專利名稱：磺酰次膦酰雜交肽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化合物、生物分子和有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及磺酰次膦酰雜交肽及 其制備方法。
背景技術(shù)：
磺酰肽和次膦酰肽是分別含有氨基磺酸和氨基次磷酸的多肽類物質(zhì)。由于它們分別含有 具有四面體結(jié)構(gòu)的氨基磺酸和氨基次膦酸，可用于模擬酯鍵和酰胺鍵水解的過(guò)渡態(tài)，近年來(lái) 廣泛用于酶抑制劑研究(許家喜，有機(jī)化學(xué)，2003, 25, 1-9; Moree, W. J.; van der Marel, G. A.; van Boom, J. H.; Liskamp， R. M. J. refra/ze^frw; 1993, W， 11055隱11064)和抗寄生蟲藥物研究 (Ravaschino, E. L.; Docampo, R.; Rodriguez, J. B. / Mec/. C/ze附.2006, ￥9, 426-435)。
磺酰肽主要通過(guò)保護(hù)的氨基磺酸先制備氨基磺酰氯，再與氨基酸酯或肽酯反應(yīng)合成 (Luisi， G; Calcagni， A.; Pinnen, R r"ra/zed尸ow Z饑1993， 3《2391-2392; Gennari, C.; Salom， B.; Potenza, D.; Williams. A. Jwgew. /wA五d1994, 2067-2069; Lowik, D. W. P. M.;
Liskamp, R. W. J.五w. Og. C/jew. 2000, 1219-1228);或通過(guò)保護(hù)的氨基亞磺酰氯與氨基酸酯 或肽酯反應(yīng)得到亞磺酰肽，再氧化得到磺酰肽(Moree, W. J.; van der Mard, G. A.; Liskamp, R. M. J. r"ra&draw1991, 32, 409-412; Moree， W. J.; van der Marel, G. A.; Liskamp, R. M. J. J Org. Cfe附.1995, 60, 5157-5169.)。
次膦酰肽主要通過(guò)下列方法合成通過(guò)保護(hù)的氨基次膦酸先制備氨基次膦酰氯，再與氨
基酸酉旨或月太酉旨反應(yīng)合成(Moree， W. J.; van der Marel, G. A.; van Boom, J. H.; Liskamp, R. M. J. re/ra/zedra" 1993， 49， 11055-11064; Mucha, A.; Kafarski, P.; Plenat， F.; Cristau， H,J. 7^m/zedraw 1994, 50, 12743-12754);通過(guò)保護(hù)的氨基次膦酸與氨基酸酯或肽酯在縮合試劑存在下脫水合 成(Elhaddadi, M.; Jacquier， R.; Petrus， C.; Petrus， F. i^，Ao簡(jiǎn)Sw(/i^貓co" 1991, 63, 255-259); 通過(guò)氨基次膦酸酯與氨基酸酯在酶催化下反應(yīng)合成(Natchev, I. A. 7^m/^Aw7 1991, 47, 1239-1248)。
目前只有磺酰肽和次膦酰肽及其合成的報(bào)道，尚沒(méi)有由氨基磺酸、氨基次磷酸和氨基羧 酸組成的磺酰次膦酰雜交肽及其合成的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類磺酰次膦酰雜交肽及其有效制備方法，其技術(shù)方案如下本發(fā)明涉及的磺酰次膦酰雜交肽具有如下通式結(jié)構(gòu)
，h R4VR5H o、wR8R。r10
O R2 R3 O o R6 R7 H O 式(l)中n代表l 5的整數(shù)；
R^表不烷基、環(huán)烷基、芳基、烯基、芳烷基、環(huán)烷基院基、烷氧基烷基、二烷氨基烷基 等，其中烷基、烷氧基垸基和二烷氨基院基中的烷基均可以為環(huán)狀；環(huán)烷基和芳基可以是 駢環(huán)；R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 RW和R"表示氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、烯基、 芳烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基垸基、二烷氨基垸基等，其中烷基、垸氧基烷基和二烷氨基 烷基中的烷基均可以為環(huán)狀；環(huán)烷基和芳基可以是駢環(huán)；芳基可以是雜環(huán)芳基，如吡咯基、 呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基等；其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 rW和RU可以相同，也可以不同；R2和R3、 R4和R5、尺6和 R7、 W和RW相互獨(dú)立或成環(huán)。
上述的垸基一般指具有1 15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、內(nèi)基、 異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、己基、異己基、 仲己基、庚基、異庚基、仲庚基等。優(yōu)選具有1 12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈垸基，特別優(yōu)選 具有1 10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，最優(yōu)選具有1 8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈垸基。
上述的環(huán)垸基一般指具有3 15個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基。
上述的芳基一般指具有6 15個(gè)碳原子的芳基。優(yōu)選為苯基、取代苯基、l-萘基、2-萘 基、聯(lián)苯基、取代萘基等。
上述的烯基一般指具有2 15個(gè)碳原子的烯基。優(yōu)選為乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯 基、己烯基、庚烯基等。
上述的芳烷基一般指具有7 15個(gè)碳原子的芳烷基。優(yōu)選為苯甲基、取代苯甲基、1-萘 甲基、2-萘甲基、聯(lián)苯甲基、取代萘甲基、苯乙基、取代苯乙基、l-萘乙基、2-萘乙基、聯(lián)苯 乙基、取代萘乙基、苯丙基、取代苯丙基、l-萘丙基、2-萘丙基、聯(lián)苯丙基、取代萘丙基、 苯丁基、取代苯丁基、l-萘丁基、2-萘丁基、取代萘丁基、苯戊基、取代苯戊基、l-萘戊基、 2-萘戊基、取代萘戊基等。
上述的環(huán)烷基烷基一般指具有4 15個(gè)碳原子的環(huán)狀垸基烷基，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁 基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)辛基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基乙基、 環(huán)戊基乙基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基乙基、環(huán)辛基乙基、環(huán)丙基丙基、環(huán)丁基丙基、環(huán)戊基丙 基、環(huán)己基丙基、環(huán)庚基丙基、環(huán)辛基丙基、環(huán)丙基丁基、環(huán)丁基丁基、環(huán)戊基丁基、環(huán)己基丁基、環(huán)庚基丁基、環(huán)辛基丁基、環(huán)丙基戊基、環(huán)丁基戊基、環(huán)戊基戊基、環(huán)己基戊基、 環(huán)庚基戊基、環(huán)辛基戊基、環(huán)丙基己基、環(huán)丁基己基、環(huán)戊基己基、環(huán)己基己基、環(huán)庚基己 基、環(huán)辛基己基等，優(yōu)選環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)辛基甲基、 環(huán)丙基乙基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基乙基、環(huán)辛基乙基、環(huán)丙基丙基、環(huán)戊基丙 基、環(huán)己基丙基、環(huán)庚基丙基、環(huán)辛基丙基、環(huán)丙基丁基、環(huán)戊基丁基、環(huán)己基丁基、環(huán)庚 基丁基、環(huán)辛基丁基。
上述的垸氧基烷基一般指具有2 15個(gè)碳原子的烷氧基烷基。優(yōu)選為甲氧甲基、甲氧乙 基、甲氧丙基、甲氧丁基、甲氧戊基、甲氧己基、1-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙 基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、乙氧戊基、乙氧己基、丙氧甲基、丙氧乙 基、丙氧丙基、丙氧丁基、丙氧戊基、丙氧己基等。
上述的二烷氨基垸基一般指具有3 15個(gè)碳原子的二烷氨基烷基。優(yōu)選為二甲氨甲基、
1- (二甲氨)乙基、2-(二甲氨基)乙基、l-(二甲氨基)丙基、2-(二甲氨基)丙基、2-(二甲氨基)丙基、 甲基乙基氨基甲基、l-(甲基乙基氨基)乙基、2-(甲基乙基氨基)乙基、l-(甲基乙基氨基)丙基、
2- (甲基乙基氨基)丙基、3-(甲基乙基氨基)丙基、l-(二乙氨基)乙基、2-(二乙氨基)乙基、l-(二 乙氨基)丙基、2-(二乙氨基)丙基、3-(二乙氨基)丙基、l-(二乙氨基)丁基、2-(二乙氨基)丁基、
3- (二乙氨基)丁基、4-(二乙氨基)丁基、l-(二乙氨基)戊基、2-(二乙氨基)戊基、3-(二乙氨基)
戊基、4-(二乙氨基)戊基、5-(二乙氨基)戊基、l-(二乙氨基)己基、2-(二乙氨基)己基、3-(二乙
氨基)己基、4-(二乙氨基)己基、5-(二乙氨基)己基、6-(二乙氨基)己基、二丙氨基甲基、l-(二
、
丙氨基)乙基、2-(二丙氨基)乙基、l-(二丙氨基)丙基、2-(二丙氨基)丙基、3-(二丙氨基)丙基、
1- (二丙氨基)丁基、2-(二丙氨基)丁基、3-(二丙氨基)丁基、4-(二丙氨基)丁基、l-(二丙氨基) 戊基、2-(二丙氨基)戊基、3-(二丙氨基)戊基、4-(二丙氨基)戊基、5-(二丙氨基)戊基、l-(二丙 氨基)己基、2-(二丙氨基)己基、3-(二丙氨基)己基、4-(二丙氨基)己基、5-(二丙氨基)己基、6-(二 丙氨基)己基、二丁基氨基甲基、二丁基氨基乙基、二丁基氨基丙基、四氫吡咯-l-基甲基、l-(四 氫吡咯-l-基)乙基、2-(四氫吡咯-l-基)乙基、l-(四氫吡咯-l-基)丙基、2-(四氫吡咯-1-基)丙基、 3-(四氫吡咯-l-基)丙基、4-(四氫吡咯-l-基)丁基、哌啶-l-基甲基、l-(哌啶-l-基)乙基、2-(哌啶 -l-基)乙基、l-(哌啶-l-基)丙基、2-(哌啶-l-基)丙基、3-(哌啶4-基)丙基、1-(哌啶-l-基)丁基、
2- (哌啶-l-基)丁基、3-(哌啶-l-基)丁基、4-(哌啶-l-基)丁基等。
n代表l 5的整數(shù)，優(yōu)選1~3，更優(yōu)選
2。
W優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基、 仲戊基、新戊基、己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚 基、環(huán)辛基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、苯基、對(duì)
6甲苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)溴苯基、對(duì)氟苯基、對(duì)硝基苯基、對(duì)甲氧基苯基、乙烯基、丙烯基、 烯丙基、丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、苯甲基、對(duì)甲基苯甲 基、對(duì)氯苯甲基、對(duì)溴苯甲基、對(duì)氟苯甲基、對(duì)甲氧基苯甲基、苯乙基、苯丙基，更優(yōu)選甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊 基、己基、異己基、仲己基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán) 己基乙基、環(huán)己基丙基、苯基、對(duì)甲苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)溴苯基、對(duì)甲氧基苯基、丙烯基、 烯丙基、丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、2-戊烯基、苯甲基、對(duì)甲基苯甲基、對(duì)氯苯甲基、對(duì) 溴苯甲基、對(duì)甲氧基苯甲基、苯乙基，最優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 叔丁基、仲丁基、苯甲基、對(duì)甲氧基苯甲基。
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R^和RU優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、己基、異己基、仲己基、 庚基、異庚基、仲庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)丙基甲基、 環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基丙基、環(huán)丙基丁基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙 基、環(huán)己基丙基、苯基、對(duì)甲苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)溴苯基、對(duì)氟苯基、對(duì)硝基苯基、對(duì)甲氧 基苯基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、苯甲基、對(duì)甲基苯甲基、對(duì)氯苯甲基、對(duì)溴苯甲基、對(duì)氟苯甲基、對(duì)甲氧基苯甲基、 苯乙基、苯丙基，更優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、 戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基、環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、苯基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、苯甲基、對(duì)甲基苯甲基、對(duì)氯苯甲基、對(duì)溴苯甲基、 對(duì)甲氧基苯甲基、苯乙基，最優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、 仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基、環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-丁烯基、 戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、苯甲基、對(duì)甲基苯甲基、對(duì)氯苯甲基、對(duì)溴苯甲基、對(duì)甲氧 基苯甲基、苯乙基。
所述的磺酰次膦酰雜交肽，具體例如下列化合物la lg:
la: n =1, R1 = Bn, R2 = R3 = R4=R5 = R6 = R9=R10 = H， R7 = Ph, R8 = 4-MePh, R" = Et; lb: n = 1, R1 = Bn, R2 = R3 = R4=R5 = R6 = R9=R10 = H, R7 = R8 = Ph, R11 = Et; lc: n = 1, R1 = Bn, R2 = R3 = R4=R5 = R6 = R9=R10 = H, R7 = 4隱MePh, R8 = Ph, R11 = Et; Id: n =1, R1 = Bn, R2 = R3 = R4=R5 = R6 = R9=R10 = H, R7 = 4-ClPh, R8 = Ph， R11 = Et; le: n = 2, R1 = R2 = Bn， R3 = R4 = R5 = R6 = R9=R10 = H, R7 = R8 = Ph, R11 = Et，其中氨基
7磺酸為S構(gòu)型；
If: n = 1, R1 = R2 = Bn, R3 = R4=R5 = R6 = R9=R10 = H， R7 = 4-ClPh, R8 = Ph, R11 = Et，其
中氨基磺酸為S構(gòu)型；
lg: n = 1, R1 = R2 = Bn, R3 = R4=R5 = R6 = R10 = H, R7 = R8 = Ph, R9 = 'Bu, R11 = Et，其中 氨基磺酸和氨基酸均為S構(gòu)型。
上述磺酰次膦酰雜交肽的制備方法如下
<formula>formula see original document page 8</formula>
(2)
反應(yīng)步驟
(1) 將氨基磺酰胺、醛或酮、烷基或芳基二氯化膦溶解于有機(jī)溶劑中攪拌反應(yīng)6小時(shí) 以上；
(2) 向反應(yīng)混合物中先加入堿，再加入氨基酸酯或其鹽，繼續(xù)攪拌反應(yīng)得到磺酰次膦 酰雜交肽。
上述的制備方法，所述原料酸或酮、烷基或芳基二氯化膦，以及氨基酸酯均可以通過(guò)公 開的商業(yè)市場(chǎng)渠道購(gòu)買到，還可以通過(guò)文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法制備。氨基磺酰胺可以通過(guò)文獻(xiàn) 報(bào)道的合成方法制備。
上述的制備方法，當(dāng)所用的氨基磺酰胺、氨基酸酯為光活性時(shí)，能用來(lái)制備具有一定光 活性的磺酰次膦酰雜交肽。
上述的制備方法，步驟(1)通常是在-20 100。C攪拌反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間以12小時(shí) 6天 為佳。
上述的制備方法，步驟(2)中所述原料氨基酸酯通常為氨基酸與含有1~12個(gè)碳原子的 醇或酚形成的酯。
上述的制備方法，歩驟(2)中所述原料氨基酸酯的鹽，可以是其鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸 鹽、磷酸鹽、羧酸鹽、甲磺酸鹽，苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等。
上述的制備方法，步驟(2)中堿用來(lái)中和反應(yīng)中產(chǎn)生的氯化氫，其可以為各種有機(jī)堿或 無(wú)機(jī)堿，其中有機(jī)堿包括三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三己胺、三苯基胺、三芐基胺、乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基四氫吡咯、N-甲基哌啶、吡啶、喹啉、異 喹啉等；無(wú)機(jī)堿包括無(wú)水碳酸鈉、無(wú)水碳酸鋰、無(wú)水碳酸鉀、無(wú)水碳酸銫、無(wú)水碳酸氫鈉、 無(wú)水碳酸氫鋰、無(wú)水碳酸氫鉀、無(wú)水碳酸氫銫等。
上述的制備方法，所用的溶劑為常用有機(jī)溶劑，如乙腈、丙腈、苯甲腈、苯、甲苯、二 甲苯、乙苯、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚、二氯甲垸、氯 仿等。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和積極效果
本發(fā)明提供的磺酰次膦酰雜交肽因其生物活性具有潛在的藥用價(jià)值，可以作為藥物、酶 抑制劑、抗菌劑、制備抗體酶的半抗原等，易于制備，原料易得。
本發(fā)明提供的制備磺酰次膦酰雜交肽方法，以簡(jiǎn)單易得的氨基磺酰胺、醛或酮、烷基 或芳基二氯化膦以及氨基酸酯為原料，這些原料可以通過(guò)公開的商業(yè)市場(chǎng)渠道購(gòu)買到或按文 獻(xiàn)報(bào)道的已知方法來(lái)制備，將氨基磺酰胺、醛或酮和烷基或芳基二氯化膦反應(yīng)，然后用氨基 酸酯氨解得到磺酰次膦酰雜交肽。該方法的特點(diǎn)是在制備磺酰次膦酰雜交肽的同時(shí)合成氨基 次膦酸，是一種匯聚式的、原子經(jīng)濟(jì)的合成方法，因此，制備方法簡(jiǎn)便。并且，當(dāng)所用的氨 基磺酰胺、氨基酸酯為光活性時(shí)，該方法可以方便地制備具有一定光學(xué)活性的磺酰次膦酰雜 交肽。，
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，并不因此將本發(fā)明限制在所述實(shí)施例的范圍 之中。
實(shí)施例一
N-[N-N-節(jié)氧羰基氨基乙磺酰]氨基-(4-甲基苯基)-苯甲基次膦酰甘氨酸乙酯(la)的制備
將0.49 g (1.9 mmol)Cbz保護(hù)的?；酋０啡苡趌O mL無(wú)水乙腈中(稍加熱促進(jìn)溶解)，然后 向其中加入0.24 g (2.0 mmol)對(duì)甲基苯甲醛和0.358 g (2.0 mmol)苯基二氯化膦，45 。C下攪拌12
onfito
o人
NH
b
、h。反應(yīng)結(jié)束后，加入0.824 g (8 mol)甘氨酸乙酯，攪拌IO min后加入1.4 mL (0.808 g, 8 mmol)Et3N，繼續(xù)反應(yīng)24 h后，旋干乙腈。加入50 mL乙酸乙酯，該有機(jī)相分別用50 mL飽和 NaHC03水溶液洗三次，飽和食鹽水洗2次，0.1 mol/L的檸檬酸水溶液洗滌3次，飽和NaCl水 溶液洗2次。無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干后得黃色粘油，加入少量乙酸乙酯于冰箱中析晶，然后再 用甲醇重結(jié)晶得到無(wú)色晶體產(chǎn)物，熔點(diǎn)H6.0 180.0。C，產(chǎn)率75%。 IR v (cm"): 1743 (CO)， 1692 (C=0)， 1324 & 1178 (S02), 1236 (P=0); 麗R (400 MHz, DMSO-^) & 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.72 (dt， </= 7.2, 6.8 Hz， 2H), 3.22 (dt, /= 6.0， 6.8 Hz， 2H), 3.58 (s, 2H)， 4.16 (q, /= 7.2 Hz， 2H)， 4.27 (d， J"= 16.0 Hz， 1H), 5.01 (s, 2H)， 7.01—7.44 (m， 14H), 7.65 (s， br， 1H), 8.0 (s, br, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, DMSO-^) & 13.9, 20.6, 35.2, 39.9, 52.0, 58.8 (JP-C = 94.6 Hz)， 61.2, 65.2, 126.9, 127.0, 127.6, 127.65, 127.73, 127.9, 128.2, 129.4， 131.9, 132.0, 134.7, 136.1, 137.0, 155.8, 168.3; 31P麗R (162.0 MHz, DMSO-d6) & 19.3; HRMS (ESI) Calcd. for C28H37N308PS [M+H20+H]+ 606.2039; Found 606.2028.
實(shí)施例二
N-N-[N-節(jié)氧羰基氨基乙磺酰氨基-(4-甲基苯基)-苯甲基次膦酰l甘氨酸乙酯(la)的制備
按實(shí)施例一中描述的方法，當(dāng)加入0.619 g (2.4 mmol)Cbz保護(hù)的?；酋０?，然后向其中 加入0.324 g (2.7 mmol)對(duì)甲基苯甲醛和0.483 g (2.7 mmol)苯基二氯化膦。第一步反應(yīng)結(jié)束后 加入1.116 g (8 mol)甘氨酸乙酯鹽酸鹽氨解時(shí)，產(chǎn)率為30%。
N-[N-[N-節(jié)氧羰基氨基乙磺酰]氨基-(4-甲基苯基)-苯甲基次膦酰l甘氨酸乙酯(la)的制備
按實(shí)施例二中描述的方法，當(dāng)加入0.824 g (8 mol)甘氨酸乙酯氨解時(shí)，產(chǎn)率為43%。
N-N-[N-芐氧幾基氨基乙磺敏I氨基-苯基-苯甲基次膦酰I甘氨酸乙醋(lb)的制備
按實(shí)施例一中描述的方法，用苯基二氯化膦代替對(duì)甲苯甲二氯化膦為原料得到N-[N-[N-芐氧羰基氨基乙磺酰]氨基-苯基-苯甲基次膦酰]甘氨酸乙酯，無(wú)色晶體，熔點(diǎn)160.0 162°C,
實(shí)施例三
實(shí)施例四
10產(chǎn)率65。/。。 IR v (cm.1): 1745 (C=0), 1711 (C=0)， 1313 & 1184 (S02)， 1246 (P=0); iHNMR (400 MHz, DMSO-c4) & 1.21 (t, /= 7.0 Hz, 3H), 2.72 (t， J= 6.0 Hz, 2H), 3.21 (t, /= 6.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.15 (q, /= 7.0 Hz, 2H)， 4.31 (d， /= 16.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 7.12—7.72 (m， 15H)， 8.13 (s， br, 3H); 13C NMR (100.6 MHz, DMSO-^4) & 13.9, 35.2, 39.9, 52.0, 59.2 (Jp.c = 94.6 Hz), 61.2， 65.2, 125.8, 126.9, 127.0, 127.1, 127.60, 127.64, 128.0, 128.2， 129.4, 132.0, 132.1, 137.0, 139.3， 155.8, 168.3; 31P NMR (162.0 MHz, DMSO陽(yáng)^) (5: 19.1; HRMS (ESI) Calcd. for C27H35N308PS [M+H20+H]+ 592.1882; Found 592.1884.
實(shí)施例五
N-[N-[N-芐氧羰基氨基乙磺酰l氨基-苯基(4-甲基苯基)甲基次膦酰l甘氨酸乙酯(lc)的制備
<formula>formula see original document page 11</formula>11
按實(shí)施例一中描述的方法，用對(duì)甲基苯甲醛代替苯甲醛為原料得到N-[N-[N-節(jié)氧羰基氨 基乙磺酰]氨基-苯基-(4-甲基苯基)甲基次膦酰]甘氨酸乙酯，無(wú)色晶體，熔點(diǎn)177 179°C，產(chǎn) 率74%。 IR v (cm-1): 1743 (OO), 1692 (C=0), 1324 & 1178 (S02)， 1236 (P=0); 'H NMR (400 MHz， DMSO-A) J: 1.19 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.67 (s, 2H), 3.19 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 4.12 (q, /= 7.2 Hz, 2H), 4.32 (d, /= 16.0 Hz， 1H), 5.02 (s, 2H)， 6.94—7.75 (m, 16H, ArH， 2NH)， 8.51 (s， br， 1H, NH); 13C NMR (100.6 MHz, DMSO-&) (5: 14.4, 21.2, 35.7, 40.5, 52.7, 59.3 (Jp—c = 96.6 Hz), 61.7, 65.8, 127.5, 127.6， 128.15, 128.21， 128.4, 128.6, 128.8， 130.0, 132.5. 132.6， 135.4， 136.7， 137.6， 156.4， 168.8; 31P NMR (162.0 MHz, DMSO-匈& 19.8; HRMS (ESI) Calcd. for C28H37N308PS [M+H20+H]+ 606.2039; Found 606.2034.
實(shí)施例六
N-[N-[N-芐氧羰基氨基乙磺酰氨基-苯基-(4-氯苯基)甲基次膦酰]甘氨酸乙酯(Id)的制備
<formula>formula see original document page 11</formula>按實(shí)施例一中描述的方法，用對(duì)氯苯甲醛代替苯甲醛為原料得到N-[N-[N-芐氧羰基氨基 乙磺酰]氨基-苯基-(4-氯苯基)甲基次膦酰]甘氨酸乙酯，無(wú)色晶體，熔點(diǎn)190 192 。C,產(chǎn)率 70%。 IR v (cm-1): 1744 (C=0),1713 (C=0), 1313 & 1185 (S02)， 1246 (P=0); 'H NMR (400 MHz, DMSO-4) S: 1.21 (t, /= 7.2 Hz， 3H), 2.74 (s， 2H)， 3.20 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.58 (s， 2H), 4.15 (q， / =7.2 Hz, 2H)， 4.34 (d, J- 16.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 7.18-7.58 (m, 14H)， 8.38 (s, br， 3H); 13C NMR (100.6 MHz,畫SO墨c4) S: 14.4， 35.7， 40.3, 52.6, 59.1 (JP—C = 91.5 Hz), 61.8, 65.8, 127.5， 127.6, 127.7, 128.18, 128.23, 128.8, 130.1, 130.2, 131.1， 132.5, 132.6, 137.6, 139.1, 156.4， 168.6; 31PNMR (162.0 MHz, DMSO-^) <5: 19.1; HRMS (ESI) Calcd. for C27H34C1N308PS [M+H20+H]+ 626.1493; Found 626.1490.
實(shí)施例七
N-[N-[2-(N-節(jié)氧羰基氨基)-3-苯基丙磺酷]氨基-苯基苯基甲基次勝酷-P-丙氨酸乙酯(le)的 制備
按實(shí)施例一中描述的方法，用2-(N-芐氧羰基氨基)-3-苯基丙磺酰胺、苯甲醛、苯基二氯 化膦和P-丙氨酸乙酯為原料得到N-[N-[2-(N-芐氧羰基氨基)-3-苯基丙磺酰]氨基-苯基-苯基甲 基次膦酰]-(3-丙氨酸乙酯，無(wú)色晶體，熔點(diǎn)1卯 191。C，產(chǎn)率62%。 IRv(cm, 1739(C=0), 1691 (C=0)， 1320 & 1176 (S02), 1230 (P=0); !H NMR (400 MHz, DMSO-^) & 1.17 (s, 3H), 2.62 (s, 4H), 2.87 (s, 2H), 3.04 (s， 2H), 3.91 (s, 1H), 4.05 (s， 2H), 4.38 (d, /= 9.2 Hz, 1H), 5.00 (s， 2H), 7.15—7.60 (m, 21H， ArH， NH), 9.34 (s, br, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, DMSO-漆)& 14.4, 31.0， 35.7， 42.3, 50.6， 52.8, 59.6 C/p.c = 95.6 Hz), 60.7, 65.8, 126.6, 127.6, 127.67， 127.73, 128.16, 128.21, '128.6' 128.8, 129.0， 130.2， 132.5, 132.6, 133.6， 137.6， 139.6, 156.3， 170.7; 31P NMR (162.0 MHz, DMSO-必& 19.5, 20.0; HRMS (ESI) Calcd. for C35H43N308PS [M+H20+H]+ 696.2508; Found 696.2520.
實(shí)施例八
N-[N-[2-(N-節(jié)氧羰基氨基)-3-苯基丙磺酰I氨基-苯基-苯基甲基次膦酰-P-丙氨酸乙酯(le)的 制備
按實(shí)施例七中描述的方法，當(dāng)用等物質(zhì)量的乙基二異丙基胺來(lái)代替三乙胺時(shí)，產(chǎn)率為60%。實(shí)施例九
N-[N-p-(N-節(jié)氧羰基氨基)-3-苯基丙磺酰氨基-苯基-(4-氯苯萄甲基次膦酰]甘氨酸乙酯(If) 的制備
按實(shí)施例一中描述的方法，用2-(N-芐氧羰基氨基)-3-苯基丙磺酰胺、對(duì)氯苯甲醛、苯基 二氯化膦和甘氨酸乙酯為原料得到N-[N-[2-(N-節(jié)氧羰基氨基)-3-苯基丙磺酰廣基-苯基-(4-氯 苯基)甲基次膦酰]甘氨酸乙酯，無(wú)色晶體，熔點(diǎn)210 213 。C，產(chǎn)率64%。 IR v (cm—1): 1741 (C=0), 1697 (C=。)， 1322 & 1177 (0=S=0), 1264 (P=0); ^ NMR (400 MHz, DMSO-c/6) A 1.22 (t, /= 7.0 Hz, 3H), 2.61—2.74 (m， 3H)， 3.15-3.40 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 4.04 (m, IH)， 4.18 (q, / = 7.0 Hz, 2H), 4.29 (d, /= 17.6 Hz， IH)， 4.99 (d, /= 13.2 Hz, 1H), 5.05 (d, /= 13.2 Hz, 1H), 7.12—7.48 (m， 19H), 8.07 (s， br， 2H)， 8.38 (s, br， 1H); 13C NMR (100.6 MHz， DMSO-漆)<5: 13.9, 39.9， 48.9， 54.3， 56.9， 59.1 (Jp.c = 89.5 Hz), 61.3, 64.9, 126.2, 126.8, 126.9， 127.4, 127.5, 128.0, 128.1, 128.2, 129.1, 129.4, 130.3,132.1, 132.2, 137.2, 137.8, 138.9， 155.4, 168.1; 31P NMR (162.0 MHz, DMSO-&) <5: 19.6, 20.2. HRMS (ESI) Calcd. for C34H40ClN3O8PS [M+H20+H]+ 716.1962; Found 716.1941.
實(shí)施例十
N-[N-2-(N-節(jié)氧羰基氨基)-3-苯基丙磺酰I氨基-苯基苯基甲基次膦酰I-L-亮氨酸乙酯(lg)的 制備
按實(shí)施例一中描述的方法，用2-(N-芐氧羰基氮基)-3-苯基丙磺酰胺、苯甲醛、苯基二氯 化膦和L-亮氨酸乙酯為原料得到N-[N-[2-(N-節(jié)氧羰基氨基)-3-苯基丙磺酰]氨基-苯基-苯基甲 基次膦酰]-L-亮氨酸乙酯，無(wú)色晶體，熔點(diǎn)178 180°C，產(chǎn)率56%。 IR v (cm—1): 1731 (C=0), 1701 (C=0), 1350 & 1166 (0=S=0), 1248 (P=0); !H麗R (400 MHz, DMS0陽(yáng)4) S: 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (d, 6.4 Hz， 3H), 1.21 (t， J"= 7.2 Hz, 3H), 1.56 (t， /= 7.0 Hz, 2H), 1,70 (m, J =
136.4 Hz, 1H), 2.57 (dd， /= 6.4, 12.8 Hz, 1H), 2.62-2.72 (m, 2H), 3.13 (dd， 9.6, 14.0 Hz, IH), 3.77 (t, /= 7.0 Hz, 1H), 4.02—4.06 (m, IH), 4.15 (q, ■/= 7.2 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 18.0 Hz, IH)， 4.98 (d, J = 12.8 Hz, IH)， 5.03 (d, J = 12.8 Hz, IH), 7.10-7.48 (m, 20H)， 8.19 (s， br, 3H); l3C NMR (100.6 MHz， DMSO-c/6) 5: 14.4, 22.5, 22.6， 24.3, 40.5, 49.3, 51.2， 55.2， 60.1 (Jp扁c = 92.6 Hz)， 61.9, 65.5, 126.4, 126.7, 127.4, 127,5, 127.6， 127.9， 128.0， 128.35， 128.38， 128.6, 128.7, 128.8， 129.6, 130.0， 132.6, 132.7, 137.8, 138.4， 140.0, 156.0， 171.3; 31P NMR (162.0 MHz, DMSO-d6) S: 19.6, 20.2. HRMS (ESI) Calcd. for C38H49N308PS [M+H20+H]+ 738.2978; Found 738.2978.
權(quán)利要求
1.一類磺酰次膦酰雜交肽，其結(jié)構(gòu)通式如下式(1)中n＝1、2、3、4或5；R1代表烷基、環(huán)烷基、芳基、烯基、環(huán)烷基烷基、芳烷基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11相同或不同，表示氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、烯基、芳烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、二烷氨基烷基，其中R2和R3、R4和R5、R6和R7、R9和R10相互獨(dú)立或成環(huán)。
2. 如權(quán)利要求1所述的磺酰次膦酰雜交肽，其特征在于，所述磺酰次膦酰雜交肽選自下列化 合物la lg中的一種la: n =1， R1 = Bn, R2 = R3 = R4=R5 = R6 = R9=R10 = H, R7 = Ph， R8 = 4-MePh, R11 = Et; lb: n = 1, R1 = Bn, R2 = R3 = R4=R5 = R6 = R9=R10 = H, R7 = R8 = Ph, R11 = Et; lc: n = 1, R1 = Bn, R2 = R3 = R4=R5 = R6 = R9=R10 = H, R7 = 4陽(yáng)MePh， R8 = Ph, R11 = Et; Id: n =1, R1 = Bn, R2 = R3 = R4=R5 = R6 = R9=R10 = H, R7 = 4-ClPh, R8 = Ph， R11 = Et; le: n = 2, R1 = R2 = Bn, R3 = R4=R5 = R6 = R9=R10 = H, R7 = R8 = Ph， R11 = Et，其中氨基 磺酸為S構(gòu)型；If: n = 1， R1 = R2 = Bn, R3 = R4=R5 = R6 = R9=R10 = H, R7 = 4-ClPh, R8 = Ph, R11 = Et，其中氨基磺酸為S構(gòu)型；lg: n = 1, R1 = R2 = Bn， R3 = R4=R5 = R6 = R10 = H, R7 = R8 = Ph, R9 = 'Bu, R11 = Et，其中 氨基磺酸和氨基酸均為S構(gòu)型。
3. 權(quán)利要求1所述的磺酰次膦酰雜交肽的制備方法，依次包括以下步驟(1)將式(2)所示的氨基磺酰胺、式(3)所示的醛或酮、以及烷基或芳基二氯化膦RSPC12溶解于有機(jī)溶劑中攪拌反應(yīng)6小時(shí)以上；H R4、 'R5R1VNWNH2 叉r> R2 t 3 O O 。6八d7(2)o r2 R3 0 0 Re r'(2) (3) 向反應(yīng)混合物中先加入堿，再加入式(4)所示的氨基酸酯或者是氨基酸酯的鹽，繼續(xù)攪拌反應(yīng)得到磺酰次膦酰雜交肽；<formula>formula see original document page 3</formula>(4)其中n=l、 2、 3、 4或5; W代表烷基、環(huán)烷基、芳基、烯基、環(huán)烷基烷基、芳烷 基；R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 111()和R11相同或不同，表示氫、垸基、環(huán)烷基、 芳基、烯基、芳烷基、環(huán)烷基烷基、垸氧基垸基、二垸氨基烷基，其中ie和R3、 114和 R5、 W和R7、 W和RW相互獨(dú)立或成環(huán)。
4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述氨基磺酰胺、氨基酸酯為光活性化合物。
5. 如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)是在-20 100。C攪拌反 應(yīng)12小時(shí) 6天。
6. 如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的氨基酸酯是氨基酸 與含有1 12個(gè)碳原子的醇或酚形成的酯。
7. 如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述氨基酸酯的鹽選自氨 基酸酯的鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、羧酸鹽、甲磺酸鹽，苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸 鹽。
8. 如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所用的堿選自三甲胺、 三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三己胺、三苯基胺、三芐基胺、乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基四氫吡咯、N-甲基哌啶、吡啶、喹啉、異喹啉、無(wú)水碳酸鈉、無(wú)水碳酸 鋰、無(wú)水碳酸鉀、無(wú)水碳酸銫、無(wú)水碳酸氫鈉、無(wú)水碳酸氫鋰、無(wú)水碳酸氫鉀、無(wú)水碳酸 氫銫。
9. 如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自乙腈、丙腈、苯甲腈、 苯、甲苯、二甲苯、乙苯、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚、 二氯甲烷、氯仿。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類磺酰次膦酰雜交肽及其制備方法。該磺酰次膦酰雜交肽的結(jié)構(gòu)如式(1)所示，由氨基磺酸、氨基次膦酸和氨基酸縮合組成，可以作為藥物、酶抑制劑、抗菌劑、制備抗體酶的半抗原等。通過(guò)氨基磺酰胺、醛或酮、烷基或芳基二氯化膦三種物質(zhì)在有機(jī)溶劑中反應(yīng)一段時(shí)間后，在堿的存在下向反應(yīng)混合物中加入氨基酸酯或它們的鹽直接進(jìn)行氨解得到磺酰次膦酰雜交肽。該方法原料簡(jiǎn)單易得，工藝簡(jiǎn)單，合成效率高，是一種原子經(jīng)濟(jì)的匯聚式合成方法，并可用于光學(xué)活性磺酰次膦酰雜交肽的制備。
文檔編號(hào)C07F9/36GK101619075SQ20091009071
公開日2010年1月6日 申請(qǐng)日期2009年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月7日
發(fā)明者孟凡華, 許家喜, 賀鳳丹 申請(qǐng)人:北京化工大學(xué)