作用不顯示單調(diào)的劑量響關(guān)系，而血液學(xué)作用則顯示單調(diào)的劑量響關(guān)系(圖8)。這說明這兩種藥理學(xué)活性由兩種不同的種類所引起有益的認(rèn)知活性是由以無電荷的L-MT形式吸收的MTC所致，而血紅蛋白的氧化是由以氧化型二聚體形式吸收的MTC所致。如果是這樣的話，那么可預(yù)期能導(dǎo)出關(guān)聯(lián)不同膠囊強(qiáng)度的溶出時(shí)間與這兩種不同藥理學(xué)活性的關(guān)系。如圖8中所示，事實(shí)上確實(shí)如此。在歸一化的溶出(表示為在30分鐘之前或之后的溶出百分?jǐn)?shù))與歸一化的相對(duì)認(rèn)知活性或血液學(xué)活性指數(shù)之間，發(fā)現(xiàn)了非常高的相關(guān)性(r=0.996)。對(duì)于相對(duì)溶出，計(jì)算了在30分鐘之前或之后體外發(fā)生的總?cè)艹霭俜謹(jǐn)?shù)。如圖7中所示，得出總的藥理學(xué)活性的相應(yīng)分配。應(yīng)注意，在各標(biāo)稱劑量時(shí)的相對(duì)認(rèn)知活性表示為在各標(biāo)稱劑量時(shí)總的藥理學(xué)活性(即，認(rèn)知活性和血液學(xué)活性)的比例。因此，盡管30mg劑量的絕對(duì)認(rèn)知作用比60mg劑量小，但是因?yàn)?0mg劑量的血液學(xué)活性比60mg劑量更少的，所以30mg劑量相對(duì)于總的藥理學(xué)活性的相對(duì)認(rèn)知活性指數(shù)較高。相反地，在50周時(shí)的ADAS-cog的功效分析中觀察不到單調(diào)的劑量響應(yīng)關(guān)系，這暗示從IOOmg膠囊中可得的有效治療劑量如圖8中所指出，即大約25mg，或者說是標(biāo)稱劑量的四分之一，類似于30mg劑量在50周時(shí)的活性。正是基于上述分析中的原因，將該IOOmg劑量稱為“低劑量(IOOmg)”以表示這些膠囊的制劑使得預(yù)期的標(biāo)稱劑量以其治療活性形式的遞藥和吸收不成比例。腦中治療活性的主要決定因素似乎取決于L-MT形式的吸收，該吸收可以通過該形式穿過血_腦屏障的能力得到調(diào)節(jié)。這些分析強(qiáng)烈地表明，通過對(duì)制劑進(jìn)行優(yōu)化，可能將MTC的甲基硫堇鐺部分的有益認(rèn)知作用與其不期望的血液學(xué)作用分離開。如在先前提交的未公開的專利申請(qǐng)(PCT/GB2007/001103，其內(nèi)容通過參考具體地并入本文)中所討論的，一種新的穩(wěn)定化的還原型鹽的形式(記為“L-MTx”)會(huì)具有繞開還原酶活性的效益，所述還原酶活性是MTC的甲基硫堇鐺部分的吸收所必需的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定的L-MTx具有比MTC更高的溶解度，并且在溶出時(shí)基本上保持無色的還原狀態(tài)超過1小時(shí)，從而允許可直接以還原的甲基硫堇鐺形式被吸收。穩(wěn)定的L-MTx的另一效益可以是能獲得高得多的功效，這是因?yàn)檩^高劑量的治療活性形式可被吸收而不受到下面的限制一方面胃的噻嗪染料還原酶活性的容量，以及另一方面血液學(xué)副作用和腹瀉。這些將在下面進(jìn)行討論。由目前的分析預(yù)測(cè)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)L-MT鹽形式具有比MTC顯著更少的血液學(xué)毒性。圖9顯示在每天給藥14天的大鼠中在整個(gè)口服劑量范圍內(nèi)MTC和L-MTx在主要的紅細(xì)胞參數(shù)上的差異?？煽闯觯琇-MTx給藥的動(dòng)物具有較高的紅細(xì)胞數(shù)(“RBC”)，較高的血紅蛋白水平(“HB”)和較高的紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(“MCHC”)。平均紅細(xì)胞體積更小(“MCV”)，這說明更多的成熟紅細(xì)胞從骨髓中釋放出，并且降低了MTC的溶血作用引起的網(wǎng)織血球過多(“RETI”)。表4在MTC給藥和L-MTx給藥的大鼠中主要的紅細(xì)胞參數(shù)的差異的統(tǒng)計(jì)分析實(shí)施例5-可用的研究從前述的討論中可看出，合適治療劑量的MTC及其制劑的優(yōu)化是復(fù)雜的。對(duì)此的主要障礙是缺乏合適的藥代動(dòng)力學(xué)模型。盡管已有產(chǎn)生PK模型的努力，這些努力是相互矛盾且沒有考慮到所有的可用數(shù)據(jù)。因此，需要一種完全新的發(fā)展PK模型的方法。在提出該方法之前，對(duì)可用的數(shù)據(jù)和模型進(jìn)行了總結(jié)。已有3項(xiàng)已出版的對(duì)MTC在人中的研究。對(duì)這些研究首先進(jìn)行總結(jié)再一起進(jìn)行討論。還有另外一項(xiàng)已出版的對(duì)人的研究(Rengelshausen等人，(2004)Pharmacokokineticinteractionofchloroquinandmethylenebluecombinationagainstmalaria.Eur.J.Clin.Pharmacol.60:709_715)，它在本文中沒有進(jìn)一步采用，因?yàn)槠浞椒▽W(xué)和發(fā)現(xiàn)與下面將討論的Peter等人(2000)的方法學(xué)和發(fā)現(xiàn)類似。1)現(xiàn)有技術(shù)研究1首個(gè)系統(tǒng)的參考研究是由DiSanto和Wagner作出的(1972)并報(bào)道于3篇系列文章中，其中兩篇總結(jié)于下la)DiSantoAR禾口WagnerJG(1972a)PharmacokineticsofhighlyionizeddrugsIwhoIeblood，urineandtissueassays.JPharmaceutSc61:598_601該文章報(bào)道了MTC在全血、尿和組織中的分析方法。本質(zhì)上，該方法包括制備具有高鹽濃度(>2M)的含水基質(zhì)，將MTC萃取至二氯乙烷中，以及測(cè)量總的二氯乙烷萃取液在660nm的吸光度。在尿中發(fā)現(xiàn)MTC的穩(wěn)定化的白色形式(“白色-MTC”)，但是化學(xué)上未鑒定出。這可通過下面方法進(jìn)行分析在萃取至二氯乙烷中之前，先通過添加5NHCl和在沸水浴中加熱2分鐘將其轉(zhuǎn)化為“游離的MTC”。在酸處理之后從尿中回收的MTC與未經(jīng)酸處理從尿中回收的MTC之間的區(qū)別(“游離的MTC”)報(bào)道為“白色-MTC”。lb)DiSantoAR和WagnerJG(1972b)PharmacokineticsofhighlyionizeddrugsII:absorbtion,metabolismandexcrectioninmananddogafteroraladministration.JPharmaceutSc61:1086-1090。在該研究中，7位成年男性志愿者(年齡2140歲，重54.595.3公斤)攝入IOmg的MTCUSP。在下表列出的時(shí)間間隔里收集尿液。氧化型MT(“Ox-MT，，，也稱為“游離的MB”)和白色-MT(“L-MT”)的平均尿排泄速率及其相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)誤差示于表5以及圖10和11中。表5來自DiSanto和Wagner(1972)的氧化型MTC(“Ox-MT”)和還原型MTC(“L-MT”)的排泄速率和標(biāo)準(zhǔn)誤差(“se”)。表6=Ox-MTC和L-MT的尿排泄數(shù)據(jù)在表中采用了下列標(biāo)準(zhǔn)縮寫Kel(終端排除速率常數(shù))，K12(從假定的區(qū)室1轉(zhuǎn)移至區(qū)室2的速率常數(shù))，K21(從假定的區(qū)室2轉(zhuǎn)移至區(qū)室1的速率常數(shù))，Ka(吸收速率常數(shù)(在藥物出現(xiàn)在中央?yún)^(qū)室(即，血)中的吸收時(shí)間滯后)。VcF(VcχF)，F(xiàn)(計(jì)算生物利用度)，Vc(藥物在中央?yún)^(qū)室中分配的理論體積)，AUC(曲線下的面積，血中的總體藥物的量度)，MRT(平均停留時(shí)間，給藥劑量的632%被排除所花的時(shí)間)，Tl/2(半衰期)。根據(jù)尿排泄數(shù)據(jù)，Ox-MT和L-MT在分配期和表觀生物利用度上不同。然而，終端排除半衰期(約16hr)和校正的表觀中央體積(4L)是相當(dāng)?shù)?表6)。尿中總的回收率是6.465mg(即劑量的65%)，其中23%以O(shè)x-MT排出而77%以L-MT排出。2)現(xiàn)有技術(shù)研究2這項(xiàng)研究參見PeterC,HongwanD,KupferA,LauterbergBH(2000)Pharmacokineticsandorgandistributionofintravenousandoralmethyleneblue.EurTClinPharmacol56:247_250。在該研究中，7位志愿者(4男3女，年齡1953)在間隔至少1周的3個(gè)時(shí)刻給藥MTCIOOmg(313μM)，以單一靜脈注射(20mg/ml在0.9%NaCl中的溶液，歷時(shí)30秒)、或者兩顆50mg明膠膠囊、或者兩顆50mg明膠膠囊及SOOmg的Mesna(巰基乙磺酸鈉)的形式。此處包括Mesna的聯(lián)合給藥的藥代動(dòng)力學(xué)效果，這是因?yàn)樵贛TC臨床上用于基于異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)的癌癥化療方案中聯(lián)合給藥Mesnais以避免尿毒性。對(duì)血的分析方法學(xué)在以下方面不同于DiSanto和Wagner所采用的分析方法學(xué)包含內(nèi)標(biāo)將己磺酸鈉用作提高至二氯乙烷的萃取的離子對(duì)色譜分離采用Nucleosil100-5CN柱和恒溶劑組成的流動(dòng)相，流出液在660nm進(jìn)行監(jiān)控。Peter等人還測(cè)量了直至24小時(shí)的Οχ-MT和L-MTC的尿排泄，但僅報(bào)道了在給藥后2、4、6、10、14、24小時(shí)時(shí)結(jié)束的間隔期間的總排泄的平均。尿的分析方法據(jù)說與DiSanto和Wagner的分析方法基本上相同。Peter等人未在表中列出結(jié)果，但是在圖中給予示出，如圖14和15再現(xiàn)的。從這些圖中讀取數(shù)據(jù)，列于下表中。表7.在靜脈給藥IOOmg的MTC之后在全血中Ox-ΜΤ的濃度表8.在口服IOOmg的MTC之后在全血中Οχ-MT的濃度(給藥Mesna和不給藥Mesna的平均)。Peter等人報(bào)道了下面的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(表9)。表9.Peter等人(2000)報(bào)道的MTC靜脈給藥和口服的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)1.C1清除，單位時(shí)間內(nèi)清除了藥物的血的體積。Peter等人還指出，在尿中以L-MB形式排出的總MT的分?jǐn)?shù)約為總數(shù)的1/3，并且這在口服和靜脈給藥之間沒有區(qū)別。3)現(xiàn)有技術(shù)研究3該項(xiàng)研究參見MoodyJP,AlIanSM,SmithAHW,NaylorGJ(1989)Methyleneblueexcretionindepression.BiolPsychiat26:847_858。這是對(duì)服用15mg/天(5mgt.i.d.)或者300mg/天(IOOmgt.i.d.)的抑郁受試者在3周試驗(yàn)期內(nèi)24小時(shí)尿排泄的有限研究。在7、14或21天治療結(jié)束時(shí)取得7位受試者的24小時(shí)尿的收集。分析方法據(jù)說與DiSanto和Wagner的相同。結(jié)果總結(jié)于下表10中。表10來自Moody等人(1989)的研究的人的MTC尿排泄數(shù)據(jù)總結(jié)已經(jīng)將該研究的單劑量數(shù)據(jù)與DiSanto&Wagner以及Peter等人的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，以提供對(duì)基于總MT在48小時(shí)時(shí)的尿排泄的表觀的口服生物利用度的估計(jì)。主要結(jié)果的討論在基于上表中的數(shù)據(jù)發(fā)展的模型中存在幾個(gè)不一致的方面。最重要的是，Peter等人從血藥濃度數(shù)據(jù)的分析得到的終端排除半衰期(5.56.3hr)與DiSanto和Wagner從尿排泄數(shù)據(jù)得到的終端排除半衰期(1516.5hr)不一致。這還與在針對(duì)手術(shù)在手術(shù)中IV給藥MTC用以定位甲狀旁腺之后觀察到的尿的長期變色不一致(Kuriloff和Sanborn，2004)。出現(xiàn)這問題是因?yàn)樵谧裱嗤乃幋鷦?dòng)力學(xué)方法的Rengelshausen等人(2004)的情況下Peter等人(2000)基于4hr或12hr獲得的血液數(shù)據(jù)作出估計(jì)。這些分析未能慮及終端排除期，這是因?yàn)橛龅搅嗽谘袧舛冉抵恋陀跈z測(cè)限之后估計(jì)血中Ox-MT水平的技術(shù)難題，這即使使用LC-MS(液相色譜-質(zhì)譜)仍然存在。采用尿排泄數(shù)據(jù)可更好地對(duì)終端排除期進(jìn)行分析。盡管眾所周知尿排泄速率可提供一種在簡單系統(tǒng)中估計(jì)排除速率常數(shù)的有效方法(例如，Gibaldi和Perrier(1982)Pharmacokinetics)，但是與可得的MTC數(shù)據(jù)相關(guān)的問題是復(fù)雜的，并且不存在關(guān)聯(lián)血液數(shù)據(jù)和尿排泄數(shù)據(jù)到一個(gè)簡單緊湊整合的模型中顯然的方法，所述模型能同時(shí)解決靜脈給藥和口服的案例。提供該問題的解決方法對(duì)于發(fā)展可用于優(yōu)化治療AD以及在其它治療環(huán)境中MTC或其它MT形式的劑量的合適預(yù)測(cè)模型是關(guān)鍵的。下面將討論該問題的解決方法。實(shí)施例6-整合藥代動(dòng)力學(xué)樽型的發(fā)展)口服牛物利用度Peter等人數(shù)據(jù)提供了口服或靜脈給藥之后血中濃度的有用指示。比較4hr時(shí)間段內(nèi)的AUC值說明口服之后的血中濃度是靜脈給藥之后的血中濃度的8.2%。然而，該估計(jì)值不能用于確定口服生物利用度。這與Peter等人的在24小時(shí)時(shí)尿回收數(shù)據(jù)不一致，其中發(fā)現(xiàn)在口服之后尿中的回收率是靜脈給藥之后得到的65%(參見表5)。該圖與自DiSanto和Wagner以及Moody等人的研究得到的尿排泄數(shù)據(jù)相當(dāng)。在圖16中合并這些研究的數(shù)據(jù)以提供對(duì)口服生物利用度的總體估計(jì)。這說明口服生物利用度是40%80%之間的數(shù)，該數(shù)取決于在10IOOmg范圍的劑量。根據(jù)圖16還顯然可見，如口服之后尿中的回收率所測(cè)定的，存在與劑量相關(guān)的生物利用度下降。因此，由在血中直接測(cè)量確定的口服生物利用度估計(jì)值與由尿排泄確定的口服生物利用度估計(jì)值之間存在偏差。這意味著在口服之后在血中觀察到的低的血中濃度不能僅僅通過Peter等人(2000)所提議的吸收限制得到解釋。在口服之后在血中觀察到的低的血中濃度更可能是反映了MTC口服和靜脈給藥的表觀分配體積(apparentvolumeofdistribution)的差異。DiSanto和Wagner確認(rèn)了快速早期組織攝取，他們報(bào)道了在大鼠給藥后2分鐘時(shí)29.8%的MTC靜脈給藥能在心、肺、肝和腎中回收。這種先是早期快速分配期，10小時(shí)之后繼以緩慢的排除期的圖景也與圖12和圖13中所示的尿排泄數(shù)據(jù)一致。因此，Peter等人提供的4hr時(shí)間段收集的血液數(shù)據(jù)不足以得到對(duì)MT在吸收、中央?yún)^(qū)室和周邊區(qū)室之間的再分配的有效估計(jì)。ii)通過合并Peter等人的血液數(shù)據(jù)(表7和8)和來自DiSanto和Warner的尿排泄數(shù)據(jù)(表5)構(gòu)津樽型從可得的研究中得出藥代動(dòng)力學(xué)模型的一種方法是使用線性微分方程來直接確定可適用于可用數(shù)據(jù)組的區(qū)室的系統(tǒng)。采用的數(shù)據(jù)是表5中所列的DiSanto和Wagner的7位受試者的尿排泄數(shù)據(jù)組，考慮了Ox-MT和L-MT的排泄差異。該數(shù)據(jù)與表7和8中列出的Peter等人的也基于7位受試者的血中濃度數(shù)據(jù)合并?；赑eter等人測(cè)定的尿排泄曲線對(duì)于這兩種給藥途徑而言是類似的，假定DiSanto和Wagner的數(shù)據(jù)在合適的縮放之后可與IV和口服的血藥濃度數(shù)據(jù)組關(guān)聯(lián)(圖17)。然而，將DiSanto和Wagner的尿排泄數(shù)據(jù)組優(yōu)選于Peter等人數(shù)據(jù)用于擬合，這是因?yàn)镻eter等人數(shù)據(jù)沒有明確考慮到Οχ-MT和L-MT的排泄差異，并且其取樣間隔相對(duì)于從DiSanto和Wagner數(shù)據(jù)組得到的是粗糙的。分兩個(gè)階段進(jìn)行建模在第一的階段，將Peter等人的直至單次靜脈給藥IOOmg的MTC之后4小時(shí)的血藥濃度數(shù)據(jù)與DiSanto和Wagner的針對(duì)單次口服IOmg的MTC劑量直至120小時(shí)的尿排泄數(shù)據(jù)組合并。第二階段是看相同或類似的區(qū)室的系統(tǒng)是否可適用于Peter等人的單次口服劑量IOOmg的MTC之后血藥濃度數(shù)據(jù)與DiSanto和Wagner的針對(duì)單次口服IOmg的MTC劑量直至120小時(shí)的尿排泄數(shù)據(jù)組的組合。在這兩種情形下，均通過相應(yīng)的模型來估計(jì)允許劑量相差10倍的縮放參數(shù)。圖18顯示了各區(qū)室的最佳分配以及相應(yīng)的速率常數(shù)，它們可適用于3組數(shù)據(jù)組(Peter等人的靜脈給藥血藥濃度數(shù)據(jù)[表7]，DiSanto和Wagner的尿中Οχ-MT數(shù)據(jù)[表5]和尿中L-MT數(shù)據(jù)[表5])。中央?yún)^(qū)室是C2。對(duì)于尿中Ox-MT(S-Ox)和尿中L-MT(S-L)，通過該模型明確地估算縮放參數(shù)，并示于表11中，所述縮放參數(shù)用來解決血液數(shù)據(jù)組和尿數(shù)據(jù)組中所用的劑量存在10倍的差別的事實(shí)。該模型的解析需要兩個(gè)周邊區(qū)室(在圖18中示為C3和C4)以及另外的排泄區(qū)室(C5)。存在兩個(gè)源于C5的輸出，一個(gè)輸出代表縮放的觀測(cè)到的L-MT尿排泄(在表11記為K50)，而另一個(gè)輸出代表未經(jīng)測(cè)量的損失(在表11記為K500)，其假定代表通過膽汁以未經(jīng)測(cè)量的代謝物而排泄的MT次級(jí)肝代謝。源于C3的輸出(在表11記為K30)代表作為尿中Ox-MT的被測(cè)量。所示出的百分?jǐn)?shù)表示預(yù)測(cè)的總排泄在120小時(shí)時(shí)的配分，其通過相應(yīng)的AUC值估計(jì)。通過所述模型估計(jì)的各參數(shù)列于下表11中。表11針對(duì)單次靜脈給藥IOOmgMTC估計(jì)的模型參數(shù)。速率常數(shù)如圖18中所指出。K50是源于C5的尿排泄速率常數(shù)，K500是源于C5的假定肝排泄速率常數(shù)。V2是通過模型算得的MT在C2中的表觀分配體積。S-Ox和S-L是通過模型算得的縮放參數(shù)，用來解決這樣的事實(shí)，即尿數(shù)據(jù)來自其中MTC以IOmg口服劑量給藥的實(shí)驗(yàn)，而血液數(shù)據(jù)來自其中MTC以單次的IOOmg靜脈劑量給藥的實(shí)驗(yàn)。在第二階段，將相同的基礎(chǔ)模型適用于Peter等人的單次口服劑量IOOmg的MTC之后血藥濃度數(shù)據(jù)(表8)以及來自DiSanto和Wagner的單次口服劑量IOmg的MTC之后尿排泄的經(jīng)縮放的數(shù)據(jù)(表5)。圖22顯示了各區(qū)室的最佳分配以及相應(yīng)的速率常數(shù)，它們可適用于3組數(shù)據(jù)組(Peter等人的口服血藥濃度數(shù)據(jù)[表7],DiSanto和Wagner的尿中Οχ-MT數(shù)據(jù)[表5]和尿中L-MT數(shù)據(jù)[表5])?？诜Ｐ图俣ㄔ谥醒?yún)^(qū)室(C2)之前存在兩個(gè)另外的區(qū)室。它們是Cl(主要吸收區(qū)室，假定對(duì)應(yīng)于胃)和另一個(gè)中央前區(qū)室(C6，假定代表首過代謝肝區(qū)室(first-passmetabolismhepaticcompartment))。存在來自Cl的損失(在表12記為K100)，其假定代表非吸收的MTC；還存在來自C6的損失(在表12記為K600)，其假定代表因首次通過代謝而引起的損失。對(duì)于尿中Ox-MT(S-Ox)和尿中L-MT(S-L)，通過該模型明確地估算用于解決血液數(shù)據(jù)組和尿數(shù)據(jù)組中所用的劑量存在10倍的差別的事實(shí)的縮放參數(shù)，并示于表12中。對(duì)于IV模型，模型的解析需要兩個(gè)周邊區(qū)室(在圖22中示為C3和C4)以及另外的排泄區(qū)室(C5)。存在兩個(gè)源于C5的輸出，一個(gè)輸出代表縮放的觀測(cè)到的L-MT尿排泄(在表12中記為K50)，而另一個(gè)輸出代表未經(jīng)測(cè)量的損失(在表12中記為K500)，其假定代表通過膽汁以未經(jīng)測(cè)量的代謝物而排泄的MT的次級(jí)肝代謝。源于C3的輸出(在表12中記為K30)代表作為尿中Ox-MT的被測(cè)量。所示出的百分?jǐn)?shù)表示來自系統(tǒng)排泄的預(yù)測(cè)總輸出在120小時(shí)時(shí)的百分比，其通過相應(yīng)的AUC值估計(jì)。通過所述模型估計(jì)的各參數(shù)列于下表12中。表12針對(duì)IOOmgMTC的單次口服劑量估計(jì)的模型參數(shù)對(duì)于模型的口服形式，明確地將用于使來自DiSanto和Wagner的尿中Οχ-MT和L-MTdOmg口服劑量)適合Peter等人的數(shù)據(jù)(IOOmg口服劑量)的縮放因子分別估計(jì)為S-Ox和S-L。實(shí)現(xiàn)對(duì)口服數(shù)據(jù)的適用而需要進(jìn)行的另一處變化是針對(duì)來自DiSanto和Wagner的尿排泄數(shù)據(jù)引入時(shí)間延遲。該延遲被估計(jì)為非線性函數(shù)針對(duì)1小時(shí)之前的排泄時(shí)間，時(shí)間延遲的范圍為0.21小時(shí)；而后為1小時(shí)的恒定時(shí)間延遲。從表11和12中可看出，在模型的輸出和輸入數(shù)據(jù)組之間存在非常高的相關(guān)性(均大于0.96)，這也可從圖19-21和23-25中容易地看出。因此，該模型非常接近地適合這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。iii)樽型輸出與其它數(shù)據(jù)源的比較作為對(duì)口服模型的核查，將模型的輸出與其它可得的數(shù)據(jù)組進(jìn)行比較。首先將口服模型的輸出(圖22)與Peter等人(2000)報(bào)道的并示于圖18中尿排泄速率進(jìn)行比較。該比較示于圖26中。除了24小時(shí)收集間隔(此時(shí)Peter等人報(bào)道的水平是通過模型預(yù)測(cè)的水平的一半)之外，總體一致性良好。排除去該值后，二者之間的相關(guān)性為0.86。通過模型預(yù)測(cè)的總的24小時(shí)排泄與Peter等人報(bào)道的在圖26中也進(jìn)行了比較。該模型預(yù)測(cè)總的尿排泄為劑量的23%，而Peter等人的估計(jì)值為18.6%。作為對(duì)該模型進(jìn)行進(jìn)一步核查，將總的預(yù)測(cè)的48小時(shí)尿排泄與圖16中所示的數(shù)據(jù)(其匯集來自DiSanto和Wagner以及Moody等人的尿排泄數(shù)據(jù))進(jìn)行比較。這也顯示于圖27中，其中模型輸出標(biāo)記為“M”，而Peter等人數(shù)據(jù)標(biāo)記為“P”。最后，對(duì)區(qū)室的預(yù)測(cè)與來自口服研究的結(jié)果進(jìn)行比較，在該研究中豬給藥單次20mg/kg劑量并測(cè)定MT的腦水平。對(duì)豬以20mg/kg體重的目標(biāo)劑量水平單次口服MTC。在直至48小時(shí)止的定期的時(shí)間點(diǎn)收集血液(0.5、1、2、4、8、12、24和48小時(shí))和尿(1、2、3、4、5、6、7、8、12和24小時(shí))。在給藥后1、8、24和48小時(shí)分別處死兩只動(dòng)物并保留腦樣品。MTC的游離堿的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)在全血和腦組織樣品上進(jìn)行。對(duì)各只動(dòng)物提取兩批腦組織樣品然后基本上如Peter等人(2000)所述進(jìn)行分析。對(duì)腦組織(500mg)進(jìn)行渦旋然后用二氯乙烷(5ml)抽提，在氮?dú)馐褂袡C(jī)相干燥至干燥。用甲醇接納提取物，然后用配備紫外檢測(cè)的反相HPLC進(jìn)行分離。采用內(nèi)標(biāo)，在102000ngMTC/克組織的范圍內(nèi)驗(yàn)證了方法的有效性。在20、100和1600ng/g時(shí)MTC的平均各次之間的準(zhǔn)確度(meaninter-occasionaccuracy)分別是107%、95%和105%，在各水平時(shí)的變異系數(shù)不超過20%。發(fā)現(xiàn)對(duì)于血液和腦在豬中終端排除半衰期均為23.5小時(shí)，這與DiSanto和Wagner的尿排泄發(fā)現(xiàn)結(jié)果一致，DiSanto和Wagner的尿排泄發(fā)現(xiàn)結(jié)果說明終端排除期遠(yuǎn)長于Peter等人(2000)或Rengelshausen等人(2004)所估計(jì)的。為了使用豬的數(shù)據(jù)來確定哪個(gè)人模型的區(qū)室預(yù)示腦水平，對(duì)豬的數(shù)據(jù)的時(shí)間基準(zhǔn)加以重新縮放以對(duì)應(yīng)于人的半衰期(15.7hr)。結(jié)果示于圖28中。已將所有的區(qū)室重新縮放至它們的相應(yīng)最大值?？蓮膱D28中看出，中央?yún)^(qū)室(C2，血液)和C4的走向相互非常地接近，這說明MT可在C2與C4之間自由地交換。另一方面，可看出MT從豬腦中的排除與預(yù)測(cè)的從C3的排除是平行的，而不是從C4的排除。因此可看出，在模型的兩個(gè)內(nèi)區(qū)室(C4和C3)中，C3提供了對(duì)預(yù)期腦水平的預(yù)測(cè)。iii)MTC的整合藥代動(dòng)力學(xué)模型的解釋現(xiàn)在對(duì)靜脈和口服模型的主要?jiǎng)恿W(xué)特征進(jìn)行比較。a)人的IV模型人的靜脈模型的主要?jiǎng)恿W(xué)特征總結(jié)于下表13中。數(shù)據(jù)已歸一化至單次IOOmg劑量(313μM)的情形。表13人的靜脈內(nèi)PK模型的主要?jiǎng)恿W(xué)特征的總結(jié)1.對(duì)于各區(qū)室，吸收期的半衰期(A-T1/2)，分配期的半衰期(D-T1/2)和排除期的半衰期(E-T1/2)按小時(shí)計(jì)算，采用模型輸出數(shù)據(jù)的三-指數(shù)的近似。2.對(duì)于各“內(nèi)”區(qū)室中的MT計(jì)算了AUC00(ymol-hr/l)。3.對(duì)于各后中央?yún)^(qū)室中的MT計(jì)算了AUC00(μπιο-hr/l)，并且將它們用百分?jǐn)?shù)示出ο4.Tmax是在各內(nèi)區(qū)室中MT水平達(dá)到最大時(shí)所處的給藥后計(jì)算時(shí)間(hr)5.MRT是在各區(qū)室中的平均停留時(shí)間，計(jì)算為63.2%的給藥劑量被排除所需的時(shí)間。中央?yún)^(qū)室.從表13中可看出，也可從圖28中看出，C2和C4區(qū)室中的MT的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)基本上相同，這支持了這樣的觀念MT在C4中的形式與在C2內(nèi)作為血中Ox-MT的血液濃度測(cè)量的形式處于易于交換的平衡。由于C4區(qū)室是尿中測(cè)得的L-MT形式的尿排泄的主要決定因素，因此可作出結(jié)論MT的C4形式代表著體內(nèi)存在的L-MT-Ox-MT平衡的L-MT一側(cè)。在靜脈給藥之后，MT在C4中的量在30分鐘內(nèi)達(dá)到其最大水平，而后以通常的終端排除速率排除。深區(qū)室.與之相比，可看出在IV情形中的C3具有不同的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。在給藥后它花費(fèi)4小時(shí)達(dá)到最高C3水平，而且在C3中的平均停留時(shí)間比C2或C4的長得多?？紤]該豬腦數(shù)據(jù)，推斷C3區(qū)室代表動(dòng)力學(xué)上禁錮于細(xì)胞內(nèi)的MT的池，如May等人(2004)所述。根據(jù)May等人(2004)，為了穿過細(xì)胞膜MT必須是為L-MT形式。在細(xì)胞內(nèi)存在新的L-MT-Ox-MT平衡，其取決于胞內(nèi)環(huán)境中占主導(dǎo)的還原氛圍和細(xì)胞內(nèi)常見的pH(pH約7)的組合。體外實(shí)驗(yàn)(未示出)表明，利用生理可接受的濃度的生理上可接受的還原劑很難使MT在pH7保持為還原狀態(tài)。也就是說，如果不是細(xì)胞內(nèi)保持的占主導(dǎo)的還原條件的話，那么在pH7時(shí)MT往往會(huì)主要以O(shè)x-MT狀態(tài)存在。然而，Ox-MT形式的MT不能從細(xì)胞中擴(kuò)散出去。這創(chuàng)造了新平衡的條件，由此MT禁錮于細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致胞內(nèi)對(duì)抗?jié)舛忍荻鹊腗T的堆積，這可在組織培養(yǎng)中得到證實(shí)(未示出)。這解釋了看似矛盾的藥代動(dòng)力學(xué)觀察結(jié)果，即MT在IV給藥之后快速地分配到組織中(如DiSanto和Wagner報(bào)道)但是排除非常緩慢。因此DiSanto和Wagner發(fā)現(xiàn)，大鼠在靜脈給藥2分鐘內(nèi)大約25%可從主要的器官中回收。根據(jù)人的IV模型，在尿中以O(shè)x-MT形式測(cè)得的MT的水平與禁錮于胞內(nèi)環(huán)境中(包括腦，如豬腦數(shù)據(jù)所說明)的種類在動(dòng)力學(xué)上緊密相關(guān)。b)人的口服模型人的口服模型的主要?jiǎng)恿W(xué)特征總結(jié)于下表14中。數(shù)據(jù)已歸一化至單次IOOmg劑量(313μM)的情形。表14人的口服PK模型的主要?jiǎng)恿W(xué)特征的總結(jié)(具體參見表13的腳注)。主要吸收區(qū)室.在口服模型中，在MT出現(xiàn)在中央?yún)^(qū)室(C2和C4)中之前存在2個(gè)輸入?yún)^(qū)室(Cl和C6)。如在上面認(rèn)知活性與血液學(xué)活性之間的關(guān)系的小節(jié)中所討論，Cl的性質(zhì)在確定生物利用度和MT被吸收的形式中是至關(guān)重要的。如表14中所示，Cl內(nèi)的平均停留時(shí)間是30分鐘。可計(jì)算出，30分鐘之前50%的MT已經(jīng)被吸收，而1小時(shí)之前90%的MT已經(jīng)被吸收。這說明Cl是胃，此處低的pH(pH約2)有利于從MT向易于被吸收的L-MT形式的酶介導(dǎo)轉(zhuǎn)化(May等人，2004)。重要的是，應(yīng)注意到給藥的MTC的23%逃避了吸收而后發(fā)生損失(在表14中以ClOO示出)。因此，源于Cl的吸收在確定有多少M(fèi)TC通過胃腸道到達(dá)遠(yuǎn)端腸中也是至關(guān)重要的，在遠(yuǎn)端腸中MTC的輕度抗菌活性通過遠(yuǎn)端腸菌叢的再增殖引起腹瀉。因此，Cl的性質(zhì)在優(yōu)化MTC的吸收和功效以及最小化副作用上是至關(guān)重要的，所述副作用源于如臨床試驗(yàn)中所示的未吸收的MTC(腹瀉)和遲緩吸收的MTC(血液學(xué)副作用)。中央?yún)^(qū)室.對(duì)于IV模型，C2和C4區(qū)室的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)基本上與口服模型相同。在IV與口服情形之間的顯著差異是在IV情形中速率常數(shù)K24(3.94)比口服情形(Κ24:0.67)高4倍多。這說明在IV給藥之后存在給藥的Ox-MT轉(zhuǎn)變成L-MT形式的大量流動(dòng)。相反，在口服情形中MT的大部分在進(jìn)入中央?yún)^(qū)室之前已經(jīng)還原成L-MT形式。可發(fā)現(xiàn)IV模型與口服模型之間的另一顯著區(qū)別是MT的表觀分配體積的估計(jì)值在口服情形(320L，表12)中遠(yuǎn)高于IV情形(66L，表11)。這幾乎4倍的差異很大程度地解釋了在血中觀察到口服之后比在IV給藥之后更低濃度的Ox-MT。Peter等人(2000)錯(cuò)誤地將其解釋為是由于低的生物利用度。盡管事實(shí)上大約一半的口服劑量通過非吸收(在表14和圖22中，ClOO損失)和首過代謝(在表14和圖22中，C600損失)而損失，但是在口服情形中的C2AUC是在IV情形中的C2AUC的64%。因此，通過血液AUC比確定的表觀生物利用度非常接近于根據(jù)DiSanto和Wagner尿排泄數(shù)據(jù)計(jì)算的表觀生物利用度，這說明對(duì)于IOmg劑量的情形65%的給藥劑量可在尿中回收。深區(qū)室.給藥后2hr在中央?yún)^(qū)室中觀察到MT的最高水平。作為對(duì)比，在給藥5小時(shí)后才在深區(qū)室(C3)中達(dá)到峰值水平。同樣，C3中MT的平均停留時(shí)間比中央?yún)^(qū)室長得多(25hr與16hr)。因此，C3的特征在IV和口服模型中基本上相同。比較在口服和靜脈給藥情形中MT在C3中的表觀生物利用度(其代表腦水平)是重要的?？诜﨏3的AUC是IVC3的AUC的50%。因此，與IV情形相比，基本上一半的口服劑量在細(xì)胞內(nèi)可用。棚列7-云力力合細(xì)■向在以下方面，整合藥代動(dòng)力學(xué)模型是種重要的工具給藥方案的優(yōu)化制劑的優(yōu)化建立血液水平與功效之間的關(guān)系可從藥代動(dòng)力學(xué)模型得到的主要的計(jì)劃參數(shù)是對(duì)重復(fù)給藥所實(shí)現(xiàn)的穩(wěn)態(tài)水平的預(yù)測(cè)。顯然的是，假定終端排除半衰期為56小時(shí)(Peter等人，2000；Rengelshausen等人，2004)的模型將產(chǎn)生對(duì)最佳給藥方案與假定排除半衰期為16小時(shí)的模型完全不同的估計(jì)?？蓮囊呀?jīng)發(fā)展的整合模型估計(jì)出，在假定排除半衰期為6hr和16hr時(shí)，3次/天的給藥方案會(huì)在預(yù)測(cè)的穩(wěn)態(tài)水平的方面具有非常不同的影響。因此，如果等人的估計(jì)是正確的話，則8小時(shí)給藥將觀察到的堆積因子(R，即穩(wěn)態(tài)水平與單次劑量水平之比)應(yīng)為1.4。作為比較，如果16hr的估計(jì)值是正確的話，則對(duì)于8小時(shí)給藥(8-hourlydosing)相應(yīng)的R值為4.8。這說明根據(jù)這兩模型預(yù)測(cè)的MT穩(wěn)態(tài)水平(在血中和在腦內(nèi))會(huì)存在3.4倍的差異。因此，在沒有有效的藥代動(dòng)力學(xué)模型的情況下難以確定劑量和功效或副作用之間的正確關(guān)系。將劑量與功效關(guān)聯(lián)起來的主要介入變量是對(duì)在不同的常規(guī)給藥頻率時(shí)在關(guān)鍵的區(qū)室中MT穩(wěn)態(tài)水平的估計(jì)。該模型允許這些作為在C2和C3中的預(yù)測(cè)的平均穩(wěn)態(tài)水平(如在表15中所示)被確定。表15.作為給藥頻率的函數(shù)的在區(qū)室C2和C3中預(yù)測(cè)的平均MT穩(wěn)態(tài)水平(值以μmol為單位)。C2C33次//天4.82952次//天3.21971次//天1.698.基于人的口服藥代動(dòng)力學(xué)模型預(yù)測(cè)的臨床功效與觀察值之間的相關(guān)性我們首先考查觀察到的臨床功效(在50周時(shí)的作用大小，按ADAS-cog單位)與在深區(qū)室(C3，如上所討論，其與在豬中測(cè)得的腦水平相關(guān))中的預(yù)測(cè)的MT穩(wěn)態(tài)水平之間的關(guān)系。也就是說，MT在C3中的量與MT在腦中的濃度通過一常數(shù)關(guān)聯(lián)，所述常數(shù)取決于達(dá)到腦中的MT的分?jǐn)?shù)以及腦內(nèi)總MT的檢測(cè)準(zhǔn)確度。由于該縮放因子在人的情形中目前仍是未知的，因而為了進(jìn)一步討論將MT在C3中的量作為預(yù)測(cè)的腦水平的替代(proxy)。該關(guān)系示于圖29中。從圖29中可看出，在預(yù)測(cè)的平均MT腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)水平與在TRx-014-001中30mg3次/天和60mg3次/天劑量的rember的臨床作用大小之間存在非常密切的關(guān)系。由于在認(rèn)知活性與血液學(xué)活性之間的關(guān)系的小節(jié)中所討論的原因，該關(guān)系對(duì)于IOOmg膠囊不成立。在本質(zhì)上，TRx-014-001中使用的IOOmg膠囊制劑的溶出延遲不允許MTC以其治療活性形式的成比例吸收。如圖30中所示，可定義在MT的穩(wěn)態(tài)血中濃度(即由C2確定)與作用大小之間的相同關(guān)系。基于整合的人口服藥代動(dòng)力學(xué)模型預(yù)測(cè)的臨床功效與觀察值之間的相關(guān)性對(duì)給藥和制劑的影響根據(jù)前面的分析，可預(yù)期在可臨床測(cè)量的MT的血中濃度與作用大小之間清楚單調(diào)的劑量響應(yīng)關(guān)系。由此，可計(jì)算出考慮了測(cè)量方法學(xué)的合適的列線圖。也就是說，功效可與血中濃度關(guān)聯(lián)，并且利用合適的分析方法學(xué)可以指定出起治療作用的血中濃度。圖30所示的關(guān)系的另一影響是計(jì)算在觀察到的膠囊溶出與功效不足之間的關(guān)系(即觀察到的作用大小與預(yù)測(cè)的作用大小之間的作用大小差異)。這顯示在圖31中。從圖31中可看出，隨著在30分鐘時(shí)觀察到的膠囊溶出百分?jǐn)?shù)降至低于20%，預(yù)測(cè)功效發(fā)生急劇降低。這確認(rèn)了上面在認(rèn)知活性與血液學(xué)活性之間的關(guān)系的小節(jié)中所下的結(jié)論，并確認(rèn)了速溶對(duì)于治療活性是至關(guān)重要的。如在MTC的整合藥代動(dòng)力學(xué)模型的解釋的小節(jié)中進(jìn)一步討論，這可通過在MT部分以其治療活性形式的吸收中胃有至關(guān)重要的作用得到解釋。因此，在設(shè)計(jì)MTC的改進(jìn)制劑中，實(shí)現(xiàn)預(yù)測(cè)的功效關(guān)鍵取決于試驗(yàn)藥(即片劑或膠囊)在標(biāo)準(zhǔn)條件下的溶出在30分鐘內(nèi)大于50%的要求。本文所述的這些關(guān)系會(huì)影響實(shí)現(xiàn)較方便的給藥方案(即2次/天或1次/天)的常規(guī)方法。這些給藥方案對(duì)于癡呆患者(他們健忘，因而需要提示服用藥物)中將是非常理想的。常規(guī)實(shí)現(xiàn)較方便的給藥方案的手段是制備緩釋制劑。然而，相反的是，本文的分析表明如TRx-014-001中的IOOmg膠囊的性質(zhì)所方便地例示的那樣，治療產(chǎn)品的基于MTC的形式的非常高載量的緩釋制劑將會(huì)基本上喪失功效。從圖29和30可得到另一推論是為了達(dá)到相當(dāng)與60mg的單位劑量給藥3次/天的TRx-014-001臨床試驗(yàn)中所觀察到的功效水平，治療產(chǎn)品的基于MTC的形式的劑量需要以120mg或更高的單位劑量給藥。從圖29和30可得到又一推論是達(dá)到高于TRx-014-001臨床試驗(yàn)中所觀察到的功效水平要求IOOmg以上的單位劑量給藥3次/天。然而，如在2期臨床試驗(yàn)TRx-014-001的總結(jié)的小節(jié)中所討論，由于當(dāng)劑量大于或等于IOOmg3次/天時(shí)負(fù)面的血液學(xué)作用和腹瀉越來越嚴(yán)重，因而在本發(fā)明的制劑中對(duì)可給藥的MTC的量存在限制。對(duì)改進(jìn)制劑和給藥方案的影響從圖31中可看出，隨著在30分鐘時(shí)觀察到的膠囊溶出百分?jǐn)?shù)降至低于20%，預(yù)測(cè)功效發(fā)生急劇下降。因此，在設(shè)計(jì)MTC的改進(jìn)制劑中，實(shí)現(xiàn)預(yù)測(cè)的功效關(guān)鍵取決于試驗(yàn)藥(即片劑或膠囊)在標(biāo)準(zhǔn)條件下的溶出在30分鐘內(nèi)大于50%的要求。本文所述的這些關(guān)系會(huì)影響實(shí)現(xiàn)較方便的給藥方案(即2次/天或1次/天)的常規(guī)方法。這些給藥方案在癡呆患者(他們健忘因而需要提示服用藥物)中將是極其令人期望的。實(shí)現(xiàn)較方便的給藥方案的常規(guī)方法是制備緩釋制劑。然而，相反的是，本文的分析表明JnTRx-OH-OOl中的IOOmg膠囊的性質(zhì)所方便地例示的那樣，治療產(chǎn)品的基于MTC的形式的緩釋制劑將會(huì)基本上喪失功效。從圖29和30可得到另一推論是為了達(dá)到相當(dāng)與60mg的單位劑量給藥3次/天的TRx-014-001臨床試驗(yàn)中所觀察到的功效水平，治療產(chǎn)品的基于MTC的形式的劑量需要以120mg以上的單位劑量給藥。從圖29和30可得到又一推論是達(dá)到高于TRx-014-001臨床試驗(yàn)中所觀察到的功效水平要求IOOmg以上的單位劑量給藥3次/天。然而，如在2期臨床試驗(yàn)TRx-014-001的總結(jié)的小節(jié)中所討論，由于當(dāng)劑量大于或等于IOOmg3次/天時(shí)負(fù)面的血液學(xué)作用和腹瀉越來越嚴(yán)重，因而在本發(fā)明的制劑中對(duì)可給藥的MTC的量存在限制?；谡系娜丝诜幋鷦?dòng)力學(xué)模型預(yù)測(cè)的與觀察到的血液學(xué)副作用之間的相關(guān)性現(xiàn)在我們考慮在TRx-014-001研究中在C2(血液)中MT的預(yù)測(cè)穩(wěn)態(tài)水平與觀察到的血液學(xué)副作用之間的關(guān)系。在24周時(shí)紅細(xì)胞的損失被認(rèn)為是最有信息含量的指示參數(shù)。該關(guān)系顯示于圖31B中。從圖31B中可看出，紅細(xì)胞的損失水平比血液中MT的預(yù)測(cè)穩(wěn)態(tài)水平高得多。這有力地確證了認(rèn)知活性與血液學(xué)活性之間的關(guān)系的小節(jié)中概述的延遲溶出假說。具體而言，根據(jù)延遲溶出假說，血液學(xué)副作用由一種截然不同形式的MT所引起。這被假定為二聚體，所述二聚體的形成在腸和腸道后段的堿性條件下是有利的。因此，如果如所述的那樣在胃中被吸收，則在TRx-014-001中觀察到的血液學(xué)副作用是在該研究中所用的明膠膠囊制劑的特定結(jié)果，而不可能是MT部分自身的內(nèi)在特性。吸收和功效從前述分析可看出，使用基于MTC的藥品所能達(dá)到的治療功效水平的限制性因素是對(duì)吸收的限制與副作用限制的組合。本小節(jié)討論的內(nèi)容是，結(jié)合本文所作的分析(所述整合的藥代動(dòng)力學(xué)模型使這些分析成為了可能)，如何來克服這些限制。我們首先比較圖32中的實(shí)際劑量和有效劑量，所述有效劑量是利用圖16中所討論的相同關(guān)系計(jì)算得到的?？煽闯觯拗乒πУ囊蛩厥俏障拗坪蜕鲜鍪走^代謝的組合。這些因素聯(lián)合起來嚴(yán)重地限制了增大劑量理論上可實(shí)現(xiàn)的效益。事實(shí)上，上面在圖7中所暗示的表觀功效平臺(tái)幾乎完全是由使用基于現(xiàn)有MTC的形式的藥品所能傳遞的有效劑量的限制所決定的。先前提交的未公開申請(qǐng)PCT/GB2007/001103描述了甲基硫堇鐺部分的某些穩(wěn)定的還原型鹽形式(在下文中稱為“L-MTx”)。在此我們使用整合的藥代動(dòng)力學(xué)模型以及由其定義的與在TRx-014-001中觀察到的治療功效的關(guān)系，以確定這種新型組合物如何可用于優(yōu)化基于甲基硫堇鐺部分的AD治療。首先我們考慮口服L-MTx中預(yù)期會(huì)被吸收的預(yù)測(cè)分?jǐn)?shù)。這基于源于首過代謝的損失(即，源于C6的損失，在表14中記為C600并在圖22中示出)可通過以L-MTx形式給藥得到消除進(jìn)行計(jì)算。然而，預(yù)期由于來自Cl的最初的非吸收(即，來自Cl的損失，在表14中記為ClOO并在圖22中示出)會(huì)通過以L-MTx形式給藥而得以消除。這是因?yàn)長-MTx形式(特別是二氫溴酸鹽，參見PCT/GB2007/001103)的溶解度是MTC的兩倍多，并且預(yù)期可繞開噻嗪染料還原酶(May等人，2004)，所述噻嗪染料還原酶被推定存在于胃中并被推定是吸收所必需的?；谶@些假定，根據(jù)該模型提供的數(shù)據(jù)計(jì)算出被吸收劑量的預(yù)測(cè)分?jǐn)?shù)，示于圖33中。具體而言，在IOOmg劑量情形中總的前中央?yún)^(qū)室損失達(dá)給藥劑量的54%。在該總的損失中，43%是由于Cl的不吸收。將這應(yīng)用于各個(gè)劑量以估計(jì)給藥的L-MTx的預(yù)測(cè)生物利用度，同時(shí)考慮到源于隨后的首過代謝的損失。一旦發(fā)生了至中央?yún)^(qū)室中的吸收，可根據(jù)上述的關(guān)聯(lián)在C3或C2中的穩(wěn)態(tài)水平與觀察到的作用大小的關(guān)系確定預(yù)測(cè)功效。對(duì)于C3而言，這些示于圖34中。對(duì)于從1次/天至3次/天不等的給藥方案范圍，在圖35中示出了甲基硫堇鐺部分的基于L-MTx形式的預(yù)測(cè)臨床功效與預(yù)測(cè)的MT在C2(血)中的平均穩(wěn)態(tài)水平之間的相應(yīng)關(guān)系?？蓮膱D34和35看出，IOOmg的L-MTx形式給藥2次/天的給藥方案預(yù)期可-8.lADAS-cog單位的功效水平，這也可通過60mg給藥3次/天來實(shí)現(xiàn)。預(yù)期采用IOOmg以上給藥3次/天會(huì)實(shí)現(xiàn)更高的功效水平。因此，推斷利用甲基硫堇鐺部分的L-MTx形式可獲得顯著更高的功效和更好的給藥方案。甲基硫堇鐺部分的L-MTx形式的安全性和可耐受性如上面在認(rèn)知活性與血液學(xué)活性之間的關(guān)系的小節(jié)中所討論的，對(duì)于能在多大程度上給予更高劑量的MTC以實(shí)現(xiàn)更好的功效，一個(gè)重要的限制因素是血液學(xué)副作用的增加和由于腹瀉所致的耐受性差的聯(lián)合結(jié)果。盡管L-MTx形式可能會(huì)相當(dāng)程度地減少腹瀉，但是不清楚預(yù)期的血液學(xué)作用將會(huì)怎樣。如在圖9以及在認(rèn)知活性與血液學(xué)活性之間的關(guān)系的小節(jié)中的表4中所示，基于上面對(duì)大鼠研究的討論可預(yù)期L-MTx形式會(huì)具有較小的血液學(xué)副作用。此外，如在基于整合的人口服藥代動(dòng)力學(xué)模型預(yù)測(cè)的血液學(xué)副作用與觀察值之間的相關(guān)性小節(jié)中所討論，在抗癡呆活性所要求的劑量范圍內(nèi)，血液學(xué)作用不可能是MT部分本身固有的。在較高的口服劑量例如在上面的大鼠研究中所示的劑量時(shí)，清楚的是會(huì)觀察到血液學(xué)副作用，但是在藥品的基于MTC的形式的臨床使用中不太可能會(huì)達(dá)到這些劑量。鑒于如上面在認(rèn)知活性與血液學(xué)活性之間的關(guān)系的小節(jié)中所討論的在大鼠研究中觀察到的劑量響應(yīng)關(guān)系，可計(jì)算在總的紅細(xì)胞數(shù)上的預(yù)期效果，如圖36所示。可看出，紅細(xì)胞數(shù)下降所指示的預(yù)期血液學(xué)副作用預(yù)期是可忽略的。甲基硫堇鐺部分的L-MTx形式的延遲釋放制劑的可行性盡管由于上述原因制造基于MTC的藥品的延遲釋放制劑是不可行的，但是對(duì)于甲基硫堇鑰部分的基于L-MTx的形式卻并非如此。這是因?yàn)榧谆蜉黎€的白色形式不能形成二聚物。這是因?yàn)榧谆蜉黎€的白色形式不是‘扁平’的分子(這與Ox-MT不同)，并且其不具有允許通過電荷中和穩(wěn)定二聚體形式的電荷。因此，甲基硫堇鑰部分的基于L-MTx形式的延遲釋放制劑可能會(huì)是可行的，而不會(huì)遇到延遲吸收的負(fù)面結(jié)果。這可以制成1日1次劑量形式。實(shí)施例1-8的參考t獻(xiàn)Birks,J.(2006)CholinesteraseinhibitorsforAlzheimer‘sdisease.CochraneDatabaseSyst.Rev.(1):CD005593.DiSanto,A.R.，Wagner,J.G.(1972a)Pharmacokineticsofhighlyionizeddrugs.I:Methyleneblue-wholeblood，urineandtissueassays.JournalofPharmaceuticalSciences，61:598_602·DiSanto,A.R.，Wagner,J.G.(1972b)Pharmacokineticsofhighlyionizeddrugs.II.Methyleneblue-absorption,metabolism,andexcretioninmananddogafteroraladministration.JournalofPharmaceuticalSciences,61:1086-1090.DiSanto,A.R.，Wagner,J.G.(1972c)Pharmacokineticsofhighlyionizeddrugs.III.Methyleneblue-bloodlevelsinthedogandtissuelevelsintheratfollowingintravenousadministration.JournalofPharmaceuticalSciences，611090-1094.Gunics，G.，Motohashi，N.，Amaral,L.，F(xiàn)arkas，S.&Molnar,J.(2000)Interactionbetweenantibioticsandnon-conventionalantibioticsonbacteria.InternationalJournalofAntimicrobialAgents14:239_42.Kristiansen，J.E.，Amaral，L(1997)Thepotentionalmanagementofresistantinfectionwithnon-antibiotics.JournalofAntimicrobialChemotherapy,40319-327.Lewis,G.N.，Bigeleisen，J.(1943)Methyleneblueandotherindicatorsingeneralacids.Theacidityfunction:J.Amer.Chem.Soc.,651144-1150.May,J.Μ.,Qu,Z.C.,Cobb,C.E.(2004)Reductionanduptakeofmethylenebluebyhumanerythrocytes.Am.J.Physiol.CellPhysiol.,286:C1390_C1398·Merker,M.P.，Bongard，R.D.，Kettenhofen,N.J.，Okamoto，Y.，Dawson,C.A.(2002)Intracellularredoxstatusaffectstransplasmamembraneelectrontransportinpulmonaryarterialendothelialcells.Am.J.Physiol.LungCell.Mol.Physiol.，282:L36_L43.Merker,M.P.，Olson，L.E.，Bongard,R.D.，Patel，Μ.K.，Linehan，J.H.，Dawson,C.A.(1998)Ascorbate-mediatedtransplasmamembraneelectrontransportinpulmonaryarterialendothelialcells.Am.J.Physiol.,274:L685-L693.Peter，C.，Hongwan,D.，Kupfer,Α.，Lauterburg，B.H.(2000)Pharmacokineticsandorgandistributionofintravenousandoralmethyleneblue.Eur.J.Clin.Pharmacol.，56:247_250·Rabinowitch,Ε.，Epstein，L.(1941)Polymerizationofdyestuffsinsolution.Thionineandmethyleneblue.J.Am.Chem.Soc.63:69_78·Spencer,W.,Sutter,J.R.(1979)Kineticstudyofthemonomer—dimercquilibriumofmethyleneblueinaqueoussuspension.J.Phys.Chem.,83:1573-1576.Selkoe,D.J.(2004)Cellbiologyofproteinmisfolding:theexamplesofAlzheimer'sandParkinson'sdiseases.Nat.Cell.Biol.,6:1054-1061.Moody,J.P.，Allan,S.M.，Smith,A.H.，Naylor,G.J.(1989).MethyIeneblueexcretionindepression.Biol.Psychiatry；26:850_852·Rengelshausen,J.,Burhenne,J.,Frohlich,Μ.,Tayrouz,Y.,Singh,S.K.,Riedel,K.-D.,Muller,0.,Hoppe-Tichy,Τ.,Haefeli,W.Ε.,Mikus,G.&ffalter-Sack,I.(2004)Pharmacokineticinteractionofchloroquineandmethylenebluecombinationagainstmalaria.EuropeanJournalofClinicalPharmacology60709-715.ffischik,C.M.，Lai,R.Y.K.，Harrington,C.R.(1997)Mode11ingprion_likeprocessingoftauproteininAlzheimer，sdiseaseforpharmaceuticaldevelopment.InMicrotubule-AssociatedProteins!ModificationsinDisease,(eds.J.Avila,R.Brandt,&K.S.Kosik)HarwoodAcademicPublishers,Amsterdam,185-241.Gibaldi,M.andPerrier,D.(1982)Pharmacokinetics.2ndedn.MarcelDekkerInc.,NewYork.Braak,H.,Braak,E.(1991)NeuropathologicalstageingofAlzheimer-relatedchanges.ActaNeuropathologica82:239—259.Kuriloff,D.B.,Sanborn,K.V.(2004)Rapidintraoperativelocalizationofparathyroidglandsutilizingmethyleneblueinfusion.Otolaryngology-Head&NeckSurgery131:616_622.實(shí)施例9-穩(wěn)定的結(jié)晶型還原形式DAPTZ化合物的化學(xué)合成下面的公開內(nèi)容主要對(duì)應(yīng)于先前提交的未公開的申請(qǐng)PCT/GB2007/001103(通過參考具體地并入本文)，但是其包含在此處是僅僅出于完整性考慮。例如，可利用例如亞硝酸鈉和醋酸及氯仿，將合適的吩噻嗪轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的3，7-二硝基_吩噻嗪。然后采用例如醋酸酐和吡啶對(duì)環(huán)上的氨基進(jìn)行保護(hù)，例如通過形成醋酸酯的形式進(jìn)行保護(hù)。然后可利用例如二氯化錫(II)和乙醇，將所述硝基還原成氨基。所述氨基可接著被取代，例如被二取代(例如被甲基二取代)，例如利用碘甲烷、氫氧化鈉、DMSO和四正丁基溴化銨進(jìn)行。然后可以對(duì)氨基進(jìn)行脫保護(hù)，例如，可以用濃鹽酸水溶液將N-乙?；?。接著制備成相應(yīng)的鹽，例如用濃鹽酸水溶液，例如在脫保護(hù)的同時(shí)進(jìn)行。該方法的實(shí)例如下方案所示方案1因此，本發(fā)明另一方面涉及制備用于上述治療方法的具有如下結(jié)構(gòu)式的3，7_氨基-IOH-吩噻嗪化合物的方法其中，R1、R9、R3NA、R·、R\Rb、HX1和HX2如本申請(qǐng)所定義(例如，其中HX1和HX2各自為HCl)，所述方法包括如下步驟(vi)成鹽(SF)。在一種實(shí)施方案中，所述方法包括如下步驟(ν)環(huán)上的氨基脫保護(hù)(DP)；和(vi)成鹽(SF)。在一種實(shí)施方案中，所述方法包括如下步驟(iv)胺取代(AS)，任選的(ν)環(huán)上的氨基脫保護(hù)(DP)，和(vi)成鹽(SF)。在一種實(shí)施方案中，所述方法包括如下步驟(iii)硝基還原(NR)，(iv)胺取代(AS)，(ν)環(huán)上的氨基脫保護(hù)(DP)，和(vi)成鹽(SF)。在一種實(shí)施方案中，所述方法包括如下步驟任選的(ii)環(huán)上的氨基保護(hù)(AP)，(iii)硝基還原(NR)，(iv)胺取代(AS)，(ν)環(huán)上的氨基脫保護(hù)(DP)，和(vi)成鹽(SF)。在一種實(shí)施方案中，所述方法包括如下步驟⑴硝化(NO)，(ii)環(huán)上的氨基保護(hù)(AP)，(iii)硝基還原(NR)，(iv)胺取代(AS)，(ν)環(huán)上的氨基脫保護(hù)(DP)，和(vi)成鹽(SF)。在一種實(shí)施方案中，所述步驟是以所列的順序進(jìn)行的(即列表中任一步驟在列表中的前一步驟的同時(shí)或之后進(jìn)行)。在一種實(shí)施方案中，步驟(ν)環(huán)上的氨基脫保護(hù)(DP)和步驟(vi)成鹽(SF)同時(shí)(即作為一個(gè)步驟)進(jìn)行。在一種實(shí)施方案中，所述硝化(NO)步驟為⑴硝化(NO)，其中將IOH-吩噻嗪轉(zhuǎn)化成3，7_二硝基-10H-吩噻嗪，例如在一種實(shí)施方案中，硝化是利用亞硝酸鹽進(jìn)行的，例如用亞硝酸鈉，例如亞硝酸鈉及醋酸和氯仿進(jìn)行。在一種實(shí)施方案中，Rltl為-H。在一種實(shí)施方案中，環(huán)上的氨基保護(hù)(AP)步驟為(ii)環(huán)上的氨基保護(hù)(AP)，其中將3，7_二硝基-10H-吩噻嗪的環(huán)上的氨基(-NH-)轉(zhuǎn)化為經(jīng)保護(hù)的環(huán)上的氨基(-NR·)，例如在一種實(shí)施方案中，環(huán)上的氨基保護(hù)采用醋酸酯形式，例如利用醋酸酐形成醋酸酯形式，例如采用醋酸酐及吡啶進(jìn)行保護(hù)。在一種實(shí)施方案中，所述硝基還原(NR)步驟為(iii)硝基還原(NR)，其中將經(jīng)保護(hù)的3，7-(-NO2)轉(zhuǎn)化為氨基(-NH2)，例如硝基-10H-吩噻嗪的每一個(gè)硝基在一種實(shí)施方案中，硝基還原可利用如二氯化錫(II)，例如利用二氯化錫(II)及乙醇進(jìn)行還原。在一種實(shí)施方案中，胺取代(AS)步驟為(iv)胺取代(AS)，其中，將經(jīng)保護(hù)的3，7_二氨基-10H-吩噻嗪中的氨基(-NH2)轉(zhuǎn)化為二取代的氨基，例如在一種實(shí)施方案中，胺取代是利用烷基鹵化物進(jìn)行的，例如利用烷基碘化物如碘甲烷進(jìn)行的，如利用碘甲烷及氫氧化鈉、DMSO和四正丁基溴化銨進(jìn)行胺取代。在一種實(shí)施方案中，所述環(huán)上的氨基脫保護(hù)(DP)步驟是(ν)環(huán)上的氨基脫保護(hù)(DP)，其中將保護(hù)基團(tuán)Ri^除去，例如在一種實(shí)施方案中，環(huán)上的氨基脫保護(hù)可利用酸如鹽酸進(jìn)行，用利用濃鹽酸水溶液進(jìn)行。在一種實(shí)施方案中，所述步驟為(vi)成鹽(SF)，其中形成相應(yīng)的鹽，例如在一種實(shí)施方案中，成鹽可利用酸如鹽酸來進(jìn)行，如利用濃鹽酸水溶液進(jìn)行c在一種實(shí)施方案中，環(huán)胺脫保護(hù)步驟和成鹽步驟同時(shí)進(jìn)行(即作為一步)，例如在一步反應(yīng)中，由化合物(2)得到化合物(1)。在另一方法中，將合適的锍氯化物(例如甲基硫堇鐺氯化物，MTC)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹵化物，例如通過與碘化鉀(如碘化鉀水溶液)反應(yīng)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。然后將所得的锍碘化物進(jìn)行還原，例如用碘乙烷和乙醇還原，形成相應(yīng)的鹽。類似的方法公開在Drew，H.D.K和Head，F(xiàn).S.H.,"DerivativesofMethylene-blue,，，JournaloftheChemicalSociety,1933,248-253頁中。這種方法的實(shí)例如下方案所示方案2因此，本發(fā)明另一方面涉及制備用于上述治療方法的具有如下結(jié)構(gòu)式的3，7_氨基-IOH-吩噻嗪(DAPTZ)化合物的方法其中，R1、R9、R3NA、R3NB、R\Rb、HX1和HX2如本申請(qǐng)所定義(例如，其中HX1和HX2各自為HI)，所述方法包括如下步驟(ii)還原并形成碘化物鹽(RISF)。在一種實(shí)施方案中，所述方法包括如下步驟⑴碘交換(iodideexchange,IE)；和(ii)還原并形成碘化物鹽(RISF)。在一種實(shí)施方案中，所述步驟是以所列順序進(jìn)行的(即列表中任一步驟與列表中的前一步驟同時(shí)進(jìn)行或相繼進(jìn)行)。在一種實(shí)施方案中，所述碘交換(IE)步驟為(i)碘交換(IE)，其中將3，7_二(二取代的氨基)_锍鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的3，7_二(二取代的氨基)_锍碘化物，例如(其中Y-為陰離子反離子，例如為鹵素離子，例如為氯離子或?yàn)殇咫x子)溶液進(jìn)行碘交換。在一種實(shí)施方案中，還原并形成碘化物鹽(RISF)步驟為(ii)還原并形成碘化物鹽(RISF)，其中3，7-二(二取代的氨基)_锍碘化物被還原并轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的3，7-二氨基-10H-吩噻嗪碘化物，例如在一種實(shí)施方案中，還原和形成碘化物鹽(RISF)是通過與碘乙烷反應(yīng)進(jìn)行的，例如采用碘乙烷及乙醇進(jìn)行反應(yīng)。在另一方法中，同時(shí)還原合適的锍鹽，例如乙基锍-半(二氯化鋅)，并保護(hù)環(huán)上的氨基，例如通過與苯胼、乙醇、醋酸酐和吡啶進(jìn)行反應(yīng)。然后可制備成相應(yīng)的鹽，例如利用濃鹽酸水溶液制備成相應(yīng)的鹽，例如在脫保護(hù)的同時(shí)進(jìn)行。這種方法的實(shí)例如下方案所示方案3因此，本發(fā)明另一方面涉及制備如下結(jié)構(gòu)式的3，7-二氨基-10H-吩噻嗪(DAPTZ)化合物的方法其中，R1、R9、R3NA、R·、R\Rb、HX1和HX2如本申請(qǐng)所定義(例如，其中HX1和HX2各自為HI)，所述方法包括如下步驟(iv)成鹽(SF)。在一種實(shí)施方案中，所述方法包括如下步驟(iii)環(huán)上的氨基脫保護(hù)(DP)，和(iv)成鹽(SF)。在一種實(shí)施方案中，所述方法包括如下步驟(ii)環(huán)上的氨基保護(hù)(AP)，(iii)環(huán)上的氨基脫保護(hù)(DP)，和(iv)成鹽(SF)。在一種實(shí)施方案中，所述方法包括如下步驟⑴還原(RED)(ii)環(huán)上的氨基保護(hù)(AP)，(iii)環(huán)上的氨基脫保護(hù)(DP)，和(iv)成鹽(SF)。在一種實(shí)施方案中，所述步驟是以所列順序進(jìn)行的(即列表中任一步驟與列表中的前一步驟同時(shí)進(jìn)行或相繼進(jìn)行)在一種實(shí)施方案中，(i)還原(RED)步驟和(ii)環(huán)上的氨基保護(hù)(AP)步驟同時(shí)進(jìn)行(即作為一步)。例如，在一種實(shí)施方案中，還原(RED)步驟和環(huán)上的氨基保護(hù)(AP)步驟的結(jié)合如下(i)還原(RED)和環(huán)上的氨基保護(hù)(AP)，其中將3，7_二(二取代的氨基)_锍鹽還原得到相應(yīng)的3，7-二(二取代的氨基)-10H-吩噻嗪，將3，7-二(二取代的氨基)-10H-吩噻嗪的環(huán)上的氨基(-NH-)轉(zhuǎn)化為經(jīng)保護(hù)的氨基(-R保護(hù))，得到相應(yīng)經(jīng)保護(hù)的3，7_二(二取代的氨基)-10H-吩噻嗪，例如在一種實(shí)施方案中，Y代表Cl_。在一種實(shí)施方案中，還原(RED)步驟和環(huán)上的氨基保護(hù)(AP)步驟的結(jié)合是利用苯胼和醋酸酐進(jìn)行的，例如利用苯胼、乙醇、醋酸酐和吡啶進(jìn)行還原步驟和環(huán)上的氨基保護(hù)步馬聚ο在一種實(shí)施方案中，(iii)環(huán)上的氨基脫保護(hù)(DP)步驟和(iv)成鹽(SF)步驟是同時(shí)進(jìn)行的(即作為一個(gè)步驟)。例如，在一種實(shí)施方案中，環(huán)上的氨基脫保護(hù)(DP)步驟和成鹽(SF)步驟的結(jié)合如下(ii)環(huán)上的氨基脫保護(hù)(DP)和成鹽(SF)，其中將經(jīng)保護(hù)的3，7-二(二取代的氨基)-10H-吩噻嗪的保護(hù)基團(tuán)脫除，得到3，7_二(二取代的氨基)-10H-吩噻嗪，形成相應(yīng)的鹽，例如在一種實(shí)施方案中，環(huán)上的氨基脫保護(hù)(DP)步驟和成鹽(SF)步驟的結(jié)合可利用酸如鹽酸進(jìn)行，例如利用濃鹽酸水溶液進(jìn)行環(huán)上的氨基脫保護(hù)步驟和成鹽步驟。在一個(gè)相似的方法中，首先將合適的锍氯化物(例如甲基锍氯化物，乙基锍氯化物)還原和乙?；?，得到相應(yīng)的1-(3，7-雙-二甲基氨基-吩噻嗪-10-基)-乙酮，例如通過與胼(NH2NH2)、甲胼(MeNHNH2)或硼氫化鈉(NaBH4)反應(yīng)，并與醋酸酐((H3CCO)2O)反應(yīng)；例如在合適堿如吡啶(C5H5N)或許尼希堿(二異丙基乙胺，C8H19N)的存在下，例如在合適的溶劑如乙醇和乙腈中進(jìn)行反應(yīng)。然后對(duì)該被還原和乙?；幕衔镞M(jìn)行脫保護(hù)(通過脫除乙酰基)，例如在任選地添加有合適的醚例如乙醚的情況下，例如通過與合適的氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，例如在合適的溶劑如乙醇中反應(yīng)來進(jìn)行脫保護(hù)。具體的實(shí)施例如下75化學(xué)合成合成13-硝基-10H-吩噻嗪將亞硝酸鈉(20.00g,210mmol)加到IOH-吩噻嗪(20.00g,50mmol)、氯仿(IOOcm3)和醋酸(20cm3)的混合物中，將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后向混合物中加入醋酸(20cm3)，再攪拌18小時(shí)。過濾所得懸浮液，用醋酸、乙醇、水和最后用乙醇分別洗滌得到紫/棕色固體。將殘余物溶解在熱DMF中，冷卻后過濾，得到二硝基化合物，為紫色固體。濃縮所述DMF溶液，用水和甲醇洗滌沉淀物，得到標(biāo)題所示的單-硝基化合物(15g，50%)，為棕色固體；vmax(KBr)/cnT13328(NH)，3278(NH)，3229(NH)，3119(CH)，3049(CH),1557(NO2),1531(NO2)；δH(250MHz；DMS0)6.64(5H,m,ArH),7.68(1H,d,J2.5，ArH),7.79-7.84(1H,dd,J2.75，6.5，ArH)；δc(62.9MHz；DMS0)113.3(ArC)，115.3(ArC)，116.9(ArC),121.8(ArC)，123.6(ArC)，123.7(ArC)，124.6(ArC),126.4(ArC)，128.1(ArC)，138.8(ArC)，141.0(ArC)，147.8(ArC)。合成23，11-二硝基-10H-吩噻嗪遵循合成3-硝基-10H-吩噻嗪的步驟，利用3-硝基-10H-吩噻嗪(10.OOg,41mmol)、氯仿(40cm3)、醋酸(2x10cm3)和亞硝酸鈉(11.86g,173mmol)進(jìn)行反應(yīng)。所得殘余物從DMF重結(jié)晶，得到標(biāo)題所示的二-硝基化合物(6.60g56%)，為紫色針狀物；vmax(KBr)/cm13331(NH)，3294(NH)，3229(NH)，3101(CH)，3067(CH)，1602(NO2)，1558(NO2)；δH(250MHz；DMS0):6·73-6.76(2H，d,J9,ArH),7.78(2Η,s,ArH),7.89-7.85(2Η,d,J9，ArH)。合成31-(3，7-二硝基-吩噻嗪-10-基)_乙酮將3，11-二硝基-10Η-吩噻嗪(3.00g，10.37mmol)、醋酸酐(15.88g,155.50mmol)和吡啶(30cm3)形成的溶液攪拌回流18小時(shí)。然后將所得熱溶液小心倒入冰水中。過濾，得到形成的沉淀，并將其溶解在二氯甲烷中，用硫酸鎂干燥，過濾、濃縮，得到棕/橙色固體，該固體經(jīng)柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯石油醚=23，以二氯甲烷溶液形式加載)得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(2.46g，71%)，其可從丙酮重結(jié)晶，得到淺黃色針狀物；Vmax(KBr)ZcnT13091(CH),3063(CH),1680(C=0)，1575(NO2)，1510(NO2)；δH(250MHz；CDCl3)2.28(3H,s,CH3)，7.65-7.69(2H，d,J9,ArH),8.22-8.26(2H,dd,J2.75，8.75，ArH),8.33-8.32(2H,d,J2.5，ArH)；δc(62.9MHz；CDCl3)168.2(C=0)，146.3(ArC)，143.3(ArC),133.6(ArC),127.8(ArC)，123.4(ArC),122.9(ArC)，23.1(CH3)；m/z(ES)331.0(80%,[M]+)。合成41-(3，7_二氨基-吩噻嗪-10-基)_乙酮將1-(3，7-二硝基-吩噻嗪-10-基)_乙酮(2g，6.(Mmmol)、二氯化錫(II)二水合物(14.17g,62.8mmol)和乙醇(50cm3)形成的混合物加熱回流并在該溫度攪拌5小時(shí)。然后將所得混合物冷卻到室溫并倒在冰水上(pouredovericewater)0用5%碳酸氫鈉將PH調(diào)節(jié)到pH7，然后用乙酸乙酯(3x50cm3)萃取產(chǎn)物。萃取物用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.64g，100%)，其為藍(lán)紫色固體；Vmax(KBr)/cnT13445(NH)，3424(NH)，3368(NH)，3322(NH)，3203(NH)，3054(CH)，2995(CH)，1706(C=0),1650(NO2)，1590(NO2)；δη(250ΜΗζ；CDCl3)2.01(3Η,s,CH3)，5.09-5.43(4H,brds,NH)，6.47-6.51(2H,dd,J1.5,8.25，ArH),6.61(2H,s,ArH),7.11-7.15(2H,d,J8，ArH)；Sc(62·9ΜΗζ；CDCl3)169.1(C=0),147.2(ArC),128.1(ArC),127.6(ArC),127.3(ArC),112.3(ArC),111.5(ArC)，22.6(CH3)；m/z(ES)293.9(95%,[M+H,Na]+)，272.0(20%,[M+H]+)，227.9(100%，[M+H，_Ac]+)。合成53，7-二氨基-吩噻嗪雙(鹽酸)(B4)將1-(3，7-二氨基-吩噻嗪-10-基)_乙酮(0.25g,0.921mmol)溶解在鹽酸(5N，IOcm3)中，將所得溶液加熱回流并攪拌30分鐘。濃縮該反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物，為淡藍(lán)色固體。δH(250MHz；D2O)6.60(2H,brdd,ArH),7.07(4H,brds，ArH)。合成6l-(3，7-雙-二甲基氨基-吩噻嗪-10-基)_乙酮將1-(3，7_二氨基-吩噻嗪-10-基)-乙酮(0.25g,0.92mmol)溶解在DMSO(3cm3)中。加入甲苯(IOcm3)、碘甲烷(1.96g，13.8mm0l)、四丁基溴化銨(50mg)，最后加入氫氧化鈉水溶液(50%，1.25cm3)。將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后再加入氫氧化鈉水溶液(50%,1.25cm3)和碘甲烷(1.96g，13.8mmol)。在室溫將所得混合物再攪拌3小時(shí)，然后加入第三份氫氧化鈉水溶液(50%,1.25cm3)和碘甲烷(1.96g，13.Smmol)，將所得混合物再攪拌18小時(shí)。所得粘稠的懸浮液用水(3x75cm3)洗，收集甲苯萃取物。將所述水洗物用二氯甲烷(3x50cm3)萃取，所得萃取物與甲苯合并，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾濃縮，得到深紫色固體。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯石油醚=23，以二氯甲烷溶液形式加載)，得到標(biāo)題化合物產(chǎn)物(0.12g，40%)，其為淡紫色固體；Vmax(KBrVcnT12910(CH)，2876(CH)，2856(CH)，2799(CH)，1659(C=0)，1596(NO2)，1502(NO2)；δH(250MHz；CDCl3)2.16(3Η,s,CH3)，2.93(12H,s,NCH3)，6.59-6.62(2H,d,J8.5，ArH)，6.69-6.71(2H,d,J2.75，ArH)，7.08-7.47(2H,brds,ArH)；δc(62.9MHz;CDC13)170.3(C=0),148.9(ArC),127.2(ArC),127.1(ArC),127.0(ArC),110.9(ArC),110.7(ArC)，40.7(NCH3)，22.9(CH3)。合成7N,N,N',N'-四甲基_10Η_吩噻嗪_3，7_二胺雙(鹽酸)(B3)將1_(3，7-雙-二甲基氨基-吩噻嗪-10-基)_乙酮(0.5g，1.84mmol)溶解在鹽酸水溶液(5N，15cm3)中，將所得溶液加熱至回流溫度并攪拌30分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物，為綠/藍(lán)色固體；δH(250MHz；D2O):3·18(12H，s，NCH3),6.67(2Η，d，J8.5，ArH),7.16(4Η,brds，ArH)；δc(62.9ΜΗζ；D2O)144.3(ArC),138.9(ArC),122.4(ArC),120.8(ArC)，120.7(ArC),117.6(ArC)，48.9(NCH3)。合成8甲基硫堇鐺碘化物向圓底燒瓶中加入甲基硫堇鐺氯化物(MTC，次甲藍(lán))(2g，6.25mmol)和水(50cm3)，將所得混合物攪拌10分鐘，或攪拌直到固體溶解。然后向所述混合物中加入碘化鉀(1.56g，9.4mm0l)，形成黑綠色懸浮液。將反應(yīng)加熱到沸騰，然后自然冷卻得到標(biāo)題化合物(2.03g,79%)，為亮綠色針狀物。分析=C16H18N3SI的計(jì)算值=C,46.72；H,4.41；N,10.22；S,7.80；I,30.85。實(shí)測(cè)值:C，46.30；H,4.21；N,10.14；S,7.86；I,29.34。合成9N,N,N',N'-四甲基-10H-吩噻嗪-3，7_二胺雙(氫碘酸)(B6)向圓底燒瓶中加入甲基硫堇鐺碘化物(2g，4.86mmol)、乙醇(100cm3)和碘乙烷(75.8g，486mmol)，將所得混合物加熱回流18小時(shí)，其間顏色發(fā)生變化，從綠/藍(lán)色變?yōu)樽厣?，并伴有黃色沉淀物出現(xiàn)。一經(jīng)冷卻到室溫就將混合物過濾，用乙醚(20cm3)洗滌，得到標(biāo)題化合物(1.99g，76%)，為淡綠色固體。δH(250MHz；D2O):3·20(12Η，s,NCH3)，6·76(2H，d,J8.5，ArH),7.22(2Η,brds,ArH)；δc(62.9ΜΗζ；D2O)145.O(ArC)，139.3(ArC)，122.6(ArC),121.1(ArC),120.9(ArC),117.9(ArC)，48.9(NCH3)。合成101-(3，7-雙-二乙基氨基-吩噻嗪-10-基)_乙酮向干燥的25cm3圓底燒瓶中加入乙基锍氯化鋅(0.5g，1.13mmol)和乙醇(10cm3)。然后在氮?dú)鈿夥障碌渭颖诫?0.134g，1.24mmol)。將所得混合物在25°C攪拌1小時(shí)，高真空濃縮。然后加入吡啶(50cm3)和醋酸酐，將所得混合物在60°C攪拌18小時(shí)。將所得溶液倒入冰/水(250cm3)中，將有機(jī)物萃取到乙酸乙酯(3x50cm3)中。所述萃取物用飽和硫酸銅溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾濃縮，得到棕色油狀的粗品。將粗品用快速柱色譜純化(用40%乙酸乙酯60%石油精(40-60°C)洗脫，硅膠為40-63μ60人)，得到標(biāo)題化合物(0.18g,41%)，其為綠色玻璃狀固體。δH(250MHz；CDCl3)7.0-7.5(2H,brds,ArH)，6.64(2H,s,ArH)，6.52(2H,d,ArH)，3.35(8H,q,7，NCH2)，2.18(3H,s,CH3)，1.16(12H,t,7，CH3)；δ。(62·9ΜΗζ；CDCl3)12.5(CH3),22.9(CH3),44.6(NCH2),110.1(ArC),127.4(ArC),146.5(ArC)，170.2(C=0)。合成11N,N,N',N'-四乙基-10H-吩噻嗪-3，7~二胺雙(鹽酸)向25cm3圓底燒瓶中加入3，7_二乙基氨基-10-乙?；?吩噻嗪(0.125g，0.33mmol)和鹽酸水溶液(5M，5cm3)。將所述混合物在100°C加熱2小時(shí)，然后冷卻到室溫，濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.llg，81%)，為黃綠色玻璃狀固體。δH(250MHz；CD3OD)7.07(4H,brd,ArH)，6.65(2H,brd,ArH)，3.35(8H,brd,NCH2)，0.97(12H,brd,CH3)；δc(62.9MHz；CD3OD):10.8(CH3)，55.1(NCH2),116.6(ArC)，120.4(ArC)，121.5(ArC)，123.6(ArC)，132.6(ArC)，144.5(ArC)。合成121-(3，7_雙-二甲基氨基-吩噻嗪-10-基)_乙酮利用甲胼吡啶分兩鍋進(jìn)行合成。向置于氬氣氣氛中的250cm3圓底燒瓶中加入i水合物(26.74mmol,IOg)、乙醇(IOOcm3)和甲胼(58.83mmol,2.71g)。將所得混合物加熱到40°C，攪拌2小時(shí)。將所得黃/綠色懸浮液冷卻到5°C，氬氣氣氛下過濾，用乙醇(20cm3)洗滌，干燥得到淡綠色固體狀的白色次甲藍(lán)(leuco-methyleneblue)。向該白色產(chǎn)物中加入醋酸酐(40cm3)和吡啶(IOcm3)，將所得溶液在100°C加熱18小時(shí)。然后將其冷卻并小心倒在冰水上，同時(shí)攪拌，得到沉淀物，濾出該沉淀物，用水洗，60°C干燥2小時(shí)得到標(biāo)題化合物(5.82g，66%)，為亮棕色固體。Mp1370C；vmax(KBr)/cm"12910(CH),2876(CH)，2856(CH)，2799(CH)，1659(C=0)，1596(NO2)，1502(NO2)；δh(250MHz；CDCl3)2.16(3Η,s,CH3)，2.93(12H,s,NCH3)，6.59-6.62(2H,d,J8.5，ArH)，6.69-6.71(2H,d,J2.75,ArH),7.08-7.47(2H,brds,ArH)；δc(62.9MHz；CDCl3)170.3(C=0)，148.9(ArC)，127.2(ArC),127.1(ArC)，127.0(ArC),110.9(ArC),110.7(ArC)，40.7(NCH3)，22.9(CH3)；m/z(ES)284.2(100%,[M-OAc]+)，328.1(15%,[M+H]+)，350.1(41%,[M+Na]+)。合成131-(3，7_雙-二甲基氨基-吩噻嗪-10-基)_乙酮MeCN1MeNHNH2,(H3CCO)2O1C8H19NMe丫。,N、Me、NIMe雙:αNIMe,Me利用甲胼/許尼希堿通過一鍋法合成。氮?dú)鈿夥障孪?000cm3反應(yīng)容器中加入80甲基硫堇鐺氯化物三水合物(0.54mol，200g)和乙腈(1000cm3)。向其中逐滴加入甲胼(1.07mol,49.36g)，滴加速度為每分鐘1.5mL?；旌衔锏臏囟壬叩?2°C，攪拌20分鐘。向所得的黃/綠色懸浮液中加入醋酸酐(5.35mol，541g)，然后加入許尼希堿(二異丙基乙胺)(1.55mol,200g)。將混合物在90°C加熱2小時(shí)。然后將冷卻的混合物小心倒入分成10份、每份200cm3的冰水(2000cm3)中，同時(shí)攪拌，得到沉淀物。將所得沉淀物攪拌45分鐘，過濾，用水洗(3x250cm3)。空氣干燥30分鐘。將所得粗品物質(zhì)用熱乙醇(2750cm3)重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(112.lg，64%)，為淺灰色固體。Mp137°C;vmax(KBrVcnT12910(CH)，2876(CH)，2856(CH),2799(CH)，1659(C=0)，1596(NO2)，1502(NO2)；δΗ(250ΜΗζ；CDCl3)2.16(3Η,s,CH3),2.93(12H,s,NCH3),6.59-6.62(2H,d,J8.5，ArH),6.69-6.71(2H,d,J2.75,ArH)，7.08-7.47(2H,brds,ArH)；δc(62.9MHz；CDCl3)170.3(C=0),148.9(ArC)，127.2(ArC)，127.1(ArC)，127.0(ArC),110.9(ArC),110.7(ArC)，40.7(NCH3)，22.9(CH3)；m/ζ(ES)284.2(100%,[M-OAc]+)，328.1(15%,[M+H]+)，350.1(41%,[M+Na]+)。合成141-(3，7_雙-二甲基氨基-吩噻嗪-10-基)_乙酮利用甲胼/吡啶通過一鍋法合成。在氮?dú)鈿夥障孪?50cm3圓底燒瓶中加入甲基硫堇鐺氯化物三水合物(26.74mmol,IOg)和乙腈(50cm3)。將甲胼(53.5mmol,2.46g)分成四等份歷時(shí)30分鐘加入?；旌衔锏臏囟扔美渌”３衷?5°C，攪拌30分鐘。向所得黃/綠色懸浮液中加入醋酸酐(267mmol，27.3g)和吡啶(80.2mmol,6.35g)。將所得混合物在90°C加熱2小時(shí)。然后將冷卻的混合物分成10等份小心倒入冰水(200cm3)中，同時(shí)攪拌，得到沉淀物。將所述沉淀物攪拌30分鐘，然后濾出，用水洗(3x50cm3)并空氣干燥30分鐘。所得粗品物質(zhì)用熱乙醇(120cm3)重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(5.97g，68%)，為淺灰色固體。Mp1370C；Vmax(KBr)ZcnT12910(CH)，2876(CH)，2856(CH)，2799(CH)，1659(C=0)，1596(NO2)，1502(NO2)；δH(250MHz；CDCl3)2.16(3H,s,CH3)，2·93(12H，s,NCH3)，6.59-6.62(2H,d,J8.5，ArH),6.69-6.71(2H,d,J2.75，ArH),7.08-7.47(2H,brds,ArH)；δc(62.9MHz；CDCl3)170.3(C=0)，148.9(ArC)，127.2(ArC)，127.1(ArC)，127.0(ArC),110.9(ArC)，110.7(ArC),40.7(NCH3),22.9(CH3)；m/z(ES)284.2(100%,[M—OAc]+)，328.1(15%,[M+H]+)，350.1(41%,[M+Na]+)。合成15l-(3，7-雙-二甲基氨基-吩噻嗪-10-基)_乙酮利用硼氫化鈉/吡啶通過一鍋法合成。氮?dú)鈿夥障孪?00cm3圓底燒瓶中加入甲基硫堇鐺氯化物三水合物(0.134mol，50g)和乙腈(250cm3)。將硼氫化鈉(0.174mol，6.6g)分成4等份歷時(shí)30分鐘加入?；旌衔锏臏囟扔美渌”３衷?5°C，攪拌30分鐘。向所得黃/綠色懸浮液中加入醋酸酐(0.535mol,55g)和吡啶(0.174mol，13.76g)。將所得混合物在90°C攪拌2小時(shí)。然后攪拌下將冷卻的混合物分成10份小心倒入冰水(250cm3)中，得到沉淀物。將所述沉淀物攪拌30分鐘，濾出，用水洗(3x50cm3)，空氣干燥30分鐘。所得粗品物質(zhì)用熱乙醇(500cm3)結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(26.7g，61%)，為淺灰色固體。Mp137"C；vmax(KBr)/cm_12910(CH)，2876(CH)，2856(CH)，2799(CH)，1659(C=0)，1596(NO2)，1502(NO2)；δH(250MHz；CDCl3)2.16(3H,s,CH3)，2·93(12H，s,NCH3)，6.59-6.62(2H,d,J8.5，ArH),6.69-6.71(2H,d,J2.75，ArH),7.08-7.47(2H,brds,ArH)；δc(62.9MHz；CDCl3)170.3(C=0)，148.9(ArC)，127.2(ArC)，127.1(ArC)，127.0(ArC),110.9(ArC)，110.7(ArC),40.7(NCH3),22.9(CH3)；m/z(ES)284.2(100%,[M—OAc]+)，328.1(15%,[M+H]+)，350.1(41%,[M+Na]+)。合成161-(3，7_雙-二甲基氨基-吩噻嗪-10-基)_乙酮利用硼氫化鈉/許尼希堿通過一鍋法合成。氮?dú)鈿夥障孪?00cm3圓底燒瓶中加入甲基硫堇鐺氯化物三水合物(80.2mmol，30g)和乙腈(150cm3)。將硼氫化鈉(104mmOl，3.94g)分成4等份歷時(shí)30分鐘內(nèi)加入。所得混合物的溫度用冷水浴保持在35°C，攪拌30分鐘。向所得黃/綠色懸浮液中加入醋酸酐(321mmol，32.75g)和許尼希堿(二異丙基乙胺)(120mmOl，15.55g)。將所得混合物在90°C加熱2小時(shí)。然后攪拌下將冷卻的混合物分成10等份小心倒入冰水(200cm3)中，得到沉淀物。將所述沉淀物攪拌30分鐘，過濾并用水洗(3x50cm3)，空氣干燥30分鐘。所得粗品物質(zhì)用熱乙醇結(jié)晶(300cm3)得到標(biāo)題化合物(13.55g，52%)，為淺灰色固體。Mp137°C；vmax(KBr)/cm"12910(CH)，2876(CH)，2856(CH),2799(CH)，1659(C=0)，1596(NO2)，1502(NO2)；δΗ(250ΜΗζ；CDCl3)2.16(3Η,s,CH3)，2.93(12H,s,NCH3)，6.59-6.62(2H,d,J8.5，ArH),6.69-6.71(2H,d,J2.75，ArH),7.08-7.47(2H,brds,ArH)；5C(62.9MHz；CDCl3)170.3(C=0),148.9(ArC),127.2(ArC)，127.1(ArC)，127.0(ArC),110.9(ArC),110.7(ArC)，40.7(NCH3)，22.9(CH3)；m/ζ(ES)284.2(100%,[M-OAc]+)，328.1(15%,[M+H]+)，350.1(41%,[M+Na]+)。合成171-(3，7_雙-二甲基氨基-吩噻嗪-10-基)_乙酮利用一水合胼/吡啶通過一鍋法合成。氮?dú)鈿夥障孪?50cm3圓底燒瓶中加入甲基硫堇鐺氯化物三水合物(26.74mmol，10g)和乙腈(50cm3)。向其中加入一水合胼(58.Smmol,2.95g)，將所得對(duì)混合物加熱回流并攪拌10分鐘，然后冷卻到25°C。向所得黃/綠色懸浮液中加入醋酸酐(424mmol,43.3g)和吡啶(124mmol,9.78g)0將所得混合物在90°C加熱2小時(shí)。然后攪拌下將冷卻的混合物分成10等份小心倒入冰水(100cm3)中，得到沉淀物。將所述沉淀物攪拌30分鐘，過濾，用水洗(3x50cm3)，空氣干燥30分鐘。將所得粗品物質(zhì)用熱乙醇(100cm3)結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(4.87g，56%)，為淺灰色固體。Mp1370C；Vmax(KBr)ZcnT12910(CH)，2876(CH)，2856(CH)，2799(CH)，1659(C=0)，1596(NO2)，1502(NO2)；δH(250MHz；CDCl3)2.16(3H,s,CH3)，2·93(12H，s,NCH3)，6.59-6.62(2H,d,J8.5，ArH),6.69-6.71(2H,d,J2.75，ArH),7.08-7.47(2H,brds,ArH)；δc(62.9MHz；CDCl3)170.3(C=0)，148.9(ArC)，127.2(ArC)，127.1(ArC)，127.0(ArC),110.9(ArC)，110.7(ArC),40.7(NCH3),22.9(CH3)；m/z(ES)284.2(100%,[M—OAc]+)，328.1(15%,[M+H]+)，350.1(41%,[M+Na]+)。合成181-(3，7_雙-二甲基氨基-吩噻嗪-10-基)_乙酮利用一水合胼/許尼希堿通過一鍋法合成。氮?dú)鈿夥障孪?50cm3圓底燒瓶中加入甲基硫堇鐺氯化物三水合物(80.2mmol，30g)和乙腈(150cm3)。向其中加入一水合胼(176.5mmol,8.84g)，將所得混合物加熱回流并攪拌10分鐘，然后冷卻到25°C。向所得黃/綠色懸浮液中加入醋酸酐(794mm0l，81.2g)和許尼希堿(二異丙基乙胺)(232mmol，29.97g)。將所得混合物在90°C加熱2小時(shí)。然后攪拌下將冷卻的混合分10等份小心倒入冰水(400cm3)中，得到沉淀物。將所述沉淀物攪拌30分鐘，過濾，用水洗(3x100cm3)，空氣干燥30分鐘。將所得粗品物質(zhì)用熱乙醇(400cm3)結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(17.15g，65%)，為淺灰色固體。Mp137°C；vmax(KBr)/cm-12910(CH)，2876(CH)，2856(CH)，2799(CH)，1659(C=0)，1596(NO2)，1502(NO2)；δh(250MHz；CDCl3)2.16(3Η,s,CH3)，2.93(12H,s,NCH3)，6.59-6.62(2H，d，J8.5，ArH)，6.69-6.71(2H，d，J2.75,ArH),7.08-7.47(2H,brds,ArH)；δc(62.9MHz；CDCl3)170.3(C=0)，148.9(ArC)，127.2(ArC)，127.1(ArC)，127.O(ArC)，110.9(ArC),110.7(ArC)，40.7(NCH3)，22.9(CH3)；m/z(ES)284.2(100%,[M-OAc]+)，328.1(15%,[M+H]+),350.1(41%,[M+Na]+)。合成193，7-二硝基-10H-吩噻嗪向IOH-吩噻嗪(20.00g,IOOmmol)、二氯甲烷(IOOcm3)和醋酸(40cm3)的混合物中加入亞硝酸鈉(20.07g，300mmol)，將所得混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。接著加入另外的醋酸(40cm3)、二氯甲烷(IOOcm3)和亞硝酸鈉(20.07g，300mmol)。還加入120cm3醋酸以試圖使粘稠的反應(yīng)混合物散開。將所得混合物攪拌3小時(shí)。過濾所得懸浮液，用乙醇、水、最后再用乙醇(各IOOcm3)洗滌得到紫/棕色固體。將殘余物在熱DMF中攪拌，冷卻后過濾所述二硝基產(chǎn)物，將所述產(chǎn)物用乙醇(150cm3)洗滌、干燥，得到標(biāo)題化合物(24.88g，86%),為棕色固體；Vmax(KBr)ZcnT13331(NH)，3294(NH)，3229(NH)，3101(CH)，3067(CH)，1602(NO2)，1558(NO2)；δH(250MHz；DMSO)6.73-6.76(2H,d，J9，ArH)，7.78(2H,s,ArH)，7.89-7.85(2H,d,J9，ArH)。合成201-(3，7-雙-二乙基氨基-吩噻嗪-10-基)_乙酮氮?dú)鈿夥障孪?50cm3圓底燒瓶中加入乙基锍硝酸鹽一水合物(7.13mmol,3g)和乙腈(20cm3)。向其中加入一水合胼(16.4mmol,0.82g)，將所得混合物加熱回流并攪拌10分鐘，然后冷卻到25°C。向所得棕色溶液中加入醋酸酐(1Hmmol，11.65g)和許尼希堿(二異丙基乙胺)(21.4mm0l，2.77g)。將所得混合物在90°C加熱2小時(shí)。然后在攪拌下將冷卻的混合物分成10份小心倒入冰水(40cm3)中，得到沉淀物。將所述沉淀物攪拌30分鐘，然后過濾，用水洗(3x25cm3)、空氣干燥30分鐘。將所得粗品物質(zhì)用熱乙醇(50cm3)結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.73g,63%)，為淺灰色固體。δH(250MHz；CDCl3)7.0-7.5(2H，brds，ArH)，6.64(2H,s,ArH)，6.52(2H,d,ArH)，3.35(8H,q,7，NCH2)，2.18(3H,s,CH3)，1.16(12H,t,7，CH3)；δ。(62·9ΜΗζ；CDCl3)12.5(CH3),22.9(CH3),44.6(NCH2),110.1(ArC),127.4(ArC),146.5(ArC)，170.2(C=0)。合成21N,N,N',N'-四乙基-10H-吩噻嗪-3，7_二胺雙(鹽酸)向圓底燒瓶中加入1-(3，7-雙-二乙基氨基-吩噻嗪-10-基)_乙酮(0.5g，1.30mmol)、乙醇(5cm3)和鹽酸(37%,1.3cm3)，將所得溶液在80°C攪拌1小時(shí)。一經(jīng)冷卻到室溫就將混合物濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.54g，100%)，為淡綠色玻璃狀物。δh(250MHz；CD3OD)7.07(4H,brd,ArH)，6.65(2H,brd,ArH)，3.35(8H,brd,NCH2)，0.97(12H,brd,CH3)；δc(62.9MHz；CD3OD)10.8(CH3),55.1(NCH2),116.6(ArC)，120.4(ArC)，121.5(ArC)，123.6(ArC)，132.6(ArC)，144.5(ArC)。合成22N,N,N',N'-四乙基-10Η-吩噻嗪-3，7_二胺雙(氫溴酸)向圓底燒瓶中加入1-(3，7_雙-二乙基氨基-吩噻嗪-10-基)_乙酮(0.5g，L30mmol)、乙醇(5cm3)和氫溴酸(48%，0.75cm3)，將所得溶液在80°C加熱1小時(shí)。一經(jīng)冷卻到室溫就將混合物濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.65g，100%)，為亮黃色玻璃狀物。δH(250MHz；D2O)7.05(4H,brd,ArH)，6.79(2H,brdd,ArH)，3.43(8H,brd,NCH2)，1.05(12H,brdt，CH3)；δc(62.9MHz；D2O)12.3(CH3)，56.2(NCH2)，117.9(ArC)，121.4(ArC)，122.4(ArC)，124.5(ArC)，133.5(ArC)，145.1(ArC)。合成23N,N,N',N'-四甲基-10H-吩噻嗪_3，7_二胺雙(鹽酸)向圓底燒瓶中加入1-(3，7-雙-二甲基氨基-吩噻嗪-10-基)_乙酮(lg，3.05mmol)、乙醇(10cm3)和鹽酸(37%，3cm3)，將所得溶液在80°C加熱1小時(shí)。一經(jīng)冷卻到室溫就在攪拌下向其中加入乙醚直到得到恒定濁度的溶液。經(jīng)一定時(shí)間后有沉淀物生成，過濾，得到所述沉淀物，用乙醚(IOcm3)洗滌得到標(biāo)題化合物(0.98g，90%)，為淡綠色固體。Mp(分解)23O"C；vmax(KBr)/cm_13500-3229(NH)，3061(CH)，3021(CH)，2948(CH)，2879(CH)，2679(CH)，2601(CH)，1604(CH)，1483(CH)，1318(CH)；δη(250ΜΗΖ；D2O)3.18(12H,s,NCH3)，6.67(2H,d,J8.5，ArH),7.16(4H,brds,ArH)；δc(62.9MHz；D2O)144.3(ArC),138.9(ArC),122.4(ArC),120.8(ArC),120.7(ArC),117.6(ArC)，48.9(NCH3)；m/z(ES)286.1(100%,[Μ_Η，2C1]+)，285.1(40%),284.1(41%,[Μ—3Η，2C1]+)。合成24向圓底燒瓶中加入l-(3，7-雙-二甲基氨基-吩噻嗪-10-基)_乙酮(lg，3.05mmol)、乙醇(10cm3)和氫溴酸(48%，4cm3)，將所得溶液在80°C加熱1小時(shí)。一經(jīng)冷卻到室溫就有沉淀物產(chǎn)生，過濾得到所述沉淀物，用乙醚(IOcm3)洗滌得到亮芥色產(chǎn)物(1.22g,89%)οMp(分解)230"C；vmax(KBr)/cm_13500-3229(NH)，3061(CH)，3021(CH)，2948(CH)，2879(CH)，2679(CH)，2601(CH)，1604(CH)，1483(CH)，1318(CH)；δη(250ΜΗζ；D2O)3.18(12H,s,NCH3),6.66(2Η,d,J8.75，ArH),7.15(4Η,s,ArH)；δc(62.9MHz；D2O)144.3(ArC)，138.9(ArC)，122.4(ArC)，120.8(ArC)，120.7(ArC)，117.6(ArC)，48.9(NCH3)。合成25N,N,N',N'-四乙基-10H-吩噻嗪-3，7_二胺雙(氫溴酸)向圓底燒瓶中加入l-(3，7-雙-二乙基氨基-吩噻嗪-10-基)_乙酮(l.Og，2.60mmol)、甲醇(10cm3)和氫溴酸(48%,2.94cm3)，將所得溶液在80°C加熱1小時(shí)。一經(jīng)冷卻到5°C就向混合物中加入乙醚，得到混濁溶液。將所述渾濁溶液攪拌30分鐘得到標(biāo)題化合物(0.83g，63%)，為淺黃色固體。δH(250MHz；D2O)7.05(4H,brd,ArH),6.79(2H,brdd,ArH),3.43(8Η,brd,NCH2)，1.05(12H,brdt,CH3)；δc(62.9MHz；D2O)12.3(CH3)，56.2(NCH2),117.9(ArC),121.4(ArC),122.4(ArC),124.5(ArC),133.5(ArC),145.1(ArC)。實(shí)施例10-其它認(rèn)知障礙或CNS障礙本發(fā)明利用氧化或還原形式的DAPTZ化合物的治療、預(yù)防、診斷或預(yù)后方法可以在任一方面適用于下列疾病中的任一種或多種。實(shí)施例10的參考文獻(xiàn)Abrahamson,M.，Jonsdottir,S.，Olafsson,I.&Grubb,A.(1992)HereditarycystatinCamyloidangiopathyidentificationofthedisease-causingmutationandspecificdiagnosisbypolymerasechainreactionbasedanalysis.HumanGenetics89,377-380.Czech,C.，Tremp，G.&Pradier，L.(2000)PresenilinsandAlzheimer'sdisease:biologicalfunctionsandpathogenicmechanisms.ProgressinNeurobiology60，363—384.Davis,R.L.，Shrimpton，A.E.，Holohan，P.D.，Bradshaw,C.，F(xiàn)eiglin，D.，Collins，G.H.，Sonderegger,P.，Kinter,J.，Becker，LΜ.，Lacbawan,F.，Krasnewich，D.，Muenke,Μ.，Lawrence,D.Α.，Yerby,Μ.S.，Shaw,C.-Μ.，Gooptu，B.，Elliott，P.R.，F(xiàn)inch，J.Τ.,Carrel1,R.W.&Lomas,D.Α.(1999)Familialdementiacausedbypolymerizationofmutantneuroserpin.Nature401,376-379.DiFiglia，M.，Sapp，Ε·，Chase,K.0.，Davies，S.W.，Bates,G.P.，Vonsattel，J.P.&Aronin，N.(1997)AggregationofhuntingtininneuronalintranuclearincIusionsanddystrophicneuritesinbrain.Science277，1990-1993.Gasset，M.，Bladwin，M.A.，Lloyd,D.H.，abriel，J.-M.，Holtzman,D.M.，Cohen，F(xiàn).Ε.,Fletterick,R.&Prusiner,S.B.(1992)Predicteda-helicalregionoftheprionproteinwhensynthesizedaspeptidesformamyloid.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences，USA89，10940-10944.Glenner,G.G.&Wong,C.W.(1984)Alzheimer'sdisease:initialreportofthepurificationandcharacterisationofanovelcerebrovascularamyloidprotein.BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications120，885—890.Goate,A.,Chartier-Harlin,M.-C.,Mullan,Μ.,Brown,J.,Crawford,F.,Fidani,L，Giuffra，L.，Haynes,Α.，Irving,N.，James，L，Mant,R.，Newton,P.，Rooke,K.，Roques,P.，Talbot，C.，Pericak—Vance，Μ.，Roses，Α.，Williamson,R.，Rossor,Μ.，Owen,Μ.&Hardy,J.(1991)SegregationofamissensemutationintheamyloidprecursorproteingenewithfamilialAlzheimer'sdisease.Nature349，704—706.[1016]Hutton,M.，Lendon,C.，Rizzu,P.，Baker，Μ.，F(xiàn)roelich,S.，Houlden,H.，Pickering—Brown，S.，Chakraverty,S.，Isaacs，Α.，Grover,Α.，Hackett,J.，Adamson,J.，Lincoln，S.，Dickson，D.，Davies，P.，Petersen，R.C.，Stevens,Μ.，deGraaf，Ε.，Wauters,Ε.，vanBaren,J.，Hillebrand，Μ.，Joosse，Μ.，Kwon,J.Μ.，Nowotny,P.，Che,LK.，Norton,J.，Morris，J.C.，Reed,LΑ.，Trojanowski,J.Q.，Basun,H.，Lannfelt，L，Neystat，Μ.，F(xiàn)ahn,S.，Dark，F(xiàn).，Tannenberg，Τ.，Dodd，P.R.，Hayward,N.，Kwok,J.B.J.，Schofield，P.R.，Andreadis,Α.，Snowden,J.，Craufurd，D.，Neary,D.，Owen,F.，Oostra，B.Α.，Hardy,J.，Goate，Α.，vanSwieten,J.，Mann,D.，Lynch,Τ.&Heutink，P.(1998)Associationofmissenseand5'-splice-sitemutationsintauwiththeinheriteddementiaFTDP-17.Nature393，702-705·Paulson，H.L.(1999)Humangenetics'99!trinucleotiderepeats.AmericanJournalofHumanGenetics64，339—345.Polymeropoulos,M.H.，Lavedan,C.，Leroy,Ε.，Ide，S.Ε.，Dehejia,Α.，Dutra，Α.，Pike，B.，Root,H.，Rubenstein，J.，Boyer,R.，Stenroos,Ε.S.，Chandrasekharappa，S.，Athanassiadou，Α.，Papaetropoulos,Τ.，Johnson，W.G.，Lazzarini,Α.Μ.，Duvoisin，R.C.，DiIorio，G.，Golbe，LI.&Nussbaum，R.L.(1997)Mutationinthea-synucleingeneidentifiedinfamilieswithParkinson'sdisease.Science276,2045-2047.Prusiner,S.B.，Scott,M.R.，DeArmond,S.J.&Cohen,F.E.(1998)Prionproteinbiology.Cell93，337-348.Shibata，N.，Hirano,Α.，Kobayashi，Μ.，Siddique，Τ.，Deng，H.X.，Hung，W.Y.，Kato,Τ.&Asayama,K.(1996)Intensesuperoxidedismutase-limmunoreactivityinintracytoplasmichyalineinclusionsoffamilialamyotrophiclateralsclerosiswithposteriorcolumninvolvement.JournalofNeuropathologyandExperimentalNeurology55，481-490.Spillantini,M.G.，Crowther，R.A.,Jakes,R.,Hasegawa,M.&Goedert,Μ.(1998)a-SynucleininfilamentousinclusionsofLewybodiesfromParkinson'sdiseaseanddementiawithLewybodies.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences，USA95,6469-6473.Wischik,C.M.，Novak,M.，Th0gersen5H.C.，Edwards,P.C.，Runswick,M.J.，Jakes，R.，Walker,J.E.，Milstein，C.,Μ.,R.&Klug，A.(1988)IsolationofafragmentoftauderivedfromthecoreofthepairedhelicalfilamentOfAlzheimerrsdisease.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences，USA85，4506_4510o實(shí)施例11-標(biāo)準(zhǔn)溶出試驗(yàn)題目對(duì)于包含DAPTZ的膠囊模擬腸液溶出。實(shí)施者EncapDrugDelivery,Units4,5&6,OakbankParkWay,Livingston,WestLothian,EH53OTH,Scotland,UK.1.目的該方法適于用作溶出試驗(yàn)方法，以提供數(shù)據(jù)用于確定包含DAPTZ的劑量單位在溶出媒介物模擬腸液(simulatedintestinalfluid,SIF)中隨時(shí)間的溶出百分?jǐn)?shù)，所述模擬腸液在USP(http//www.USD,org)中有說明。以Gelucire44/14配制成的30mg、60mg和IOOmgMTC膠囊為例說明該方法，采用標(biāo)準(zhǔn)USP<711>“溶出，裝置2”(攪拌槳(paddle)和溶出杯(sinker)).在下面的有關(guān)部分，可用備選的DAPTZ化合物以合適的載量代替MTC。2.方法條件2.1.試劑水-實(shí)驗(yàn)室等級(jí)或相當(dāng)?shù)燃?jí)正磷酸二氫鉀-實(shí)驗(yàn)室等級(jí)或相當(dāng)?shù)燃?jí)氫氧化鈉_實(shí)驗(yàn)室等級(jí)或相當(dāng)?shù)燃?jí)胰酶-USP等級(jí)鹽酸-實(shí)驗(yàn)室等級(jí)或相當(dāng)?shù)燃?jí)2.2.安全性試劑是可能刺激性的和可能有害的。2.3.溶出條件溶出裝置裝置-USP<711>溶出，裝置2(攪拌槳和溶出杯)樣品-1個(gè)置于溶出杯中的膠囊轉(zhuǎn)速-75rpm溫度_37°C士0.5°C溶出媒介物-1000ml模擬腸液取樣時(shí)間-15、30、45、60分鐘試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間-60分鐘樣品大小-5ml(未更換)(不要過濾)UV分光光度計(jì)條件測(cè)定波長_665nm參照-稀SIF路徑長度-IOmm帶寬-2.Onm2.4.制備模擬腸液(SIF)對(duì)于所需的每升SIFJf6.8g正磷酸二氫鉀溶于250ml水中，混合并添加77ml的0.2N氫氧化鈉和500ml水。添加10.Og胰酶預(yù)混劑(USP)，用0.2N氫氧化鈉或0.2N鹽酸將所得溶液的PH調(diào)至6.8士0.1。用水稀釋至1000ml。該溶液必須每天新鮮配制。2.5.標(biāo)準(zhǔn)溶液(一式兩份制備)精確稱量約IOOmg的MTC，加至IOOml容量瓶中。借助15分鐘超聲將其溶于80ml的50/50乙醇水溶液中，然后用50/50乙醇水溶液定容并混合均勻(1000μg/ml)。將5.Oml的該溶液轉(zhuǎn)移至IOOml容量瓶中，用SIF定容并混合均勻(50μg/ml)。從所得溶液中移取4.Oml加至IOOml容量瓶中，用水定容并混合均勻(2.0μg/ml)。得到的溶液即為標(biāo)準(zhǔn)溶液。2.6.溶出步驟[1059]在6個(gè)溶出容器中各添加IOOOml模擬腸液。插入以正確轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)的攪拌槳，使液體平衡至37°C士0.5°C。在6個(gè)不銹鋼溶出杯中分別放置1個(gè)膠囊，在每個(gè)溶出容器中加入1個(gè)溶出杯，同時(shí)記錄時(shí)間。在各規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)取樣5ml。2.7制備本底對(duì)照將4.Oml的SIF轉(zhuǎn)移至IOOml容量瓶中，用水定容并混合均勻。該溶液用作UV分光光度計(jì)中的本底對(duì)照。2.8樣品制備對(duì)于30mg膠囊，將3.Oml的該溶液轉(zhuǎn)移至50ml容量瓶中，用水定容并混合均勻(1.8μg/ml)ο對(duì)于60mg膠囊，將3.Oml的該溶液轉(zhuǎn)移至IOOml容量瓶中，用水定容并混合均勻(1.8μg/ml)ο對(duì)于IOOmg膠囊，將Iml的該溶液轉(zhuǎn)移至50ml容量瓶中，用水定容并混合均勻(2.0μg/ml)。這些是樣品溶液。2.9.步驟開啟UV分光光度計(jì)并使其溫?zé)嶂凉ぷ鳒囟?，測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)溶液和樣品溶液。2.10標(biāo)準(zhǔn)檢定檢定兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)溶液的平均響應(yīng)因子。標(biāo)準(zhǔn)2必須檢定為標(biāo)準(zhǔn)1的98102%。2.11計(jì)算所有的計(jì)算進(jìn)行至小數(shù)點(diǎn)后兩位。利用合適的公式，求出各樣品相對(duì)于參照標(biāo)準(zhǔn)的MTC釋出百分?jǐn)?shù)IOOmg膠囊的％=A樣品/A標(biāo)準(zhǔn)XW標(biāo)準(zhǔn)/(IOOmg)XPX10060mg膠囊的％=A樣品/A標(biāo)準(zhǔn)XWfem/(60mg)X2/3XPX10030mg膠囊的％=A樣品/A標(biāo)準(zhǔn)XW標(biāo)準(zhǔn)/(30mg)X1/3XPX100A樣品是單個(gè)樣品在665nm的MTC吸光度。Αβι是兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)在665nm的平均MTC吸光度。W是所用的MTC標(biāo)準(zhǔn)的平均重量(mg)。P是所用的參考標(biāo)準(zhǔn)的純度，記為小數(shù)(例如0.999)。(當(dāng)輸入物質(zhì)用作標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)用校正因子1作為P)在一張圖上用MTC釋出百分?jǐn)?shù)對(duì)溶出時(shí)間作圖，各容器單獨(dú)作圖。在一張圖上將所有6個(gè)容器的平均MTC釋出百分?jǐn)?shù)與溶出時(shí)間作圖。因此，通?？墒褂孟旅娴墓健＆謒g膠囊的釋出百分?jǐn)?shù)=A樣品/A標(biāo)準(zhǔn)XW標(biāo)準(zhǔn)/(χ)XdXPXlOO本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)理解，‘d’是對(duì)于樣品制備(如上述步驟2.8)中的稀釋的校正(如果需要的話)。2.12模擬胃液(SGF)的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)該標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)如上所述進(jìn)行，但是用SGF代替SIF。SGF根據(jù)USP29制備如下模擬胃液，TS-將2.Og氯化鈉和3.2g經(jīng)純化的胃蛋白酶(其源自豬的胃黏膜，活性8002500單位/毫克蛋白質(zhì))溶于7.OmL鹽酸和充足的水中以形成IOOOmL溶液。[胃蛋白酶活性描述于FoodChemicalsCodex規(guī)定的GeneralTestsandAssays下]。該試驗(yàn)溶液的PH為約1.2。棚列12-阿爾茨海默病背后的化學(xué)過程是τ蛋白的聚集和截短。在本實(shí)施例中，我們使用τ蛋白反應(yīng)路徑的動(dòng)力學(xué)模型，以描述該疾病的進(jìn)展和治療效果，以及比較靶向所述路徑的不同部分的治療的有效性。1.平衡模型的公式表述圖37Α顯示τ蛋白與截短的τ蛋白的聚集體結(jié)合，然后τ蛋白被截短而形成更大的聚集體。在細(xì)胞內(nèi)該反應(yīng)被嵌入一個(gè)更大的路徑中，所述更大的路徑包括產(chǎn)生新的τ蛋白的通道和清除聚集體的通道。圖37Β顯示了一個(gè)自然模型。此處，S表示可溶τ蛋白的量，而A表示聚集的截短的τ蛋白的量。為了產(chǎn)生動(dòng)力學(xué)模型，我們需要確定速率。已知的是τ蛋白的聚集速率隨S的可用性和A的可用性而增大[ffischik,C.M.，Edwards,P.C.，Lai,R.Y.K.，Roth,M.&Harrington,C.R.(1996)SelectiveinhibitionofAlzheimerdisease-liketauaggregationbyphenothiazines.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,USA93，11213-11218]。人們自然會(huì)假定在S的形成中涉及某種反饋機(jī)制，因此S的產(chǎn)生速率取決于S的量[Lai,R.Y.K.，Gertz,H.-J.，ffischik,D.J.，Xuereb,J.H.,Mukaetova-Ladinska,Ε.B.,Harrington,C.R.,Edwards,P.C.,Mena,R.,Payke1,Ε.S.,Brayne,C.,Huppert,F.Α.,Roth,Μ.&Wischik,C.Μ.(1995)ExaminationofphosphorylatedtauproteinasaPHP—precursoratearlystageAlzheimer'sdisease.NeurobiologyofAging16，433-445]。對(duì)于所示的其它路徑，我們將進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)力學(xué)假定，即反應(yīng)速率與反應(yīng)物的量成比例。這給了我們?nèi)鐖D37C中所示的動(dòng)力學(xué)模型。我們通過該圖表達(dá)這樣的意思例如，若S(t)是在時(shí)間t時(shí)可溶的τ蛋白的量，則d/dtS(t)=λ(S(t))-ksoS(t)-kA(t)S(t)[方程1]疾病進(jìn)展的時(shí)間量程和動(dòng)力學(xué)的時(shí)間量程該模型的一個(gè)重要方面是阿爾茨海默病進(jìn)展的時(shí)間量程，及其與方程1等方程起作用的時(shí)間量禾呈(timescaleoverwhichequationslikeequationloperate)的關(guān)系。我們認(rèn)為動(dòng)力學(xué)等式的動(dòng)力學(xué)的發(fā)生歷時(shí)以小時(shí)或天計(jì)，而疾病的進(jìn)展是由于kA(l等參數(shù)以年為時(shí)間量程的緩慢變化導(dǎo)致的。然而Wischik等人(1995)采用了相反的觀點(diǎn)，即動(dòng)力學(xué)的時(shí)間量程按年計(jì)，而疾病的進(jìn)展反映的是動(dòng)力學(xué)模擬的A(t)的逐漸增長。存在兩條支持疾病進(jìn)展的時(shí)間量程與動(dòng)力學(xué)的時(shí)間量程分離的主要證據(jù)。第一條證據(jù)是，將可溶τ蛋白與固相截短的τ蛋白溫育的體外實(shí)驗(yàn)[W096/30766]表明多數(shù)可溶τ蛋白在幾小時(shí)內(nèi)發(fā)生了結(jié)合。第二條證據(jù)來自表達(dá)了人截短τ蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)[W002/059150]。這些小鼠經(jīng)過幾個(gè)月緩慢表現(xiàn)出阿爾茨海默病τ蛋白病理學(xué)，如認(rèn)知試驗(yàn)和神經(jīng)病理學(xué)檢查所測(cè)量的[Zabke，C.，Dietze,S.，Stamer,K.，Rickard,J.Ε.,Harrington,C.R.,Theuring,F.,Seng,K.Μ.&Wischik,C.W.(2008)EarlyandadvancedstagesoftauaggregationIntransgenicmousemodels.InternationalConferenceonAlzheimer‘sDisease,Chicago,26-31July2008,Pl-054]。當(dāng)在17天時(shí)間內(nèi)每日口服MTC進(jìn)行治療時(shí)，阿爾茨海默病病理學(xué)減少[Harrington，C.，Rickard,J.Ε.,Horsley,D.,Harrington,K.A.,Hindley,K.P.,Riedel,G.,Theuring,F.,Seng,K.Μ·&Wischik,C.Μ·(2008)Methylthioniniumchloride(MTC)actsasatauaggregationinhibitor(TAI)inacellularmodelandreversestaupathologyintransgenicmicemodelsofAlzheimer'sdisease.InternationalConferenceonAlzheimer'sDisease,Chicago,26-31July2008，01-06-04]。因此，動(dòng)力學(xué)的時(shí)間量程是以天為量級(jí)，而所述疾病進(jìn)展的時(shí)間量程要長得多，在這些小鼠中是數(shù)以月計(jì)。因此，我們的數(shù)學(xué)方法必須是這樣我們假設(shè)任何患者都具有取決于其患病時(shí)間有多長的速率常數(shù)，如kACI(a)等，其中a是發(fā)作以來的年數(shù)；并且我們假設(shè)所得的S和A的水平是該動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)的平衡值。具體而言，我們需要解如下列方程1的改進(jìn)形式的方程λ(S)-ksoS-kAS=0.[方程2]我們省去了t，因?yàn)槲覀儗?duì)系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)不感興趣，而只對(duì)平衡行為感興趣。我們有時(shí)會(huì)記下S(a)等，以強(qiáng)調(diào)對(duì)速率常數(shù)值的依賴性。新聚集體的生成的解釋聚集反應(yīng)(圖37A)始于一個(gè)聚集體分子而終于一個(gè)聚集體分子，因此它描述了已有聚集體的生長而不是新的聚集體的生成。類似地，在動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)(圖37C)中，如果我們不對(duì)聚集體的生成進(jìn)行模擬，則A的集合將穩(wěn)步下降，這意味著平衡解為A=0。解釋新聚集體的生成的最簡單方法是通過改變聚集反應(yīng)的化學(xué)計(jì)量。具體而言，我們將假定圖37D中所示的方案(盡管Ii1和Ii2的實(shí)際值未知)。例如，若叫=2.3且112=1.87，則自230個(gè)τ蛋白分子和100個(gè)聚集體分子，產(chǎn)生了87個(gè)新的聚集體分子。模型的總結(jié)我們已經(jīng)提出了圖37Ε中所示的動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)模型。該系統(tǒng)的平衡態(tài)的等式是λ(S)=ksoS+r^kAS[方程3]n2kAS=kAS+kA0(a)A[方程4]在該實(shí)施例的其余部分，我們描述了幾個(gè)實(shí)驗(yàn)，這些實(shí)驗(yàn)使我們能量化速率常數(shù)，從而能預(yù)測(cè)治療效果。2.疾病進(jìn)展的定量法Lai等人(1995)進(jìn)行了多例阿爾茨海默病患者的死后研究，發(fā)現(xiàn)了A與S之間的關(guān)系S=f(A)=a/A0-I[方程5]其中a=2450，β=0.3459。Mukaetova-Ladinska等人(Mukaetova-Ladinska,Ε.B.,Garcia-Siera,F.,Hurt,J.,Gertz,H.J.,Xuereb,J.H.,Hills,R.,Brayne,C.,Huppert,F.Α.,Paykel,Ε.S.,McGee,Μ.，Jakes,R.，Honer,W.G.，Harrington,C.R.&Wischik，C.Μ.(2000)Stagingofcytoskeletalandβ-amyloidchangesinhumanisocortexrevealsbiphasicsynapticproteinresponseduringprogressionofAlzheimer'sdisease.AmericanJournalofPathology157，623-636)進(jìn)行了多例阿爾茨海默病患者的死前和死后研究，發(fā)現(xiàn)PHF水平與患者的Braak期B之間關(guān)系1119]PHF=g(B)=Εχρ(γΒ/(δ-Β))-1[方程1]1120]其中，γ=4.8383，δ=9.8156。1121]可合理假定PHF水平與τ蛋白聚集水平成比例1122]A=εPHF[方程2]1123]盡管ε是未知的。1124]Ohm等人[Ohm,Τ.G.，Muller,H.，Braak,H.&Bohl，J.(1995)Close-meshedprevalenceratesofdifferentstagesasatooltouncovertherateofAlzheimer'sdisease-relatedneurofibrillarychanges.Neuroscience64,209-217]研究了Braak期在人群中的分布，在附錄中我們描述了根據(jù)他的數(shù)據(jù)我們?nèi)绾文軌虻玫狡骄鵅raak期B與癡呆發(fā)作以來的時(shí)間a(按年計(jì))之間的關(guān)系1125]B=h(a)=***[方程8]1126]利用這3個(gè)關(guān)系，我們可以改寫平衡方程3-4得到1127]λ(S)=ksoS+n^r1⑶S[方程9]1128]kA0(a)=(Ii2-I)kf(εg(h(a)))[方程10]1129]3.對(duì)藥效的量化1130]WO02/055720描述了阿爾茨海默病的一種細(xì)胞模型，以及說明MTC對(duì)A的水平的影響的量度。所述細(xì)胞經(jīng)過了基因修飾從而以恒定的速率產(chǎn)生可溶的τ蛋白S。這自身不會(huì)自發(fā)形成聚集體，因此已對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)一步修飾使其以恒定的速率產(chǎn)生截短的τ蛋白Τ。我們假定這些細(xì)胞具有消滅T的正常機(jī)制，并假定藥物的作用是開啟一種使A溶解并轉(zhuǎn)化為T的路徑。簡單起見，我們假定此處S僅被用在阿爾茨海默病的途徑中。因此，我們得到圖37F中所示的動(dòng)力學(xué)模型。我們記下kAT(d)以強(qiáng)調(diào)該速率常數(shù)依賴于劑量水平d，并且我們假定kAT(0)=0。我們應(yīng)該嚴(yán)格地記下kACI(affllfi)，其中affllfi是對(duì)于這些細(xì)胞而言自疾病發(fā)作以來的時(shí)間(按年計(jì))，盡管我們將會(huì)在我們的方程中消除(suppress)該項(xiàng)。1132]該系統(tǒng)的平衡方程為1133]λ=IcASn1[方程11]1134]μ+kAT(d)A=T(kT0+kTA)[方程12]1135]kTAT+n2kAS=kAS+A(kAT(d)+kA0)[方程13]1136]利用方程11和12，我們可從方程12中消去S和T得到1137]A=[(n2-l)A1λ+kTA/(kT0+kTA)μ]/[kA0+kAT(d)kT0/(kT0+kTA)]1138]若將不存在任何藥物的情況下τ蛋白聚集體的基線水平記為A(O)，則1139]A(0)=[(n2-l)A1λ+kTA/(kT0+kTA)μ]/kA01140]方便地使這兩方程相消告訴我們1141]kAT(d)/kA0=(l+kTA/kT0)(A(0)/A(d)-1)(我們?cè)诖擞浵翧(d)，以強(qiáng)調(diào)觀察的聚集體水平A是劑量d的函數(shù))。WO02/055720報(bào)道了1142]1143]1144]A(d)/A(O)=g(d)=ζθ/(ηθ+(1θ)+1[方程14][1145]其中ζ=-1.0665，η=51.735和θ=1.3328。4.對(duì)總的效果的量化現(xiàn)在我們要問我們?nèi)绾晤A(yù)期藥物改變疾病的進(jìn)展？我們的動(dòng)力學(xué)模型現(xiàn)在是在圖37G中所示的模型，其具有平衡方程表不λ(S)=ksoS+nikAS[方程15]kAT(d)A=T(kT0+kTA)[方程16]kTAT+n2kAS=kAS+A(kAT(d)+kA0(a))[方程17]我們希望針對(duì)A=A(a，d)解這些方程。為此，最方便的是利用方程16將T以AT=AkAT(d)/(kT0+kTA)然后代入17以得到S=S(a，d)的表達(dá)式(n2-l)kS(a,d)=kA0(a)+kAT(d)kT0/(kT0+kTA)最后利用方程15和9將該式轉(zhuǎn)化為A(a，d)的表達(dá)式A(a，d)=rYSfe，d))[方程18]S(a,d)的表達(dá)式可更有用地寫成含S(aQ，0)的比，其中aQ是開始接受治療時(shí)距疾病發(fā)作的時(shí)間。我們還將針對(duì)kACI(a)和kAT(d)得到的表達(dá)式代入，得到S(a,d)/S(a0,0)=kA0(a)/kA0(a0)+kA0(affllfi)/kA0(a0)(l/g(d)-l)[方程19]g(d)的公式在上面的方程14中給出，f的公式在上面的方程8中給出，kACI(a)的公式在上面的方程9中給出。對(duì)結(jié)果的解釋如果我們使d=0，則方程19給出S(a,0)/S(a0，0)=kA0(a)/kA0(a0)隨著a增大，聚集體被清除的路徑退化，且kA(l(a)下降趨向0；從而S(a，0)下降趨向0，并且根據(jù)方程18，A增至無窮大。通過以某種固定劑量給藥治療，我們阻止S降至低于某一閾值Siwt=kA0(a細(xì)胞)/kA0(a0)(l/g(d)_l)這是指我們阻止A增至某一閾值F1(Swtt)之上。簡而言之，該治療不僅僅延緩所述疾病的進(jìn)展，而且還使所述疾病的進(jìn)展停止。5.可供選擇的治療模型已經(jīng)有人提出，可通過抑制τ蛋白之間的結(jié)合反應(yīng)等方法來治療阿爾茨海默病等疾病(Wischik，C.Μ.，Edwards,P.C.，Lai，R.Y.K.，Roth,Μ.&Harrington,C.R.(1996)SelectiveinhibitionofAlzheimerdisease-liketauaggregationbyphenothiazines.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,USA93,11213-11218)。該治療對(duì)疾病的進(jìn)展的效果如何呢？考慮圖37H中所示的動(dòng)力學(xué)模型，其中k(d)是在反應(yīng)通過劑量d的該假定藥物得到抑制之后速率常數(shù)的值。平衡方程有λ(S)=ksoS+r^l^cOASn2k(d)AS=k(d)AS+AkA0(a)解這些方程，并代入方程8中，我們得到S(a,d)/S(a0,0)=[kA0(a)/kA0(a0)]/[k(d)/k(0)][1172]A(a,d)=Γ1(S(a,d))/[k(d)/k(0)]可看出對(duì)于任何固定的劑量d，S(a,d)的水平隨時(shí)間a的增大降至0。因此，A的水平增至無窮大。簡而言之，純粹基于對(duì)τ蛋白之間的結(jié)合反應(yīng)的抑制的治療會(huì)延緩該疾病的進(jìn)展，但是不能阻止疾病。6.數(shù)值結(jié)果圖371以數(shù)值方式示出了這些結(jié)果。左邊曲線說明藥物的作用，所述藥物如小節(jié)3中所述產(chǎn)生了新的路徑A—T；左邊曲線說明藥物的作用，其如小節(jié)錯(cuò)誤！未找到引用源。中所述抑制了路徑S+A—Α。我們不對(duì)τ蛋白聚集體水平A作圖，而是利用根據(jù)Ohm等人(1995)的數(shù)據(jù)得到的匪SE與Braak期B之間的關(guān)系對(duì)匪SE作圖。MMSE=σ(τ-B)/(P-B)其中σ=56.2204，τ=6.5969，P=11.599，以及方程6和7中的關(guān)系，并設(shè)定ε=1。對(duì)于在MMSE=15時(shí)開始接受治療的患者，我們將其作為治療開始以來的年數(shù)(numberofyearssincethebeginningoftreatment)的函數(shù)來作圖。圖37中的虛線表示沒有治療的情況下匪SE變差；其它線表示在不同劑量水平下的治療效果。此處我們圖示的劑量水平是(對(duì)于左邊曲線)d=25、50和90;以及(對(duì)于右邊曲線)k(d)/k0)=45%、20%、7%。7.τ蛋白聚集體的清除對(duì)疾病進(jìn)展的影響這些圖(圖371)說明了我們已經(jīng)在代數(shù)上解釋的內(nèi)容，也就是，抑制τ-τ聚集只能延緩疾病的進(jìn)展，而通過開啟溶解聚集體的新途徑可阻止疾病的進(jìn)展。這可示意于圖39中。τ蛋白聚集可通過影響兩處得到阻止第一通過抑制τ蛋白向聚集循環(huán)的輸入，以及第二通過提高聚集體從聚集循環(huán)中的清除(圖39)。聚集的τ蛋白或雙股螺旋形細(xì)絲的水平隨著年齡的增長而穩(wěn)步地發(fā)展。如果τ蛋白的輸入得到阻止，那么PHF的水平將會(huì)降至某一水平，其通過Braak分期來預(yù)測(cè)，此后進(jìn)展速率又恢復(fù)到以前水平。只有當(dāng)提高了對(duì)聚集的τ蛋白的清除，它們的τ蛋白水平才會(huì)開始隨時(shí)間下降(圖39)。在這種情況下，可以認(rèn)為具有這樣作用的藥物是疾病緩解性的。Wischik等人已經(jīng)討論了(Wischik，C.M.，Lai,R.Y.K.&Harrington,C.R.(1997)Modellingprion-likeprocessingoftauproteininAlzheimer'sdiseaseforpharmaceuticaldevelopment.InMicrotubule-AssociatedProteins!ModificationsinDisease.(Eds.J.Avila,R.Brandt,&K.S.Kosik)HarwoodAcademicPublishers,Amsterdam,185-241)與年老相關(guān)的線粒體更新所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)(例如復(fù)合體III的核心蛋白2，孔蛋白和ATP合成酶亞基9)可能充當(dāng)τ蛋白聚集的種子。這些τ蛋白聚集體可組裝成PHF和/或進(jìn)入核內(nèi)質(zhì)-溶酶體清除通路，增添該通路隨年齡增長的擁堵(圖40)。τ蛋白聚集體從該通路中清除的提高將減輕神經(jīng)元內(nèi)部的代謝負(fù)擔(dān)。該實(shí)施例說明了這能阻止所述疾病的進(jìn)展，而不僅僅是延緩其進(jìn)展。權(quán)利要求一種治療或預(yù)防患者的認(rèn)知障礙或CNS障礙的方法，其中所述障礙是對(duì)3，7-二氨基吩噻嗪(DAPTZ)類化合物治療敏感的障礙，該方法包括對(duì)所述患者口服施用包含呈氧化形式的所述DAPTZ類化合物作為活性成分的劑量單位，其中所述劑量單位在標(biāo)準(zhǔn)美國/歐洲藥典溶出條件下于30分鐘內(nèi)釋出至少50％的所述活性成分。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述劑量單位可提高所述DAPTZ類化合物相對(duì)于其血液學(xué)作用的認(rèn)知效益或CNS效益。3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述劑量單位可提高在胃中的吸收，從而使在小腸和腸道后段的堿性條件下易于發(fā)生的DAPTZ二聚體形成最小化。4.權(quán)利要求13中任一項(xiàng)的方法，其中所述劑量單位包含小于120、100或70mg，任選地40-70mg的DAPTZ類化合物，并且給藥3次/天或4次/天。5.一種治療或預(yù)防患者的認(rèn)知障礙或CNS障礙的方法，其中所述障礙是對(duì)3，7_二氨基吩噻嗪(DAPTZ)類化合物治療敏感的障礙，該方法包括對(duì)所述患者口服施用包含呈氧化形式的所述DAPTZ類化合物作為活性成分的劑量單位，其中所述劑量單位是胃滯留的。6.權(quán)利要求5的方法，其中所述胃滯留的劑量單位停留在胃中至少30分鐘，任選地至少1、2、3、4、5、6、8、12小時(shí)或更長。7.權(quán)利要求5或6的方法，其中所述胃滯留的劑量單位包含至少50、60、70、80、90或IOOmg的DAPTZ類化合物。8.權(quán)利要求57中任一項(xiàng)的方法，其中所述胃滯留的劑量單位包含⑴具有生物粘附性和漂浮于胃內(nèi)容物上的傾向的顆粒；或者(ii)膨脹系統(tǒng)，在⑴或(ii)的情況下以便在攝入后達(dá)到大于15mm的尺寸。9.一種治療或預(yù)防患者的認(rèn)知障礙或CNS障礙的方法，其中所述障礙是對(duì)3，7_二氨基吩噻嗪(DAPTZ)類化合物治療敏感的障礙，該方法包括對(duì)所述患者口服施用包含呈穩(wěn)定結(jié)晶還原形式的所述DAPTZ類化合物作為活性成分的劑量單位。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述劑量單位是100IOOOmg還原型DAPTZ類化合物的延遲釋放制劑。11.權(quán)利要求9或10的方法，其中所述延遲釋放制劑在1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)、7小時(shí)或8小時(shí)內(nèi)釋放小于<50%。12.權(quán)利要求911中任一項(xiàng)的方法，其中所述延遲釋放制劑包含不超過5重量％的氧化型DAPTZ類化合物。13.權(quán)利要求112中任一項(xiàng)的方法，其中所述認(rèn)知障礙或CNS障礙是τ蛋白病。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述τ蛋白病的治療是這樣的所述DAPTZ類化合物導(dǎo)致與所述疾病狀態(tài)相關(guān)的τ蛋白聚集的抑制，并且導(dǎo)致患者或受試者的腦中的τ蛋白聚集體的溶解。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述認(rèn)知障礙或CNS障礙選自阿爾茨海默病、匹克病、進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)、額顳癡呆、連鎖于17號(hào)染色體的帕金森綜合征、去抑制-癡呆_帕金森綜合征_肌萎縮復(fù)征、蒼白球_腦橋_黑質(zhì)變性、關(guān)島型癡呆-ALS綜合征、蒼白球_黑質(zhì)-Iewy小體變性和皮質(zhì)-基底變性。16.權(quán)利要求114中任一項(xiàng)的方法，其中所述認(rèn)知障礙或CNS障礙是輕度認(rèn)知缺損。17.權(quán)利要求112中任一項(xiàng)的方法，其中所述認(rèn)知障礙或CNS障礙是突觸核蛋白病，其任選為帕金森病、Iewy小體癡呆、多系統(tǒng)萎縮癥、藥物誘發(fā)的帕金森綜合征或純自主神經(jīng)功能衰竭(PAF)。18.權(quán)利要求117中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者是被認(rèn)為具有高于平均水平的血液學(xué)障礙風(fēng)險(xiǎn)的患者，其中所述DAPTZ類化合物本可加重所述血液學(xué)障礙的效應(yīng)。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述患者是已知或被認(rèn)為患有下述疾病的患者血紅蛋白病，其任選為鐮刀形紅細(xì)胞病、地中海貧血、高鐵血紅蛋白癥；貧血，其任選為溶血性貧血；血液學(xué)惡性腫瘤，其任選為淋巴瘤、骨髓瘤、漿細(xì)胞瘤或白血??；凝血病，其任選為血友病。20.權(quán)利要求119中任一項(xiàng)的方法，其中所述劑量單位以含有所述DAPTZ類化合物和藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物的方式提供。21.權(quán)利要求120中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物組合物用于聯(lián)合治療，并且除包括所述DAPTZ類化合物之外還包括選自下列的其它活性成分膽堿酯酶抑制劑；NMDA受體拮抗劑；毒蕈堿受體激動(dòng)劑；或者淀粉樣前體蛋白向淀粉樣蛋白的轉(zhuǎn)化的抑制劑。22.權(quán)利要求121中任一項(xiàng)的方法，其中所述DAPTZ類化合物選自具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥用的鹽、混合鹽、溶劑化物和水合物其中R1、R2、R4、R6、R8和R9各自獨(dú)立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-OR；-SH；-SR；-NO2;-C(=0)R；-C(=0)OH；-C(=0)OR；-C(=0)NH2；-C(=0)NHR；-C(=0)NR2；_C(=0)NRniRn2；-NH2；-NHR；-NR2；-NRniRn2；-NHC(=0)H；-NRC(=0)H；-NHC(=0)R；-NRC(=0)R；-R；其中每個(gè)R獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族(V6烷基；經(jīng)取代的脂肪族(V6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族c2_6烯基；經(jīng)取代的脂肪族c2_6烯基；未經(jīng)取代的c3_6環(huán)烷基；經(jīng)取代的c3_6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6,碳芳基；經(jīng)取代的C6,碳芳基；未經(jīng)取代的C5,雜芳基；經(jīng)取代的C5,雜芳基；未經(jīng)取代的C6,碳芳基-Ch烷基；經(jīng)取代的C6_1(l碳芳基-CH烷基；其中在每個(gè)-NRniRn2基團(tuán)中獨(dú)立地，Rn1和Rn2與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)；并且其中如果存在-NR3naR3nb基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3naR3nb基團(tuán)中rSNA和各自獨(dú)立地選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族(V6烷基；經(jīng)取代的脂肪族(V6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族c2_6烯基；經(jīng)取代的脂肪族c2_6烯基；未經(jīng)取代的c3_6環(huán)烷基；經(jīng)取代的c3_6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6,碳芳基；經(jīng)取代的C6,碳芳基；未經(jīng)取代的C5,雜芳基；經(jīng)取代的C5,雜芳基；未經(jīng)取代的C6,碳芳基-Ch烷基；經(jīng)取代的C6_1(l碳芳基-CH烷基；或R3na和R3nb與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)；并且其中如果存在=NRi基團(tuán)，則在每個(gè)=NRi基團(tuán)中，Ri獨(dú)立選自-H未經(jīng)取代的脂肪族(V6烷基；經(jīng)取代的脂肪族(V6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族c2_6烯基；經(jīng)取代的脂肪族c2_6烯基；未經(jīng)取代的c3_6環(huán)烷基；經(jīng)取代的c3_6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6,碳芳基；經(jīng)取代的C6,碳芳基；未經(jīng)取代的C5,雜芳基；經(jīng)取代的C5,雜芳基；未經(jīng)取代的C6,碳芳基-Ch烷基；經(jīng)取代的C6_1(l碳芳基-CH烷基；并且其中如果存在-NR7naR7nb基團(tuán)，則在每個(gè)-NR7naR7nb基團(tuán)中R和R各自獨(dú)立地選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族(V6烷基；經(jīng)取代的脂肪族(V6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族c2_6烯基；經(jīng)取代的脂肪族c2_6烯基；未經(jīng)取代的c3_6環(huán)烷基；經(jīng)取代的c3_6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6,碳芳基；經(jīng)取代的C6,碳芳基；未經(jīng)取代的C5,雜芳基；經(jīng)取代的C5,雜芳基；未經(jīng)取代的C6,碳芳基-Ch烷基；經(jīng)取代的C6_1(l碳芳基-CH烷基；或R7na和R7nb與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)；并且其中如果存在=殿基團(tuán)，則在每個(gè)=殿基團(tuán)中，1獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族(V6烷基；經(jīng)取代的脂肪族(V6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族c2_6烯基；經(jīng)取代的脂肪族c2_6烯基；未經(jīng)取代的c3_6環(huán)烷基；經(jīng)取代的c3_6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的c6_1(l碳芳基；經(jīng)取代的c6_1(l碳芳基；未經(jīng)取代的C5,雜芳基；經(jīng)取代的C5,雜芳基；未經(jīng)取代的C6,碳芳基-Ch烷基；經(jīng)取代的C6_1(l碳芳基-CH烷基；并且其中如果存在『1(1，則Rnici獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族(V6烷基；經(jīng)取代的脂肪族(V6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族c2_6烯基；經(jīng)取代的脂肪族c2_6烯基；未經(jīng)取代的c3_6環(huán)烷基；經(jīng)取代的c3_6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的c6_1(l碳芳基；經(jīng)取代的c6_1(l碳芳基；未經(jīng)取代的C5,雜芳基；經(jīng)取代的C5,雜芳基；未經(jīng)取代的C6,碳芳基-Ch烷基；經(jīng)取代的C6_1(l碳芳基-CH烷基；并且其中如果存在x_，則τ為一個(gè)或多個(gè)陰離子性反離子，以實(shí)現(xiàn)電中性。23.權(quán)利要求22的方法，其中R^R2Hj8和R9各自獨(dú)立選自-H；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-OR；-C(=0)OH；-C(=0)OR；禾口-R024.權(quán)利要求22或23的方法，其中各R獨(dú)立地選自未經(jīng)取代的脂肪族CV6烷基；經(jīng)取代的脂肪族CV6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族c2_6烯基；經(jīng)取代的脂肪族c2_6烯基；和未經(jīng)取代的c3_6環(huán)烷基；經(jīng)取代的c3_6環(huán)烷基。25.權(quán)利要求2224中任一項(xiàng)的方法，其中如果R上存在取代基，則所述取代基獨(dú)立地選自-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-OR，；-C(=0)OH；-C(=0)0R，；禾口-R，。26.權(quán)利要求25的方法，其中各R’獨(dú)立地選自未經(jīng)取代的脂肪族(V6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族c2_6烯基；未經(jīng)取代的c3_6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6,碳芳基；未經(jīng)取代的C5,雜芳基；和未經(jīng)取代的C6,碳芳基-Ch烷基。27.權(quán)利要求2224中任一項(xiàng)的方法，其中R1、R2、R4、R6、R8和R9各自獨(dú)立選自-H、-甲基、-乙基、-正丙基和-異丙基。28.權(quán)利要求27的方法，其中其中R1、R2、R4、R6、R8和R9各自獨(dú)立選自-H和-Me。29.權(quán)利要求22-28中任一項(xiàng)的方法，其中如果存在-NR3naR3nb或-NR7naR7nb基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3naR3nb基團(tuán)或-NR7naR7nb基團(tuán)中，R3na和R3nb各自獨(dú)立地選自-H、-甲基、-乙基、-正丙基和-異丙基，或R和R各自獨(dú)立地選自-H、-甲基、-乙基、-正丙基和-異丙基。30.權(quán)利要求2228中任一項(xiàng)的方法，其中如果存在=NRi基團(tuán)或=NR7Ne基團(tuán)，則在每個(gè)=NR3ng基團(tuán)或每個(gè)=NR7ng基團(tuán)中，R3ng或R7ng獨(dú)立地選自-H、-甲基、-乙基、-正丙基和-異丙基。31.權(quán)利要求2230中任一項(xiàng)的方法，其中如果存在RniciJURnici獨(dú)立選自-H、-甲基和-乙基。32.權(quán)利要求2231中任一項(xiàng)的方法，其中如果存在X—，則X—為一個(gè)或多個(gè)陰離子性反離子，以實(shí)現(xiàn)電中性，所述τ任選選自Cl—、Br—、I或Ν03_。33.權(quán)利要求121中任一項(xiàng)的方法，其中所述DAPTZ類化合物選自以下化合物或其藥用的鹽、混合鹽、水合物或溶劑化物34.權(quán)利要求912以及從屬于權(quán)利要求912的權(quán)利要求1321中任一項(xiàng)的方法，其中所述呈穩(wěn)定結(jié)晶還原形式的所述DAPTZ類化合物選自下式的化合物或其藥用的鹽、水合物或溶劑化物其中R1和R9各自獨(dú)立地選自-H、C1^4烷基、C2_4烯基和鹵代CV4烷基；R3na和R3nb各自獨(dú)立地選自-H、C1^4烷基、C2_4烯基和鹵代Ch烷基；R7na和R7nb各自獨(dú)立地選自-H、C1^4烷基、C2_4烯基和鹵代Ch烷基；HX1和HX2各自獨(dú)立地為質(zhì)子酸。35.權(quán)利要求34的方法，其中R1和R9各自獨(dú)立地為-H。36.權(quán)利要求34或35的方法，其中R3na和R3nb以及R和R各自獨(dú)立地為-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-CH2-CH=CH2或-CF3。37.權(quán)利要求3436中任一項(xiàng)的方法，其中基團(tuán)-N(R3na)(R3nb)和-N(R7na)(R7nb)是相同的，且選自-N甲基2和-N乙基2。38.權(quán)利要求3436中任一項(xiàng)的方法，其中基團(tuán)-N(R3NA)(R3nb)和-N(R7NA)(R7nb)各自為-N甲基2。39.權(quán)利要求3438中任一項(xiàng)的方法，其中HX1和HX2各自獨(dú)立地為單質(zhì)子酸。40.權(quán)利要求3439中任一項(xiàng)的方法，其中HX1和HX2各自獨(dú)立地為氫鹵酸。41.權(quán)利要求3440中任一項(xiàng)的方法，其中HX1和HX2各自獨(dú)立地選自HCl、HBr和HI。42.權(quán)利要求3441中任一項(xiàng)的方法，其中HX1和HX2各自為HCl。43.權(quán)利要求3441中任一項(xiàng)的方法，其中HX1和HX2各自為HBr。44.用于權(quán)利要求143中任一項(xiàng)的方法的DAPTZ類化合物。45.DAPTZ類化合物在制備用于權(quán)利要求143中任一項(xiàng)的方法的藥物劑量單位中的用途。46.一種包含權(quán)利要求143中任一項(xiàng)權(quán)利要求中所定義的劑量單位的藥品，其中所述劑量單位含有至少一種藥用的賦形劑和作為活性成分的分離的純的DAPTZ類化合物，該劑量單位可提高在胃中的吸收，從而使在小腸和腸道后段的堿性條件下易于發(fā)生的DAPTZ二聚體形成最小化，由此提高所述DAPTZ類化合物相對(duì)于其血液學(xué)作用的認(rèn)知效益或CNS效益。47.一種在患者的腦內(nèi)標(biāo)記與神經(jīng)變性障礙相關(guān)的聚集的疾病蛋白的方法，其中所述聚集的疾病蛋白是能被DAPTZ類化合物標(biāo)記的蛋白質(zhì)，該方法包括對(duì)所述患者口服施用包含呈氧化形式的所述DAPTZ類化合物作為活性標(biāo)記成分的劑量單位，其中所述劑量單位在標(biāo)準(zhǔn)條件下于30分鐘內(nèi)釋出至少50%的所述活性成分。48.一種在患者的腦內(nèi)標(biāo)記與神經(jīng)變性障礙相關(guān)的聚集的疾病蛋白的方法，其中所述聚集的疾病蛋白是能被DAPTZ類化合物標(biāo)記的蛋白質(zhì)，該方法包括對(duì)所述患者口服施用包含呈氧化形式的所述DAPTZ類化合物作為活性標(biāo)記成分的劑量單位，其中所述劑量單位是胃滯留的。49.一種在患者的腦內(nèi)標(biāo)記與神經(jīng)變性障礙相關(guān)的聚集的疾病蛋白的方法，其中所述聚集的疾病蛋白是能被DAPTZ類化合物標(biāo)記的蛋白質(zhì)，該方法包括對(duì)所述患者口服施用包含呈穩(wěn)定結(jié)晶還原形式的所述DAPTZ類化合物作為活性標(biāo)記成分的劑量單位。50.權(quán)利要求4649中任一項(xiàng)的方法，其中所述DAPTZ類化合物如權(quán)利要求2243中任一項(xiàng)權(quán)利要求中所定義。51.權(quán)利要求4650中任一項(xiàng)的方法，其中所述DAPTZ類化合物包含、綴合、螯合、或以其它方式締合一種或多種可檢測(cè)標(biāo)記，所述標(biāo)記任選地選自同位素、放射性同位素、發(fā)射正電子的原子、磁共振標(biāo)記、染料、熒光標(biāo)志物、抗原性基團(tuán)或治療性部分。52.權(quán)利要求4651中任一項(xiàng)的方法，其中所述DAPTZ類化合物包含發(fā)射正電子的原子。53.用于權(quán)利要求4652中任一項(xiàng)的方法的DAPTZ類化合物。54.DAPTZ類化合物在制備用于權(quán)利要求4652中任一項(xiàng)的方法的劑量單位中的用途。55.一種包含權(quán)利要求4652中任一項(xiàng)權(quán)利要求中所定義的劑量單位的藥品，其中所述劑量單位含有至少一種藥用的賦形劑和作為活性成分的分離的純的DAPTZ類化合物。全文摘要本發(fā)明總的涉及用于利用二氨基吩噻嗪類化合物治療或預(yù)防疾病例如認(rèn)知障礙的方法和物質(zhì)。具體而言，本發(fā)明涉及具有優(yōu)化的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的治療，并意圖提供旨在改善二氨基吩噻嗪類化合物對(duì)于認(rèn)知或CNS方面的效益(相對(duì)于例如血液學(xué)作用)的劑型。文檔編號(hào)A61K31/542GK101883567SQ200880119078公開日2010年11月10日申請(qǐng)日期2008年10月1日優(yōu)先權(quán)日2007年10月3日發(fā)明者克勞德·M·維奇克,戴蒙·J·維奇克,查爾斯·R·哈林頓,約翰·M·D·斯托里申請(qǐng)人:維斯塔實(shí)驗(yàn)室有限公司