含氧橋雙核鉬原子簇化合物及其制備方法和用途的制作方法

專利名稱：含氧橋雙核鉬原子簇化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種原子簇化合物，具體涉及一種含氧橋雙核鉬原 子簇化合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
含氧橋雙核金屬原子簇化合物是由鎢、鉬、釩、鈮、鉭等前過 渡金屬元素所形成的一類具有種類繁多、結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣的多金屬氧 化物簇，擁有豐富多彩的電、光、磁等物理性質(zhì)，以及奇特的催化、 生理和藥理活性，是構(gòu)筑功能分子材料的理想的基本建筑單元。由 于它們呈現(xiàn)出許多不同于單核配合物的物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)和生物 活性。在信息材料、催化合成、光電轉(zhuǎn)換、環(huán)境保護(hù)、新型醫(yī)藥與 農(nóng)藥的開發(fā)等領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用前景。
由于含氧橋雙核鉬原子簇化合物的研究在國際上是很活躍的， 廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥，催化領(lǐng)域。新的原子簇化合物以及其制備方法近 年來正受到人們越來越廣泛的關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供 一種新的含氧橋雙核鉬原子 簇化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供上述含氧橋雙核鉬原子簇化合物的 制備方法。
本發(fā)明的又一目的是提供上述含氧橋雙核鉬原子簇化合物的在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的又一目的是提供上述含氧橋雙核鉬原子簇化合物的 水解產(chǎn)物。
本發(fā)明的再 一 目的是提供上述含氧橋雙核鉬原子簇化合物的 水解產(chǎn)物在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的發(fā)明人在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行 了大量的研究和創(chuàng)造性的勞動，研制出一種新的含氧橋雙核鉬原子
紫化合物，其結(jié)構(gòu)式如下式(I):
其中R是氫、烷基、取代或未取代的芳基；R,、 R2可以是氫原
子或烷基(優(yōu)選甲基)；x,、 x2、 x3、 x4、 Xs為氮原子、硫原子或
氧原子。
所述的R優(yōu)選為氫、甲基、乙基、丁基、苯基、對溴苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、對氟苯基、對三氟甲基苯基、對三氟甲 氧基苯基、對氯苯基、鄰氯苯基、對硝基苯基、間硝基苯基、鄰硝 基苯基或萘基等。
所述的^ 、 R2優(yōu)選為氫原子或甲基。
一種上述雙核含氧橋雙核鉬原子簇化合物的制備方法，具體如
下式所示
R〈 Ri
其中POMs代表鉬元素組成的多酸鏃化合物；R,、 R2、 R、 X,、 X2、 X3、 X4、 Xs如上所定義。
所述的催化劑為三氟乙酸，三氟甲磺酸，三氟硼酸，三氯硅烷， 三甲基氯硅烷，三甲基溴硅烷，三甲基碘硅烷，三乙基氯硅烷，三 乙基溴硅烷，三乙基碘硅烷，三甲基硅三氟甲磺酸酯，三乙基硅三 氟甲磺酸酯中的一種或其中幾種的混合物。
所述的溶劑為常用的極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選為甲醇、乙醇、丙酮、 乙腈、N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基亞砜(DMSO)、吡啶、
二氯甲烷、三氯甲垸等溶劑中的 一種或其中幾種的混合物。一種上述含氧橋雙核鉬原子簇化合物的分解產(chǎn)物以及該產(chǎn)物 的制備方法，其具體結(jié)構(gòu)式如下式(II):
其中，R!、 R2、 R、 X,、 X2、 X3、 Xj口上所定義。 上述含氧橋雙核鉬原子簇化合物在潮氣、水溶液中或堿性條件
下都能發(fā)生水解，生成上述水解產(chǎn)物。
一種上述含氧橋雙核鉬原子簇化合物在制備治療腫瘤的藥物
中的應(yīng)用。
一種上述含氧橋雙核鉬原子紫化合物的分解產(chǎn)物在制備治療 腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了 一種新的含氧橋雙核鉬原子簇化合物，并且對所 述原子簇化合物進(jìn)行了表征，其X-ray單晶衍射數(shù)據(jù)和橢球圖見實(shí) 施例。本發(fā)明還提供了所述原子簇化合物的制備方法，本發(fā)明的制 備方法具有安全、高效率的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的原子簇化合物在水中、 潮氣或堿性條件下可以發(fā)生水解，其水解產(chǎn)物的氫譜，碳譜，質(zhì)譜 數(shù)據(jù)見實(shí)施例。經(jīng)過藥理實(shí)驗(yàn)可知，本發(fā)明的原子簇化合物和其水 解產(chǎn)物對腫瘤細(xì)胞均有抑制作用，可以發(fā)展用于制備治療腫瘤的藥


下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
圖l為化合物(1)的橢球圖2為化合物(2)的橢球圖。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
含氧橋雙核鉬原子簇化合物即化合物(1)，其結(jié)構(gòu)式如下:
化合物(1)與四個(gè)乙醇分子形成共晶，其X-ray單晶衍射數(shù) 據(jù)如下
Empirical formula Formula weight Temperature Wavelength Crystal system
273(2) K 0.71073人
a = 20.1609(9) A b= 12.6995(5) A c = 27.9166(13) A 6772.4(5) A3z4
Density (calculated)1.464 Mg/m3
Absorption coefficient0.449 mnr1
F(OOO)3072
Crystal size0.30 x 0.30 x 0.20 mm3
Theta range for data collection1.54 to 26.00°.
Index ranges-24<=h<=24, -15<=k<=15， -34<=1<=34
Reflections collected59111
Independent reflections13315 [R(int) = 0.1487]
Completeness to theta = 26.00°100.0%
Refinement methodFull-matrix least-squares on戶
Data / restraints / parameters13315/0/887
Goodness-of-fit on戶1.001
Final R indices [I>2sigma(l)JR, =0.0648, wR2 = 0.1340
R indices (all data)= 0.1547， wR2 = 0.1701
Extinction coefficient0.00012(7)
Largest diff. peak and hole0.530 and -0.503 e.A.3
其氫譜，碳譜，質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下:
'H NMR (顧SO-購<5 (ppm) 7.59 (d, /= 7.2 Hz, 4H), 7.51-7.50 (m， 8H)， 7.43-7.30 (m， 4H)， 7.14 (t， ■/= 7.6 Hz， 4H)， 7.07 (t, ■/= 8.0 Hz, 6H), 6.88 (t, J= 7.6 Hz, 4H)， 5.86 (s, 2H), 1.10 (s， 6H)， 0.43 (s, 6H). MS (ESI) [M+H]+: 1310, [4C2H5OH+M+H]+: 1494, [4C2H5OH+M+Na]+: 1516.
其橢球圖如圖l所示。
制備例1:化合物含氧橋雙核鉬原子簇化合物的制備 具體制備方法為在1000 ml 二甲基亞砜和4000 ml無水乙腈 混合溶液中，加入4. 32克尿素(72. 0 ,1 )， 20. 14克苯甲醛(190. 0 mraol)， 17.28克丙二酸環(huán)(亞)異丙酯(120.0 mmol )， 13.64克六 鉬酸(10.0 ,ol)，在路易斯酸條件下，完全溶解后升溫至60-85 °C,攪拌回流12-24小時(shí)，冷卻至室溫，得到一種黃色溶液，旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)回收溶劑乙腈得到粘稠狀固體，加入乙醇溶解，重結(jié)晶得到紅
10橙色晶體29.50克，產(chǎn)率16.5 %。
上述含氧橋雙核鉬原子簇化合物在堿性條件下水解可得到水
解產(chǎn)物即化合物(2)，其結(jié)構(gòu)式如下
水解產(chǎn)物與 一個(gè)乙醇分子形成共晶，其X-ray單晶衍射數(shù)據(jù)如
下:
Empirical formula
Formula weight
Temperature
Wavelength
Crystal system
Space group
Unit cell dimensions
Volume Z
Density (calculated) Absorption coefficient F(OOO) Crystal size
Theta range for data collection Index ranges Reflections collected Independent reflections Completeness to theta = 26.00。 Refinement method Data / restraints / parameters Goodness-of-fit on戶
C33H34N206 554.62 273(2) K 0.71073 y\ monoclinic
a = 14.563(3) A a=卯°.
b= 12.268(3) A (3=110.88(3)。
c= 17.775(4) A y = 90°.
2967.2(10) A3
4
1.242 Mg/m3 0.086 mm-' 1176
0.30 x 0.30 x 0.20 mm3 2.06 to 26.00。.
-17<=h<=17, -15<=k<=15, -21<=K=21 36218
5訓(xùn)[R(int) = 0.0526] 99.8 %
Full-matrix least-squares on戶
5808 / 161 /400
1.042Final R indices [I>2sigma(I)] R indices (all data)
0.0044(8)
0.281 arid-0.317e.A-3
制備例2:化合物含氧橋雙核鉬原子簇化合物的水解產(chǎn)物制備 方法一
將上述含氧橋雙核鉬原子簇化合物，在室溫下溶解在有機(jī)溶劑 如N， N-二甲基甲酰胺或者二甲基亞砜中，完全溶解后升溫至60-75 °C,加入碳酸鈉或碳酸氫鈉或者氫氧化鈉等堿性溶液中，攪拌回流 24小時(shí)以上，冷卻至室溫，倒入冷水中，得到白色固體，加入乙醇 溶解，重結(jié)晶得到無色晶體，產(chǎn)率99. 0 %。
化合物含氧橋雙核鉬原子簇化合物的水解產(chǎn)物之制備方法二
在100ml無水乙腈中，加入4. 32克尿素(72. 0 mmol)， 20.14 克苯甲醛(190.0醒ol)， 17.28克丙二酸環(huán)(亞)異丙酯(120.0 mmol )， 2. 4克六鉬酸，在路易斯酸條件下，完全溶解后升溫至60-85 °C,攪拌回流12-24小時(shí)，冷卻至室溫，白色晶體從溶液中析出， 過濾干燥得到白色固體，加入乙醇溶解，重結(jié)晶得到白色固體56. 1 g， 產(chǎn)率92. 0 %。
上述水解產(chǎn)物的氫譜，碳譜，質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下
'H NMR (DMSO-測3 (ppm) 8.65 (d， 1.6 Hz， 1H), 7.50-7.46 (m， 1H), 7.37-7.19(m, 10H), 7.12 (d， /= 7.2 Hz， 2H), 6.92-6.89(m， 2H)， 6.69 (d， J= 7.2 Hz， 1H)， 4.37 (t， ■/= 4.4 Hz, 1H)， 4.07 (s, 1H), 3.73 (dd， ■/= 5.2 Hz, 1H), 3.06 (t, ■/= 14.8 Hz， 1H)， 2.43 (dd, J= 5.6 Hz, 1H), 0.52(s, 3H)， 0.42(s， 3H). 168.9, 163.5' 152.9, 143.9， 138.1, 136.2, 132.2, 131.4， 129.5, 129.5, 129.3, 129.3, 129.0, 128.9， 128.8, 128.7, 128.0, 126.7， 105.8, 101.4, 61.2, 56.5， 56.4, 50.9, 46.5,29.6， 28.3， 28.0， 19.0. MS (ESI) [M+H]+: 509; [M+Na]+: 531; [2M+Na]+: 1039; [3M+Na]+: 1547.
上述水解產(chǎn)物的橢球圖如圖2所示。
下面分別用化合物(1)和化合物(2)的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果，說明其在制 藥領(lǐng)域中的用途。
1. MTT法測定化合物(1)和化合物(2)對體外培養(yǎng)的人宮頸癌 Hela細(xì)胞的抑制作用
取處于對數(shù)生長期的人宮頸癌Hda細(xì)胞，用適當(dāng)量的Trypsin溶 液使其消化，使貼壁細(xì)胞脫落下來，用10亳升含有10%新生牛血清 的RPMI-1640培養(yǎng)液配制成單細(xì)胞懸液。計(jì)數(shù)以后，用培養(yǎng)液稀釋 成為lxl05個(gè)/ml的細(xì)胞懸液。取96孔細(xì)胞培養(yǎng)板，每孔中加入上述 靶細(xì)胞的培養(yǎng)液100微升，在5。/。C02、飽和濕度37。C培養(yǎng),待24小時(shí)后 細(xì)胞完全貼壁。然后依次加入6個(gè)不同濃度的化合物(1)和化合物(2) 的二甲基亞砜溶液，每個(gè)濃度4孔。于5y。C02培養(yǎng)箱中于37。C條件 下繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)，在培養(yǎng)終止前2h，每孔加入lmg/mlMTT100微 升，繼續(xù)溫育3小時(shí)，吸去培養(yǎng)液，用PBS洗滌一次。每孔加入200 微升酸性二甲基亞砜，混合搖勻以后，用酶標(biāo)儀測定每個(gè)小孔的光 密度(OD)值，檢測波長570nm,參考波長630nm。如此重復(fù)3次 試驗(yàn)。
用Bliss法計(jì)算各組半數(shù)抑制濃度(IC50),實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表l。
2. MTT法測定化合物(1)和化合物(2)對體外培養(yǎng)的人肺癌A549 細(xì)胞的抑制作用
取處于對數(shù)生長期的人肺癌A549細(xì)胞，用適當(dāng)量的Trypsin溶液使其消化，使貼壁細(xì)胞脫落下來，用10毫升含有10。/。新生牛血清的
RPMI-1640培養(yǎng)液配制成單細(xì)胞懸液。計(jì)數(shù)以后，用培養(yǎng)液稀釋成 為lxl05個(gè)/ml的細(xì)胞懸液。取96孔細(xì)胞培養(yǎng)板，每孔中加入上述乾 細(xì)胞的培養(yǎng)液100微升，在5%032、飽和濕度37。C培養(yǎng),待24小時(shí)后 細(xì)胞完全貼壁。然后依次加入6個(gè)不同濃度的化合物(1)和化合物(2) 的二甲基亞砜溶液，每個(gè)濃度4孔。于5。/。C02培養(yǎng)箱中于37t:條件 下繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)，在培養(yǎng)終止前2h,每孔加入lmg/mlMTT100微 升，繼續(xù)溫育3小時(shí)，吸去培養(yǎng)液，用PBS洗滌一次。每孔加入200 微升酸性二甲基亞砜，混合搖勾以后，用酶標(biāo)儀測定每個(gè)小孔的光 密度(OD)值，檢測波長570nm，參考波長630nm。如此重復(fù)3次 試驗(yàn)。
用Bliss法計(jì)算各組半數(shù)抑制濃度(IC5Q),實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表l。 從表l中可以看出，化合物(1 )和化合物(2)對人宮頸癌Hela 細(xì)胞和人肺癌A549細(xì)胞均有抑制作用，因此可能成為用于制備治療
表l
化合物編號Hela IC50， |ag/mlA549 ICS0， fxg/ml
化合物(l)〉5038.9 (±0.25)
化合物(2)19.1 (±0.68)16.8 (±0.45)
上面已經(jīng)根據(jù)優(yōu)選實(shí)施例對本發(fā)明作了描述。應(yīng)當(dāng)理解的是前 面的描述和實(shí)施例僅僅為了舉例說明本發(fā)明而已。在不偏離本發(fā)明 的精神和范圍的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計(jì)出本發(fā)明的多種 替換方案和改進(jìn)方案，其均應(yīng)被理解為在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 一種含氧橋雙核鉬原子簇化合物，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下式(I)其中，R是氫、烷基、取代或未取代的芳基；R1、R2可以是氫或烷基；X1、X2、X3、X4、X5為氮、氧或硫原了。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含氧橋雙核鉬原子簇化合物，其特征在于所述的R選自 氫、甲基、乙基、丁基、苯基、對溴苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、對氟 苯基、對二氟甲基苯基、對二氟甲氧基苯基、對氯苯基、鄰氯苯基、對硝基苯 基、間硝基苯基、鄰硝基苯基、萘基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1—2所述的含氧橋雙核鉬原了-簇化合物，其特征在于所述的 R, 、 R2為氫或甲基。
4. 一種如權(quán)利要求l一3所述的含氧橋雙核鉬原了簇化合物的制備方法，其特征 在于所述的制備方法如下式所示，其中POMs代表鉬元素組成的多酸鏃化合物；R, 、 R2、 R、 X,、 X2、 X3、 X4、 Xs如權(quán)利要求l所定義。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑為二氟乙酸，三氟 甲磺酸，三氟硼酸，三氯硅垸，三甲基氯硅烷，三甲基溴硅烷，二甲基碘硅 烷，三乙基氯硅垸，三乙基溴硅垸，三乙基碘硅烷，三甲基硅三氟甲磺酸酯， 三乙基硅三氟甲磺酸酯中的一種或其中幾種的混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的溶劑為甲醇、乙醇、丙 酮、乙腈、N， N-二甲基甲酰胺(DMF) 、 二甲基亞砜(DMSO)、吡啶、二 氯甲垸、二氯甲垸等溶劑中的一種或其中幾種的混合物。
7. —種化合物，其為含氧橋雙核鉬原子簇化合物的分解或者水解產(chǎn)物，其特征在 于結(jié)構(gòu)式如下式(II)，
8.<formula>formula see original document page 3</formula>(II)其中，R, 、 R2、 R、 X,、 X2、 X3、 X4如權(quán)利要求l所定義。 8. —種制備權(quán)利要求7所述化合物的方法，其特征在于由下式(I)化合物經(jīng)水解其中，R、 R,、 R2、 X,、 X2、 X3、 X4、 Xs如權(quán)利要求l所定義。
9. 一種如權(quán)利要求1-3所述的含氧橋雙核鉬原了簇化合物在制備治療腫瘤的藥物 中的應(yīng)用。
10. —種如權(quán)利要求7所述的含氧橋雙核鉬原了簇化合物的分解或者水解產(chǎn)物在制 備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。而得到，
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含氧橋雙核鉬原子簇化合物及其制備方法和用途，所述的含氧橋雙核鉬原子簇化合物的結(jié)構(gòu)式如I所示，其中R是氫、烷基、取代或未取代的芳基；R₁、R₂可以是氫原子或烷基；X₁、X₂、X₃、X₄、X₅為氮原子、氧原子或硫原子。本發(fā)明的原子簇化合物具有抑制腫瘤的作用，可作為制備治療腫瘤的藥物。屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
文檔編號C07F11/00GK101486733SQ20091011893
公開日2009年7月22日 申請日期2009年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月9日
發(fā)明者朱育林 申請人:華南師范大學(xué)