專利名稱：17α，22－二羥基呋甾化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種17α，22-二羥基呋甾化合物及其用途。使用價(jià)廉易得的薯蕷皂甙元(Diosgenin)經(jīng)F環(huán)降解，引入17位羥基，側(cè)鏈的改造得到了17α，22-二羥基呋甾化合物。這類化合物可以用于噴腦皂甙元(Pennogenin)的合成。噴腦皂甙元的糖苷化合物是藥用植物---重樓屬植物的活性成分之一，本發(fā)明為噴腦皂甙元的糖苷化合物的化學(xué)合成提供了一條實(shí)用的途徑。
背景技術(shù)：
具有17-羥基甾體螺環(huán)結(jié)構(gòu)的噴腦皂甙元(Pennogenin)之糖苷化合物是藥用植物——重樓屬植物的活性成分之一。噴腦皂苷主要存在于延苓草科的重樓屬植物中，該屬植物全世界共有24種，中國有19種，主產(chǎn)西南部，其中比較常見的是七葉一支花(Paris polyphylla Smith)。該屬植物中許多種類的根狀莖可供藥用，具有止血、祛痰、抑菌、鎮(zhèn)痛等功效，用于功能性子宮出血、毒蛇咬傷、跌打損傷、無名腫痛等癥的治療，因而成為多種中成藥和新藥的主要原料。由于每年的消耗量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了重樓的年生長量，長期挖掘野生植物不僅加劇多種著名中藥的植物資源匱缺，而且還不可避免地導(dǎo)致植被破壞，影響生態(tài)環(huán)境。此外，作為中藥的植物資源品種雜多，如使用的植物有Paris polyphylla Smith(七葉一支花)、Paris chinensis Franch.(金線重樓)、Paris polyphylla var.Platypetala Franch.(闊葉蚤休)、Parispolyphylla var.Pubescens Hand.-Maz z.(毛脈蚤休)、Paris polyphylla var.Stenophylla Franch.(狹葉蚤休)、Paris polyphylla var.Yunnanensis(Franch.)Hand.-Mazz.(云南重樓)、Paris delavayi Franch.(滇王孫)、Paris quadrifoliaL.(輪葉王孫)等等，良莠不齊，品質(zhì)各異，也直接影響著中藥的質(zhì)量。為了提高國產(chǎn)名藥的產(chǎn)量和質(zhì)量，加速中藥現(xiàn)代化進(jìn)程，除研究此類植物的人工繁殖之外，化學(xué)合成具有17-羥基甾體螺環(huán)結(jié)構(gòu)的噴腦皂甙元并進(jìn)而合成其糖苷化合物同樣十分必要和重要。17-羥基螺甾烷類化合物合成的關(guān)鍵在于17-羥基的引入，國內(nèi)外在這一領(lǐng)域開展合成研究的不多。我們在九十年代初就已經(jīng)開始17-羥基螺甾烷類化合物的合成及其方法研究，并已取得了一些研究成果。
目標(biāo)產(chǎn)物噴腦皂甙元與薯蕷皂甙元(Diosgenin)的結(jié)構(gòu)差別僅在于17-OH的存在與否，由于薯蕷皂甙元是一個(gè)經(jīng)濟(jì)易得的植物的粗加工產(chǎn)物，以它為起始原料合成噴腦皂甙元具有很強(qiáng)的實(shí)用性。田偉生等人使用以薯蕷皂甙元為起始原料合成了噴腦皂甙元(中國專利，CN 02150907.7)。報(bào)道了合成路線如下 本發(fā)明涉及的17α，22-二羥基呋甾化合物可通過F環(huán)降解(中國專利，ZL00127974.2)、甾體骨架17位羥基(中國專利，CN 200310108534.8)和邊鏈的引入得到。這類化合物經(jīng)過側(cè)鏈的改造高效地轉(zhuǎn)化為噴腦皂甙元。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種17α，22-二羥基呋甾化合物。該17α，22-二羥基呋甾化合物的合成，可以以薯蕷皂甙元為起始原料經(jīng)過F環(huán)的降解，17位羥基和邊鏈的引入獲得。
本發(fā)明還提供一種上述17α，22-二羥基呋甾化合物的用途，可使用此化合物合成噴腦皂甙元。
本發(fā)明涉及的17α，22-二羥基呋甾化合物具有如下的結(jié)構(gòu)式
或 其中，R1，R2和R3＝H，C1-10直鏈、環(huán)烷基或烯基，三乙基硅基，二甲基叔丁基硅基，二苯基叔丁基硅基，甲氧甲基或四氫吡喃基。R4＝H， C1-10的直鏈、環(huán)烷基、烯基或炔基，R5＝C1-10直鏈或環(huán)烷基，R6＝H，C1-10直鏈、環(huán)烷基或烯基，三乙基硅基，二甲基叔丁基硅基，二苯基叔丁基硅基，甲氧甲基或四氫吡喃基。
本發(fā)明的化合物可以進(jìn)一步描述為如下結(jié)構(gòu)式的化合物
其中，TPS＝二苯基叔丁基硅基，Me＝甲基，MOM＝甲氧甲基，TBS＝二甲基叔丁基硅基，THP＝四氫吡喃基。
本發(fā)明的化合物的合成，從薯蕷皂甙元到17α，22-二羥基呋甾化合物的合成分三個(gè)階段進(jìn)行，即F-環(huán)的裂解(制備16-羥基-22-羧酸甾體內(nèi)酯)、甾核上17-羥基的引入，邊鏈的引入。合成路線如下
本發(fā)明的17α，22-二羥基呋甾化合物除去保護(hù)基團(tuán)得到以下呋甾化合物后，再經(jīng)過F環(huán)再造即可得到噴腦皂甙元。
本發(fā)明的發(fā)明主要優(yōu)點(diǎn)有1、使用便宜易得的薯蕷皂甙元為原料，通過F環(huán)降解，17位羥基引入，邊鏈的引入得到一種17α，22-二羥基呋甾化合物。
2、使用這種17 α，22-二羥基呋甾化合物，通過有效的化學(xué)方法合成了具有藥用價(jià)值的噴腦皂甙元。
具體實(shí)施例方式
通過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
本發(fā)明使用的原料17羥基內(nèi)酯的合成可以使用專利方法A(中國專利ZL00127974.2)和B(中國專利，CN 200310108534.8)得到 實(shí)施例1化合物2的合成
3α，5α-環(huán)-6β-甲氧基-17α，20R-呋甾二醇的制備2-5當(dāng)量鋰試劑(或格氏試劑)滴入1當(dāng)量甾體內(nèi)酯1的5mL無水THF溶液中，于-20℃制得呋甾烷類化合物3α，5α-環(huán)-6β-甲氧基-17α，20R-呋甾二醇2(20-90％產(chǎn)率)。
化合物2a (5當(dāng)量鋰試劑，64％產(chǎn)率)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(m，4H)and 7.36(m，6H)(phenyls of TPS)，4.15(dd，1H，J＝4.8，7.2Hz，H-16α)，3.48(m，2H，H-26)，3.32(s，3H，MeO-)，2.78(dd，‘t’like，J＝2.4Hz，H-6α)，2.20(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.05(s，9H，t-butyl of TPS)，1.04(s，3H，H-19)，0.94(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.89(d，3H，J＝6.6Hz，H-27)，0.86(s，3H，H-18)，0.66(dd，‘t’like，J＝4.0Hz，H-4β)，.0.44(dd，1H，J＝5.2，7.9Hz，H-3α).
ESIMSm/z 701(M++1).
化合物2b (3當(dāng)量鋰試劑，20％產(chǎn)率)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.50(s，2H，MOM)4.15(dd，1H，J＝4.8，7.2Hz，H-16α)，3.50(m，2H，H-26)，3.32(s，3H，MeO-)，3.25(s，3H，MOM)，2.78(dd，‘t’like，J＝2.4Hz，H-6α)，2.21(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.10(s，3H，H-19)，0.98(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.84(d，3H，J＝6.6Hz，H-27)，0.87(s，3H，H-18)，0.68(dd，‘t’like，J＝4.2Hz，H-4β)，.0.46(dd，1H，J＝5.2，7.9Hz，H-3α).
ESIMSm/z 507(M++1).
化合物2c(R4＝Me)(2當(dāng)量鋰試劑，83％產(chǎn)率)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.17(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz，H-16α)，3.35(s，3H，MeO-)，2.78(dd，‘t’like，J＝2.4Hz，H-6α)，2.21(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.45(s，3H，H-22)，1.04(s，3H，H-19)，0.94(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.86(s，3H，H-18)，0.66(dd，‘t’like，J＝4.0Hz，H-4β)，.0.44(dd，1H，J＝5.2，7.9Hz，H-3α).
ESIMSm/z 391(M++1).
化合物2d(R4＝Ph)(2當(dāng)量格氏試劑，76％產(chǎn)率)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.3-7.6(m，5H，Ph)，4.17(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz，H-16α)，3.35(s，3H，MeO-)，2.78(dd，‘t’like，J＝2.4Hz，H-6α)，2.21(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.45(s，3H，H-22)，1.04(s，3H，H-19)，0.94(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.86(s，3H，H-18)，0.66(dd，‘t’like，J＝4.0Hz，H-4β)，.0.44(dd，1H，J＝5.2，7.9Hz，H-3α).
ESIMSm/z 453(M++1).
化合物2e(R4＝nBu)(2當(dāng)量鋰試劑，90％產(chǎn)率)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.17(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz，H-16α)，3.35(s，3H，MeO-)，2.78(dd，‘t’like，J＝2.4Hz，H-6α)，2.21(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.46(t，J＝8. Hz，2H，H-22)，1.04(s，3H，H-19)，0.94(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.86(s，3H，H-18)，0.66(dd，‘t’like，J＝4.0Hz，H-4β)，.0.44(dd，1H，J＝5.2，7.9Hz，H-3α).
ESIMSm/z 433(M++1).
實(shí)施例2化合物3的合成 Δ5，6-3β，17α，20R-呋甾三醇的制備2-5當(dāng)量鋰試劑(格氏試劑)滴入1當(dāng)量甾體內(nèi)酯1的5mL無水THF溶液中，于-20℃制得呋甾烷類化合物Δ5，6-3β，17α，20R-呋甾三醇3(50-89％產(chǎn)率)。化合物3a(R1＝R2＝H， )(5當(dāng)量鋰試劑，50％產(chǎn)率)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(m，4H)and 7.36(m，6H)(phenyls of TPS)，5.54(d，1H，J＝8.4Hz，H-6)，4.20(dd，1H，J＝4.8，7.2Hz，H-16α)，3.48(m，2H，H-26)，3.44(m，1H，H-3β).2.24(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.05(s，9H，t-butyl of TPS)，1.104(s，3H，H-19)，0.98(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.83(d，3H，J＝6.6Hz，H-27)，0.80(s，3H，H-18)，ESIMSm/z 673(M++1).
化合物3b(R1＝MOM，R2＝H，R4＝nBu)(3當(dāng)量鋰試劑，89％產(chǎn)率)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.57(d，1H，J＝8.7Hz，H-6)，5.51(s，2H，MOM)，4.17(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz，H-16α)，3.54(m，1H，H-3β)，3.27(s，3H，MOM)，2.21(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.46(t，J＝8.1Hz，2H，H-22)，1.04(s，3H，H-19)，0.94(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.86(s，3H，H-18)，.
ESIMSm/z 463(M++1).
化合物3c(R1＝THP，R2＝H，R4＝nBu)(3當(dāng)量鋰試劑，82％產(chǎn)率)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.59(d，1H，J＝8.7Hz，H-6)，4.60(m，1H，THP)，3.23(s，3H，MOM)，2.17(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.42(t，J＝8.1Hz，2H，H-22)，1.03(s，3H，H-19)，0.97(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.86(s，3H，H-18)，.
ESIMSm/z 503(M++1).
化合物3d(R1＝R2＝MOM，R4＝nBu)(2當(dāng)量鋰試劑，80％產(chǎn)率)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.59(d，1H，J＝8.7Hz，H-6)，5.54(s，2H，MOM)，5.48(s，2H，MOM)，4.19(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz，H-16α)，3.60(m，1H，H-3β)，3.29(s，3H，MOM)，3.24(s，3H，MOM)，2.21(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.48(t，J＝8.1Hz，2H，H-22)，1.05(s，3H，H-19)，0.97(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.88(s，3H，H-18)，.
ESIMSm/z 507(M++1).
化合物3e(R1＝R2＝MOM，R4＝-C≡CH)(2當(dāng)量格氏試劑，80％產(chǎn)率)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.54(d，1H，J＝8.7Hz，H-6)，5.56(s，2H，MOM)，5.44(s，2H，MOM)，4.14(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz，H-16α)，3.63(m，1H，H-3β)，3.24(s，3H，MOM)，3.25(s，3H，MOM)，2.55(s，1H，H-24)，2.30(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.58(t，J＝8.1Hz，2H，H-22)，1.07(s，3H，H-19)，0.94(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.89(s，3H，H-18)，.
ESIMSm/z 475(M++1).
實(shí)施例3化合物4的合成 (25R)-3α，5α-環(huán)-6β-甲氧基-26-叔丁基二苯基硅氧基-17α，20R-呋甾二醇脫硅保護(hù)基31mg(0.043mmol)呋甾烷類化合物2a溶于2mL無水THF。注入0.43mL(0.43mmol)1M TBAF的THF溶液，升溫至～60℃，攪拌反應(yīng)。冷至室溫，加入10mL水，用乙酸乙酯提取，酯層用飽和NaHCO3和NaCl溶液洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥后減壓濃縮。所得粗品添加10mgPPTS和2mL THF，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，柱層析得油狀油狀(25R)-3 α，5 α-環(huán)-6β-甲氧基-17α-螺甾醇19 17mg(81％產(chǎn)率)。
化合物41H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.93(dd，‘t’like，1H，J＝7.6Hz，H-16α)，3.48(dd，1H，J＝3.9，10.6Hz，H-26α)，3.37(dd，‘t’like，1H，J＝10.6Hz，H-26β)，3.32(s，3H，MeO-)，2.78(dd，‘t’like，J＝2.8Hz，H-6α)，2.06(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.03(s，3H，H-19)，0.90(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.81(d，3H，J＝6.6Hz，H-27)，0.86(s，3H，H-18)，0.66(dd，‘t’like，J＝4.5Hz，H-4β)，.0.44(dd，1H，J＝5.2，8.1Hz，H-3α).
實(shí)施例4 Pennogenin的合成(方法一) 噴腦甾體皂甙元的合成8mg(0.018mmol)螺甾烷類化合物4溶于0.9mL二氧六環(huán)。再加入0.1mL水和3mg PTSA，升溫回流(浴溫80-90℃)，TLC跟蹤反應(yīng)至完全。冷至室溫，加入飽和NaHCO3溶液5mL，用乙酸乙酯提取(10×3mL)，酯層用飽和NaHCO3和NH4Cl溶液洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥后減壓濃縮。所得粗品經(jīng)快速柱層析分離，得粉沫狀噴腦甾體皂甙元7mg(90.9％產(chǎn)率)。
噴腦皂甙元1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.35(d，1H，J＝4.2Hz，H-6)，3.98(dd，‘t’like，1H，J＝7.6Hz，H-16α)，3.51(dd，1H，J＝3.6，10.8Hz，H-26α)，3.38(dd，‘t’like，1H，J＝10.8Hz，H-26β)，2.04(q，1H，J＝7.2Hz，H-20)，1.03(s，3H，H-19)，0.91(d，3H，J＝7.5Hz，H-21)，0.80(d，3H，J＝6.6Hz，H-27)，0.82(s，3H，H-18).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ141.0(s，C-5)，121.5(d，C-6)，110.3(s，C-22)，91.2(d，C-16)，90.3(s，C-17)，71.9(d，C-3)，67.0(t，C-26)，53.1(d，C-14)，49.9(d，C-9)，44.8(d，C-20)，43.9(s，C-13)，42.5(t，C-4)，37.4(t，C-1)，36.8(s，C-10)，32.2(t，C-2)，31.8(d，C-8)，31.8(t，C-12)，31.4(t，C-7)，31.0(t，C-15)，30.3(t，C-23)，29.9(d，C-25)，28.3(t，C-24)，20.9(t，C-11)，19.6(q，C-19)，17.3(q，C-27)，17.2(q，C-18)，8.2(q，C-21).
實(shí)施例5 Pennogenin的合成(方法二) 噴腦皂甙元的合成67mg(0.1mmol)呋甾烷類化合物3a溶于3mL無水THF。注入1mL(1mmol)1M TBAF的THF溶液，升溫至～60℃，攪拌反應(yīng)。冷至室溫，加入10mL水，用乙酸乙酯提取，酯層用飽和NaHCO3和NaCl溶液洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥后減壓濃縮。所得粗品添加10mg對甲苯磺酸和2mL THF，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，柱層析得油狀粉狀噴腦皂甙元(Pennogenin)40mg(93％產(chǎn)率)。噴腦皂甙元數(shù)據(jù)同上。
權(quán)利要求
1，一種17α，22-二羥基呋甾化合物，其具有如下的結(jié)構(gòu)式 或 R1，R2和R3＝H，C1-10直鏈、環(huán)烷基或烯基，三乙基硅基，二甲基叔丁基硅基，二苯基叔丁基硅基，甲氧甲基或四氫吡喃基。R4＝H， C1-10直鏈、環(huán)烷基、烯基或炔基，R5＝C1-10直鏈或環(huán)烷基，R6＝H，C1-10直鏈、環(huán)烷基或烯基，三乙基硅基，二甲基叔丁基硅基，二苯基叔丁基硅基，甲氧甲基，四氫吡喃基。
2，如權(quán)利要求1所述的一種17α，22-二羥基呋甾化合物，其特征具有如下的結(jié)構(gòu)式 其中，TPS＝二苯基叔丁基硅基，Me＝甲基，MOM＝甲氧甲基，TBS＝二甲基叔丁基硅基，THP＝四氫吡喃基。
3，一種如權(quán)利要求1所述的17α，22-二羥基呋甾化合物的用途，其特征是用于噴腦皂甙元的合成。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種17α，22－二羥基呋甾化合物及其用途。該化合物具有如右的結(jié)構(gòu)式，其中R
文檔編號C07J71/00GK1583784SQ200410024930
公開日2005年2月23日 申請日期2004年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月4日
發(fā)明者田偉生, 王真, 朱偉明 申請人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所, 云南白藥集團(tuán)股份有限公司