專利名稱：不對稱雙羥基托品類生物堿及其合成新方法和藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及托品生物堿類衍生物，特別是涉及不對稱雙羥基托品類生物堿新化合物及其制備方法和該類化合物在治療神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
關(guān)于托品類化合物的藥物療效已有報道，如山莨菪堿具有擴張微小動脈、改善微循環(huán)的良好作用[山莨菪堿治療急性微循環(huán)障礙性疾病原理探討，中華醫(yī)學(xué)雜志，1973，53，259]；對糖尿病晚期瀕臨致盲的眼底出血癥及視網(wǎng)膜中央動脈栓塞也有較好療效[山莨菪堿治療糖尿病肢端壞疽，空軍總醫(yī)院學(xué)報，1986，2，75]；此外，還能治療脈管炎和慢性骨髓炎等多種病癥[Anisodamine inhibitstrombexane synthesis，granuloeyte aggregation and platelet aggregation.J.Am.Med.Assoc，1982，247，1458]。阿托品具有抑制腺體分泌及擴散瞳孔的作用，對治療平滑肌痙攣所致的胃腸道及腎、膽的疼痛有很好的效果。樟柳堿對解除血管痙攣，改善微血管循環(huán)有很好的療效，同時還治療偏頭痛、缺血性視神經(jīng)病變及震顫麻痹、急性癱瘓等癥，所以是一類用途廣、療效顯著的抗膽堿藥。但是，目前臨床治療這類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，大多是從天然植物中提取，不僅受到資源的限制，而且涉及消旋、化學(xué)拆分等復(fù)雜工序，存在收率低成本高等缺陷。迄今為止，尚未見到現(xiàn)有文獻中有關(guān)利用四氧化鋨或鋨酸鉀等手性催化劑來合成不對稱雙羥基托品類生物堿化合物及其藥理作用的報道。
本發(fā)明的目的之一，在于提供不對稱雙羥基托品類生物堿新型化合物；本發(fā)明的另一目的，在于提供不對稱雙羥基托品類生物堿新化合物的制備方法；本發(fā)明的目的之三，在于提供不對稱雙羥基托品類生物堿新化合物在治療神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中的應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一組不對稱雙羥基托品類生物堿新化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如通式(1)所示 通式(1)其中R1＝H、OH、OCH3、NO2、NH2、COOH、鹵素、C1～C5的直鏈或支鏈烷基；R2＝H、；或R1R2一同代表環(huán)氧基；R3＝H、C1～C5烷基、苯基或任意取代的苯基、它們的季銨鹽；R4＝OH、CH2；R5＝H、CH2OH；R7和R6＝H、OH、OCH3、NO2、NH2、COOH、鹵素、C1～C5的直鏈或支鏈烷基。
本發(fā)明的的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，是其中的除R6＝R7＝H以外的雙鍵化合物，以及R1＝OH，R2＝H；R1＝R2＝H；R1R2一同代表環(huán)氧基；R3＝CH3的化合物及其季銨鹽。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，是其中的除R5＝R6＝H以外的手性二醇化合物，以及R1R2一同代表環(huán)氧基，R3＝CH3，的化合物及其季銨鹽。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選的是以下化合物化合物1、3-(α-亞甲基苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷及其無機鹽；化合物2、3-(α-亞甲基取代苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷及其無機鹽；化合物3、6，7-環(huán)氧基-3-(α-亞甲基苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷及無機鹽；化合物4、6，7-環(huán)氧基-3-(α-亞甲基取代苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷及無機鹽；
化合物5、6-羥基-3-(α-亞甲基苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷及其無機鹽；化合物6、6-羥基-3-(α-亞甲基取代苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷及其無機鹽；化合物7、3-(α-羥甲基-α-羥基-苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]氮雜辛烷及其無機鹽；化合物8、3-(α-羥甲基-α-羥基-取代苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]氮雜辛烷及其無機鹽；化合物9、6，7-環(huán)氧基-3-(α-羥甲基-α-羥基-苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]氮雜辛烷及其無機鹽；化合物10、6，7-環(huán)氧基-3-(α-羥甲基-α-羥基-取代苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]氮雜辛烷及其無機鹽；化合物11、6-羥基-3-(α-羥甲基-α-羥基-苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]氮雜辛烷及其無機鹽；化合物12、6-羥基-3-(α-羥甲基-α-羥基-取代苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]氮雜辛烷及其無機鹽。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中雙鍵化合物和手性二醇化合物中的R5代表的烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中雙鍵化合物和手性二醇化合物中R5代表的苯基或任意取代的苯基選自，二羥基取代苯，二硝基取代苯，二甲氧基取代苯，二氨基取代苯，二氨烷基取代苯，二羧基取代苯，二鹵取代苯，二甲基取代苯，鄰或?qū)αu基取代苯，鄰或?qū)籽趸〈?，鄰或?qū)u素取代苯，鄰或?qū)ο趸〈?，鄰或?qū)Π被〈剑徎驅(qū)Π蓖榛〈?，鄰或?qū)︳然〈剑徎驅(qū)ν榛〈健?br>
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中藥學(xué)上可接受的鹽是氫溴酸鹽或1/2H2SO4鹽。
本發(fā)明還包括通式(1)化合物的制備方法，是采用四氧化鋨或鋨酸鉀等催化劑對生物堿中的雙鍵進行不對稱雙羥基化反應(yīng)生成手性二醇的化合物。所述通式(1)化合物的優(yōu)選合成路線如圖1所示。
通式(1)化合物的具體制備方法，包括下列步驟(A)分別以阿托品、東莨菪堿及消旋山莨菪堿為原料，投入干燥的三頸反應(yīng)瓶中，在0℃下，慢慢滴加新蒸的SOCl2，固體逐漸溶解，室溫下反應(yīng)1.5h，再加熱到50℃，繼續(xù)反應(yīng)1h，TLC檢測反應(yīng)完全，用石油醚萃取，水洗蒸干，分別得到白色固體3-(α-亞甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷(I-1)、6，7-環(huán)氧基-3-(α-亞甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷(I-2)，6-羥基-3-(α-亞甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷(I-3)。
(B)將水/叔丁醇＝1/1(V/V)加入到圓底燒瓶中，然后加入AD-mix-α或AD-mix-β(sharpless雙羥化試劑或含OsO4其它催化劑)，攪至澄清，冷至0℃，然后分別加入I-1，I-2，I-3，在0℃反應(yīng)35h，TLC顯示原料點消失，停止反應(yīng)，加入亞硫酸鈉，室溫攪拌1h，用CH2Cl2萃取，合并有機層，干燥，柱分離，分別得到目標化合物3-(α-羥甲基-α-羥基-苯乙酰氧基)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]氮雜辛烷，6，7-環(huán)氧基-(α-羥甲基-α-羥基-苯乙酰氧基)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]氮雜辛烷，6-羥基-(α-羥甲基-α-羥基-苯乙酰氧基)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]氮雜辛烷。
本發(fā)明還涉及一種以含藥物有效量的通式(1)化合物為有效成分和藥學(xué)上可接受的一種或多種載體組成的藥物組合物。
通過藥效學(xué)試驗，證明所說通式(1)化合物對乙酰膽堿有明顯的抑制作用，因而在治療神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病方面具有良好前景。
本試驗采用本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)方法進行，藥物組為本發(fā)明化合物1～6，試驗對象為豚鼠病體腸管，結(jié)果見表1。
表1化合物1～6對豚鼠乙酰膽堿的抑制作用
注乙酰膽堿濃度為1∶2000000試驗結(jié)果表明，本發(fā)明所述化合物對乙酰膽堿具有較強的抑制作用，因而可以用來制備治療神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的藥物。
本發(fā)明的優(yōu)點在于，采用了四氧化鋨或鋨酸鉀等催化劑對托品類生物堿中的雙鍵進行不對稱雙羥基化反應(yīng)，一步合成手性二醇的化合物，克服了現(xiàn)有技術(shù)中從天然產(chǎn)物提取，受到資源的限制，以及消旋、化學(xué)拆分等復(fù)雜工序?qū)е碌氖章实统杀靖叩热毕荨?br>
具體實施例方式以下擬結(jié)合實例對發(fā)明做進一步說明，但這并不限制本發(fā)明的范圍。
實施例13-(α-亞甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷的制備將阿托品硫酸鹽(1g，3mmol)加入到圓底反應(yīng)瓶，冰浴，慢慢滴加SOCl2(5ml)，反應(yīng)物漸漸變?yōu)辄S色透明溶液，然后撤去冰浴，再反應(yīng)2h，繼續(xù)在60～70℃下反應(yīng)1h，停止反應(yīng)，蒸去SOCl2，加入少量甲苯，蒸干，得到膠狀固體。加入適量冰水使其溶解，然后用乙醚萃取，棄去有機層，水層用Na2CO3調(diào)至堿性，用乙醚萃取，乙醚層用水和鹽水各洗1次，干燥，減壓蒸干，得到白色固體0.72g，熔點52-53℃，產(chǎn)率91.4％。
1H NMR(CDCl3)δppm1.75(4H，m)，1.95(2H，m)，2.21(2H，m)，2.30(3H，s)，3.13(2H，s)，5.14(1H，t)，5.88～6.36(2H，d)，7.33～7.40(5H，m)。
實施例26，7-環(huán)氧基-3-(α-亞甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷的制備以實施例1相同的方法進行，不同的是以東莨菪堿氫溴酸為原料代替阿托品硫酸鹽，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)測定為6，7-環(huán)氧基-3-(α-亞甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷，熔點137-138℃，收率93.8％。
1H NMR(CDCl3)δppm1.62(2H，d)，2.19(2H，m)，2.51(3H，s)，3.15(2H，m)，3.35(2H，m)，5.13(1H，t)，5.83-6.31(2H，dd)，7.24-7.37(5H，m)。
實施例36-羥基-3-(α-亞甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷的制備以實施例1相同的方法進行，不同的是以消旋山莨菪堿為原料代替阿托品硫酸鹽，產(chǎn)物經(jīng)分析測定為6-羥基-3-(α-亞甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷，熔點122-125℃，產(chǎn)率92.3％。
1H NMR(CDCl3)δppm1.50～1.67(2H，dd)，1.83(1H，m)，2.17(1H，s)，2.20(2H，m)，2.32(1H，m)，2.53(3H，s)，3.00(1H，s)，3.25(1H，t)，4.30(1H，dd)，5.89～6.36(2H，d)，7.34～7.39(5H，m)。
實施例43-(α-羥甲基-α-羥基-苯乙酰氧基)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]-8氮雜辛烷的制備在圓底反應(yīng)瓶中，投入水(2ml)和叔丁醇(2ml)，然后加入AD-mix-α(0.52g)，室溫攪拌至透明，冷卻至0℃，在攪拌下，投入3-(α-亞甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷(100mg，0.37mmol)，0℃反應(yīng)30h，TLC示原料消失，待反應(yīng)停止后，加入Na2SO3(0.55g)室溫攪拌30分鐘，用CH2Cl2萃取，無水Na2SO4干燥，柱分離得產(chǎn)物90mg，產(chǎn)率80.4％。游離堿[α]D25＝-15.18°(c＝0.46，乙醇)。
1H NMR(CDCl3)δppm1.25～1.72(2H，m)，1.73～1.81(2H，m)，2.00～2.30(6H，m)，2.33(3H，s)，3.18(2H，m)，3.80(1H，d)，4.31(1H，d)，5.07(1H，t)，7.33～7.38(3H，m)，7.53～7.57(2H，m)。
實施例56，7-環(huán)氧基-3-(α-羥甲基-α-羥基-苯乙酰氧基)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷的制備以實施例4相同的方法進行，不同的是以6，7-環(huán)氧基-3-(α-亞甲基苯乙?；?-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷為原料代替3-(α-亞甲基苯乙酰基)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷。產(chǎn)物經(jīng)測定為6，7-環(huán)氧基-3-托品醇-α-羥基托品酸酯，收率85.1％。游離堿[α]D25＝-22.64°(c＝0.27，乙醇)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.28(1H，d)，1.53(1H，d)，2.16(2H，m)，2.50(3H，s)，3.18(2H，m)，3.31(1H，m)，3.75(1H，d)，4.30(1H，d)，4.98(1H，t)，7.31～7.39(2H，m)。
實施例66-羥基-3-(α-羥甲基-α-羥基-苯乙酰氧基)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷的制備以實施例4相同的方法進行，不同的是以6-羥基-3-(α-亞甲基苯乙酰酯)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷為原料代替3-(α-亞甲苯基乙?；?-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷。產(chǎn)物經(jīng)測定為6-羥基-3-托品-α-羥基托品酸酯，收率78.6％，游離堿[α]D25＝-15.69°(c＝0.25，乙醇)。
1H NMR(CDCl3)δppm1.10-1.54(3H，m)，1.94(1H，m)，2.13(2H，m)，2.18(1H，m)，2.53(3H，s)，2.60(2H，m)，3.02(1H，m)，3.25(1H，m)，3.78(1H，m)，4.06(3H，s，3×OH)，4.33(1H，m)，4.59(1H，m)，5.02(1H，t)，7.30～7.39(3H，m)，7.53～7.56(2H，m)。
圖1不對稱雙羥基托品類生物堿新化合物1的優(yōu)選合成路線
權(quán)利要求
1.一組不對稱雙羥基托品類生物堿新化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如通式(1)所示 通式(1)其中R1＝H、OH、OCH3、NO2、NH2、COOH、鹵素、C1～C5的直鏈或支鏈烷基；R2＝H、；或R1R2一同代表環(huán)氧基；R3＝H、C1～C5烷基、苯基或任意取代的苯基、它們的季銨鹽；R4＝OH、CH2；R5＝H、CH2OH；R7和R6＝H、OH、OCH3、NO2、NH2、COOH、鹵素、C1～C5的直鏈或支鏈烷基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，是其中的除R6＝R7＝H以外的雙鍵化合物，以及R1＝OH，R2＝H；R1＝R2＝H；R1R2一同代表環(huán)氧基；R3＝CH3的化合物及其季銨鹽。
3.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，是其中的除R5＝R6＝H以外的手性二醇化合物，以及R1R2一同代表環(huán)氧基，R3＝CH3，的化合物及其季銨鹽。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物是指以下化合物3-(α-亞甲基苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷及其無機鹽；3-(α-亞甲基取代苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷及其無機鹽；6，7-環(huán)氧基-3-(α-亞甲基苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷及無機鹽；6，7-環(huán)氧基-3-(α-亞甲基取代苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷及無機鹽；6-羥基-3-(α-亞甲基苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷及其無機鹽；6-羥基-3-(α-亞甲基取代苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷及其無機鹽；3-(α-羥甲基-α-羥基-苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]氮雜辛烷及其無機鹽；3-(α-羥甲基-α-羥基-取代苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]氮雜辛烷及其無機鹽；6，7-環(huán)氧基-3-(α-羥甲基-α-羥基-苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]氮雜辛烷及其無機鹽；6，7-環(huán)氧基-3-(α-羥甲基-α-羥基-取代苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]氮雜辛烷及其無機鹽；6-羥基-3-(α-羥甲基-α-羥基-苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]氮雜辛烷及其無機鹽；6-羥基-3-(α-羥甲基-α-羥基-取代苯乙酰氧基)-8-烷基-雙環(huán)[3，2，1]氮雜辛烷及其無機鹽。
5.如權(quán)利要求2、3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中雙鍵化合物和手性二醇化合物中的R5代表的烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基。
6.如權(quán)利要求2、3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中雙鍵化合物和手性二醇化合物中R5代表的苯基或任意取代的苯基選自，二羥基取代苯，二硝基取代苯，二甲氧基取代苯，二氨基取代苯，二氨烷基取代苯，二羧基取代苯，二鹵取代苯，二甲基取代苯，鄰或?qū)αu基取代苯，鄰或?qū)籽趸〈?，鄰或?qū)u素取代苯，鄰或?qū)ο趸〈?，鄰或?qū)Π被〈剑徎驅(qū)Π蓖榛〈?，鄰或?qū)︳然〈?，鄰或?qū)ν榛〈健?br>
7.如權(quán)利要求1所述不對稱雙羥基托品類生物堿新化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于采用了四氧化鋨或鋨酸鉀等催化劑對生物堿中的雙鍵進行不對稱雙羥基化反應(yīng)合成手性二醇的化合物，步驟如下(A)分別以阿托品、東莨菪堿及消旋山莨菪堿為原料，投入干燥的三頸反應(yīng)瓶中，在0℃下，慢慢滴加新蒸的SOCl2，固體逐漸溶解，室溫下反應(yīng)1.5h，再加熱到50℃，繼續(xù)反應(yīng)1h，TLC檢測反應(yīng)完全，用石油醚萃取，水洗蒸干，分別得到白色固體3-(α-亞甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷(I-1)、6，7-環(huán)氧基-3-(α-亞甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷(I-2)，6-羥基-3-(α-亞甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]-8-氮雜辛烷(I-3)；(B)將水/叔丁醇＝1/1(V/V)加入到圓底燒瓶中，然后加入AD-mix-α或AD-mix-β(sharpless雙羥化試劑或含OsO4其它催化劑)，攪至澄清，冷至0℃，然后分別加入I-1，I-2，I-3，在0℃反應(yīng)35h，TLC顯示原料點消失，停止反應(yīng)，加入亞硫酸鈉，室溫攪拌1h，用CH2Cl2萃取，合并有機層，干燥，柱分離，分別得到目標化合物3-(α-羥甲基-α-羥基-苯乙酰氧基)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]氮雜辛烷，6，7-環(huán)氧基-(α-羥甲基-α-羥基-苯乙酰氧基)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]氮雜辛烷，6-羥基-(α-羥甲基-α-羥基-苯乙酰氧基)-8-甲基-雙環(huán)[3，2，1]氮雜辛烷。
8.一種以含藥物有效量的權(quán)利要求1的通式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為有效成分與藥學(xué)上可接受的一種或多種載體組成的藥物組合物。
9.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療神經(jīng)性相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中藥學(xué)上可接受的鹽是氫溴酸鹽或1/2H2SO4鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一組不對稱雙羥基托品類生物堿新化合物，通式如下右式Ⅰ該化合物采用了四氧化鋨或鋨酸鉀等催化劑對生物堿中的雙鍵進行不對稱雙羥基化反應(yīng)合成手性二醇的化合物，克服了現(xiàn)有技術(shù)中從天然產(chǎn)物提取，受到資源的限制，以及消旋、化學(xué)拆分等復(fù)雜工序?qū)е碌氖章实统杀靖叩热毕?，在制備治療神?jīng)性相關(guān)疾病藥物方面具有良好的前景。
文檔編號C07D471/08GK1546490SQ200310121128
公開日2004年11月17日 申請日期2003年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月15日
發(fā)明者?？? 謝晶曦 申請人:?？?br>