專利名稱：一種纈沙坦新的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物合成。具體涉及纈沙坦的新制備方法，即其中間
體^戊?；?>^-[[2，-(>^三苯甲基-四氮唑-5-基)-(l.l，-二苯基)-4-基]-
甲基]-L-纈氨酸甲酯的制備方法。
背景技術：
纈沙坦是一種趨于流行的非肽類血管緊張素n (ATII)受體詰
抗劑，纈沙坦的化學名稱為N-戊?；?N-[[2'-四氮唑-5-基)-(l.l，-二苯 基)-4-基]-甲基]-L-纈氨酸。
已有的纈沙坦以及中間體合成方法關鍵在成四氮唑以及聯(lián)苯化 反應。
經(jīng)典合成纈沙坦專利US 5399578合成是以2'-氰基-4-甲酰基聯(lián) 苯為原料，與被保護的L-纈氨酸縮合生成席夫堿，再經(jīng)過堿金屬硼 氫化物還原，正戊?；磻伤牡?，去保護得到纈沙坦。
其中成四氮唑是較難的步驟，對合成的總收率影像最大。采用三 烷基疊氮化錫與氰基在高溫下反應生成四氮唑，但是三垸基疊氮化錫 毒性很大。專利CN 1317485對四氮唑合成方法進行了改進，采用疊 氮化鈉為原料，三烷基疊氮化錫和端羥基被硅烷化地聚乙二醇為催化 劑，雖然減少了三烷基疊氮化錫的用量，但是疊氮化鈉比較危險，容 易爆炸。同樣現(xiàn)有大都數(shù)關于纈沙坦合成方面的專利都是以聯(lián)苯衍生 物為起始的合成原料。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種新的制備纈沙坦的方法，主要涉及纈沙坦的中間體^戊?；?>^-[[2，-(1^-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(U，-二苯基)-4-基]-甲基]-L-纈氨酸甲酯的制備，以及對其進行的脫保護，從而得到
纈沙坦。不需要直接以聯(lián)苯衍生物為原料來進行合成。
其中脫去四氮唑上保護基和羧基上保護基可以通過在酸性條件
下水解來進行。
以下對本發(fā)明內(nèi)容進行進一步表述。
L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與對溴苯甲醛在堿性條件下首先生成亞胺， 再用堿金屬鵬氫化物來還原亞胺，得到N-[ (4-溴)-苯甲基]-L-纈氨 酸甲酯。堿性條件一般是用有機堿或無機堿來達到，由于亞胺反應會 有水生成，為了使反應進行需要加入吸水劑，比如無水硫酸鎂或分子 篩等。還原反應使用的還原劑主要是硼氫化物，如硼氫化鈉，硼氫化 鉀，氰基硼氫化鈉等，反應溶劑為甲醇，乙醇，二氯甲烷，四氫呋喃， 水中任意一種。
本發(fā)明的?；窃趬A性條件下向中間體中滴加正戊酰氯而來，酰 化步驟所用的溶劑為四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六環(huán)，甲醇， 乙醇中任意一種；堿性條件可以為有機堿或無機堿提供，有機堿有三 乙胺，三異丙基乙胺；無機堿可以是碳酸鈉，碳酸鉀等；反應時間為 24小時。
根據(jù)本發(fā)明，suzuki偶聯(lián)在堿性條件下，催化劑存在，由N-戊 ?；?N-[ (4-溴)-苯甲基]-L-纈氨酸甲酯與2-[N-(三苯甲基)-四氮 唑]苯基硼酸反應得到中間體。
Suzuki偶聯(lián)反應條件必須是無水無氧。反應中須要不停鼓氮氣來 除去氧。溶劑為四氫呋喃，二氯甲垸，甲苯，二氧六環(huán)，乙酸乙酯中 任意一種，必須是無水溶劑。堿性條件可以是無水碳酸鉀，無水碳酸鈉，無水磷酸鉀中一種。
催化劑主要是由鈀的配合物來提供，本發(fā)明所用鈀的配合物是由三苯基磷何醋酸鈀反應，生成三苯基磷醋酸鈀來作為催化劑。
N-戊?；?N-[[2，-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(l.l，-二苯基)-4-基]-甲基]-L-纈氨酸甲酯脫去四氮唑和羧基上保護基團即可得到纈沙坦，本發(fā)明脫保護主要是通過一鍋法來除去保護基團。
脫保護步驟溶劑為混合容積。具體的說是有機溶劑與水的混合物。有機溶劑可以選四氫呋喃，二氯甲垸，甲苯，二氧六環(huán)，甲醇，乙醇，二甲苯等其中任意一種。反應條件為酸性，可以采用的無機酸有鹽酸，氫溴酸，硫酸等；有機酸有甲磺酸，醋酸等。
本發(fā)明與現(xiàn)有的纈沙坦制備方法相比具有如下的的優(yōu)點
① 方法操作比較安全，避免了四氮唑合成步驟，即無須使用疊氮化物等易爆炸危險化合物；
② 所用的原料比較容易得到，大都數(shù)是常規(guī)的化工原料，價格不是十分昂貴。主要是不需要聯(lián)苯衍生物來制備纈沙坦，主要是通過suzuki反應來得到聯(lián)苯化的產(chǎn)物。
具體實施方式
實施例1步驟a
N-[ (4-溴)-苯亞甲基]-L-纈氨酸甲酯的制備
向L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽14g,0.082mo1在120ml的四氫呋喃中加入16ml的三乙胺，再加入無水硫酸鎂15g，充分攪拌反應后，加入9.7g，0.064mol的對溴苯甲醛，待反應完全反應后，分離兩相，將液相在真空中蒸發(fā)并在高真空中干燥，得到淡黃色的油。無須進一步處理直接投入下一步反應。步驟b
N-[ (4-溴)-苯甲基]-L-纈氨酸甲酯的制備
將該油溶于150ml的無水甲醇中。將溶液冷卻至0。C ，再攪拌下緩慢加入硼氫化鈉一個小時，直到亞胺反應完，在溶液中加入40ml的水，將溶液在真空中蒸發(fā)，在所剩液體中加入700ml水和100ml二氯甲烷，用鹽酸將溶液酸化至PH6。分離兩相，取油相干燥并蒸出二氯甲烷，得到N-[ (4-溴)-苯甲基]-L-纈氨酸甲酯，為無色油狀物。
步驟c
N-戊?；?N-[ (4-溴)-苯甲基]-L-纈氨酸甲酯的制備將N-[ (4-溴)-苯甲基]-L-纈氮酸甲酯16g,0.056mo1溶于100ml二氯甲烷中，加入8ml的三乙胺，取7g正戊酰氯溶于35ml的二氯甲烷中滴入上述溶液，充分反應完全，用mol/L的鹽酸調(diào)至PHO，分離有機相，在有機相中加入Na2C03水溶液，繼續(xù)分離有機相并在真空中干燥，得到N-戊?；?N-[ (4-溴)-苯甲基]丄-纈氨酸甲酯20§，為白色粉末。步驟d
>1-戊?；?^[[2，-(^-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(U，-二苯基)-4-基]-甲基]-L-纈氨酸甲酯的制備
0.5g三苯基磷溶于500 ml無水四氫呋喃，通過鼓氮氣來除去其中的氧氣。0.4g醋酸鈀加入到上述溶液，攪拌30min ，攪拌過程中不停地鼓氮氣來除氧。N-戊酰基-N-[ (4-溴)-苯甲基]-L-纈氨酸甲酯20g， 2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸22.4 g,碳酸鉀35 g投入上述反應液中，通過鼓氮氣來除去反應液中混雜的氧氣，加熱回流48小時。反應結束，冷卻過濾，濾液反復用用去離子水來洗漆。將有機相
減壓濃縮，析出固體。所得固體為N-戊酰基-N-[[2，-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1.1，-二苯基)-4-基]-甲基]丄-纈氨酸甲酯35§。
步驟e
化戊?；?^[[2，-四氮唑-5-基)-(l.l，-二苯基)-4-基]-甲基]-L-纈
氨酸的制備
在裝有回流冷凝管，溫度計及機械攪拌的1000ml三口燒瓶中，加入實施例4的產(chǎn)物35g，四氫呋喃600ml及鹽酸37。/。， 70ml，攪拌溶解，有白色固體析出；加熱至60。C左右，反應0.5小時，冷卻至室溫，過濾；濾液加入鹽酸37%， 30ml，加熱至80。C左右，繼續(xù)反應24小時，TLC原料基本消失，攪拌冷卻降溫，在30°C下，用5mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH:6.9-7.0,減壓濃縮。殘余溶液用2mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)PH=2-3，析出固體。過濾，固體用水洗漆，真空干燥，得到白色固體25g。所得固體為N-[[2，-(lH-四氮唑-5-基)-(1， 1，-二苯基-4-基)-甲基]-L-纈氨酸，即纈沙坦。
歩驟a
N-[ (4-溴)-苯亞甲基]-L-纈氨酸甲酯的制備
向L-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽15g,0.082mo1在120ml的二氯甲烷中加入16ml的三乙胺，再加入無水硫酸鎂20g，充分攪拌反應后，加入9.7g，0.064mo1的對溴苯甲醛，待反應完全反應后，分離兩相，將液相在真空中蒸發(fā)并在高真空中干燥，得到淡黃色的油。無須進一步處理直接投入下一步反應。步驟bN-[ (4-溴)-苯甲基]-L-纈氨酸叔丁酯的制備
將該油溶于180ml的無水甲醇中，將溶液冷卻至(TC ，再攪拌下緩慢加入硼氫化鈉,一個小時內(nèi)加完，直到亞胺反應完，在溶液中加入40ml的水，將溶液在真空中蒸發(fā)，在所剩液體中加入700ml水和100ml二氯甲烷，用鹽酸將溶液酸化至PH6。分離兩相，取油相干燥并蒸出二氯甲垸，得到N-[ (4-溴)-苯甲基]-L-纈氨酸叔丁酯，為無色油狀物。步驟c
N-戊?；?N-[ (4-溴)-苯甲基]-L-纈氨酸叔丁酯將N-[(4-溴)-苯甲基]-L-纈氨酸叔丁酯16g,0.056mo1溶于100ml二氯甲垸中，加入8ml的三乙胺，取7g正戊酰氯溶于40ml的二氯甲垸中滴入上述溶液，充分反應完全，用1 mol/L的鹽酸調(diào)至PHO，分離有機相，在有機相中加入Na2C03水溶液，繼續(xù)分離有機相并在真空中干燥，得到N-戊?；?N-[ (4-溴)-苯甲基]-L-纈氨酸叔丁酯21g，為白色粉末。步驟d
^戊?；?^[[2，-(^-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(U，-二苯基)-4-基]-甲基]-L-纈氨酸叔丁酯的制備
0.5g三苯基磷溶于500 ml無水，通過鼓氮氣來除去其中的氧氣。0.4g醋酸鈀加入到上述溶液，攪拌30min ，攪拌過程中不停地鼓氮氣來除氧。N-戊酰基-N-[ (4-溴)-苯甲基]丄-纈氨酸叔丁酯2(^,2-[^[-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸24 g,碳酸鉀35 g投入上述反應液中，通過鼓氮氣來除去反應液中混雜的氧氣，加熱回流48小時。反應結束，冷卻過濾，濾液反復用用去離子水來洗滌。將有機相減壓濃縮，析出固體。所得固體為^戊?；鵡-[[2，-(^-三苯甲基-四氮唑-5-基)-
(l.l，-二苯基)-4-基]-甲基]七-纈氨酸叔丁酯37g。步驟e
>^-戊?；?>1-[[2，-四氮唑-5-基)-(U，-二苯基)-4-基]-甲基]-L-纈
氨酸的制備
在裝有回流冷凝管，溫度計及機械攪拌的1000ml三口燒瓶中，加入實施例4的產(chǎn)物37g， DEM600ml及鹽酸37%， 70ml，攪拌溶解，有白色固體析出；加熱至6(fC左右，反應0.5小時，冷卻至室溫，過濾；濾液加入鹽酸37%， 30ml，加熱至80°C左右，繼續(xù)反應24小時，TLC原料基本消失，攪拌冷卻降溫，在30°C下，用5mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PI^6.9-7.0，減壓濃縮。殘余溶液用2mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)PH=2-3，析出固體。過濾，固體用水洗滌，真空干燥，得到白色固體25g。所得固體為N-[[2，-(lH-四氮唑-5-基)-(1， 1，-二苯基-4-基)-甲基]-L-纈氨酸，即纈沙坦。
權利要求
1. 一種纈沙坦新的制備方法，其特征在于所述反應步驟為反應式I，所述反應式I中，以L-纈氨酸甲酯或L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與對溴苯甲醛為原料，經(jīng)過還原胺化，酰化反應，得到中間體N-戊酰基-N-[(4-溴)-苯甲基]-L-纈氨酸甲酯，再由中間體與2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸經(jīng)過SUZUKI反應得到N-戊酰基-N-[[2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1.1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-纈氨酸甲酯，中間體再經(jīng)過脫保護得到纈沙坦
2.根據(jù)權利要求1所述的一種纈沙坦新的制備方法，其特征在于:所述L-纈氨酸甲酯可以是L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽，也可以是其他有 機鹽。
3. 根據(jù)權利要求1所述的一種纈沙坦新的制備方法，其特征在于所述還原胺化步驟主要是先合成亞胺，即N-[(4-溴)-苯亞甲基]-L-纈氨酸甲酯，其中反應在無水溶劑中進行；加入足量地有機堿以 及吸水劑；反應24小時結束。
4. 根據(jù)權利要求3所述的一種纈沙坦新的制備方法，其特征在于 所述無水溶劑可以是四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六環(huán)甲醇， 乙醇中任意一種，有機堿主要是三乙胺或二異丙基乙胺，吸水劑 可以是無水硫酸鎂或分子篩。
5. 根據(jù)權利要求1所述的一種纈沙坦新的制備方法，其特征在于所述?；磻侵钢虚g體與正戊酰氯在堿的存在下，經(jīng)過?；磻玫絅-戊酰基-N-[ (4-溴)-苯甲基]-L-纈氨酸甲酯；其中反應溫 度在常溫下即可以；堿可以是有機堿也可以是無機堿。
6. 根據(jù)權利要求1所述的一種纈沙坦新的制備方法，其特征在于 所述suzuki偶聯(lián)反應是指N-戊酰基-N-[ (4-溴)-苯甲基]-L-纈氨酸 甲酯與2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸在催化劑存在下，經(jīng) suzuki偶聯(lián)得到N-戊?；?N-[[2，-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(l.l，-二苯基)-4-蜀-甲基]-L-纈氨酸甲酯。
7. 根據(jù)權利要求6所述的一種纈沙坦新的制備方法，其特征在于所述suzuki偶聯(lián)反應的催化劑為醋酸鈀，三苯基磷，碳酸鉀組合 而成。
8. 根據(jù)權利要求7所述的一種纈沙坦新的制備方法，其特征在于所述整個反應需要在無水無氧的條件下進行，主要通過鼓氮氣來脫
9. 根據(jù)權利要求1所述的一種纈沙坦新的制備方法，其特征在于所述脫去四氮唑上的保護基和羧酸上的保護基的反應溫度為20C-100°C。
10. 根據(jù)權利要求9所述的一種纈沙坦新的制備方法，其特征在于 脫保護需要在酸性條件下進行，可以是無機酸也可以是有機酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種纈沙坦新的制備方法，以L-纈氨酸甲酯或L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與對溴苯甲醛為原料，經(jīng)過還原胺化，?；磻玫街虚g體后，再經(jīng)過SUZUKI反應得到纈沙坦。本方法操作比較安全，避免了四氮唑合成步驟，即無須使用疊氮化物等易爆炸危險化合物；所用的原料比較容易得到，大都數(shù)是常規(guī)的化工原料。本方法中主要是不需要聯(lián)苯衍生物來制備纈沙坦，主要是通過suzuki反應來得到聯(lián)苯化的產(chǎn)物。
文檔編號C07D257/04GK101475540SQ20091002836
公開日2009年7月8日 申請日期2009年1月22日 優(yōu)先權日2009年1月22日
發(fā)明者王德峰 申請人:江蘇德峰醫(yī)藥化工有限公司