專利名稱：依普利酮的制備方法及其中間體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物化學領域，涉及用于制備依普利酮的重要中間體化合物 5α -氧-7 α -亞甲基-17 β -羥基_3_氧代-17 α -孕甾-9 (11)-烯-21-羧酸-Y -內酉旨 (如式6所示)和9 α，11 α -環(huán)氧-5 α -氧-7 α -亞甲基-17 β -羥基_3_氧代-17 α -孕甾-21-羧酸-Y -內酯(如式10所示)，以及這些中間體的制備方法和用途。
背景技術：
依普利酮(Eplerenone)，其結構如下面的式1所示，1984年由瑞士 Cil^a-GeigyAg 公司制備，并于2002年由美國FDA批準上市。依普利酮主要用于治療原發(fā)性高血壓以及心肌梗塞后的心力衰竭的藥物，也是第一個獲準上市的選擇性醛固酮受體阻斷劑。在體內由CYP4503A4代謝，半衰期為4 6小時。依普利酮可用于提高急性心臟病發(fā)作后的充血性心力衰竭患者的生存率。依普利酮的合成工作，國內外已有相關專利和文獻報道，早期合成工作主要由瑞士 Ciba-Geigy Ag 公司的 Grob J.小組完成(ΕΡ122232 ;US4559332)。之后，G. D. karle 公司的 John NG 小組(W09721720)、Pharmacia&Upjohn 的 Wuts 小組(US2004087562-A1)、 White 小組(US2007066579-A1)以及 Pearlman 小組(W02003082895)分別開發(fā)了不同的合成路線。近年也有許多國內專利做過相關的報道(CN101121652、CN1724557, CN1749266), 合成的關鍵部分都是集中在C-7位α構型的羧酸甲酯結構單元的構建，但這些方法中需要用到劇毒的氰化物試劑，而氰基轉換要用到價格昂貴的DIBAH試劑；或者在引入C-7ci位羰基時需要用到貴金屬，如醋酸鈀等；或者需要用到臭氧和低溫(_78°C )等苛刻條件。為了解決現有技術的上述問題，本發(fā)明提供了用于制備依普利酮的重要中間體化合物、這些中間體化合物的制備方法及這些中間體化合物用于制備依普利酮的方法。本發(fā)明提供的依普利酮的新制備方法沒有使用劇毒的氰化物試劑和昂貴的DIBAH試劑，并且在較溫和的條件下反應，因而降低了生產成本，在工業(yè)生產中具有很高的應用價值。因此，本發(fā)明的目的在于提供式6所示化合物(艮P 5 α -氧-7 α -亞甲基-17 β -輕基-3-氧代-17 α -孕甾-9 (11)-烯_21_羧酸-γ -內酯)和式10所示化合物(即9 α，
發(fā)明內容11 α -環(huán)氧-5 α -氧-7 α -亞甲基-17 β -羥基-3-氧代-17 α -孕甾_21_羧酸-γ -內酯)。本發(fā)明的另一目的在于提供式6所示化合物和式10所示化合物的制備方法。本發(fā)明的又一目的在于提供式6所示化合物和式10所示化合物分別在制備式1 所示化合物(即依普利酮)中的用途。根據本發(fā)明的一個方面，其提供了式6所示化合物和式10所示化合物
權利要求
1.式6所示化合物，即5 α -氧-7 α -亞甲基-17 β -羥基-3-氧代-17 α -孕甾-9(11)-烯-21-羧酸1-內酯
2.根據權利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟a.在堿性條件下，使式2所示化合物與保護羥基的試劑反應得到式3所示化合物；
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于， 所述步驟a為使式2所示化合物與堿混合溶于溶劑中，然后與保護羥基的試劑反應得到式3所示化合物，其中，所述堿為三乙胺或吡啶；所述溶劑為吡啶、二氯甲烷或氯仿；反應溫度為-25 40 0C ；所述步驟b為通過將堿、酸酐在室溫下溶解于溶劑中，加入式3所示化合物，加熱升溫并反應，形成 Δ 9(11)-烯雙鍵，得到式4所示化合物，其中，所述堿為醋酸鉀、醋酸鈉、甲酸鉀或甲酸鈉；所述酸酐為乙酸酐或三氟醋酐；所述溶劑為甲酸、乙酸或三氟醋酸；反應溫度為40 150°C ； 所述步驟al為將式2所示化合物與消除羥基的試劑溶解于溶劑中，進行反應得到式4所示的化合物；所述消除羥基的試劑為二甲亞砜/氯化鈉復合試劑或PCl5 ；所述的溶劑為CH2C12、 CHC13、THF 或 CCl4 ；反應溫度為-50300C ； 在步驟c中，制備格氏試劑的溶劑為四氫呋喃、乙醚、1，4_ 二氧六環(huán)或甲苯非質子型溶劑； 所述銅鹽為氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅、醋酸亞銅、乙酰丙酮基亞銅或者CuBr -Me2S 或CuX*2LiX’復合銅鹽，其中X和X’各自獨立地為Cl、Br或I ；所述路易斯酸為三氟化硼乙醚、氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰或三甲基氯硅烷；所述過氧化試劑為雙氧水、叔丁基過氧化氫、鄰氯過氧苯甲酸、過氧乙酸或三氟過氧乙酸；氧化水解反應中所用的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4 二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯、乙酸乙酯、N, N’ - 二甲基甲酰胺、二甲亞砜和N， N’ - 二甲基乙酰胺中的至少一種；第⑵步反應溫度為0 100°C。
4.根據權利要求1所述的化合物在制備依普利酮中的用途，其特征在于，按如下步驟制備a.使式6所示化合物的環(huán)醚部分氧化形成含有半縮醛結構的式7所示化合物，
5.根據權利要求4所述的用途，其中， 所述步驟a通過如下方法之一實施
6.式10所示的化合物，即9α，11 α-環(huán)氧-5α-氧-7α-亞甲基-17 β-羥基-3-氧代-17 α-孕甾-21-羧酸-Y -內酯，
7.根據權利要求6所述的化合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟使式6所示化合物的Δ9(11)位烯烴發(fā)生環(huán)氧化反應得到式10所示的化合物，
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，將式6所示化合物溶解于溶劑中，調節(jié)反應溶液ρΗ，再加入氧化試劑，使式6所示化合物的Δ9αι)位烯烴發(fā)生環(huán)氧化反應得到式10所示的化合物；其中，所述氧化試劑為間氯過苯甲酸、過氧乙酸、雙氧水/醋酸酐復合試劑、雙氧水/三氯乙腈復合試劑、雙氧水/三氯乙酸酐復合試劑或雙氧水/三氯乙酰胺復合試劑；所述溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或乙酸乙酯；反應溶液的PH≥7 ；反應溫度為-50 50°C。
9.根據權利要求6所述的化合物在制備依普利酮中的用途，其特征在于，按如下步驟制備a.氧化式10所示的化合物的環(huán)醚部分形成含有半縮醛結構的式11所示化合物；
10.根據權利要求9所述的用途，其中， 所述步驟a通過如下方法之一實施方法1 將式10所示化合物溶解在溶劑中，將二甲基過氧化酮或三氟甲基甲基過氧化酮氣體通入到式10所示化合物的溶液中進行反應得到式11所示化合物；所述溶劑為CH2C12、CHC13、CC14、乙酸乙酯、乙腈或丙酮；反應溫度為-40 40°C ； 或者，方法2 將式10所示化合物溶解在溶劑中，向溶液中依次加入酮試劑、氧化試劑，并調節(jié)反應溶液PH，進行反應得到式11所示化合物；所述氧化試劑為過硫酸氫鉀；所述酮試劑為三氟丙酮、三氟甲基乙基酮或丙酮；所述溶劑為水/ 二氯甲烷混合溶劑、水/氯仿混合溶劑、水/四氯化碳混合溶劑、水/乙酸乙酯混合溶劑、乙腈或丙酮；反應溶液的pH為5 10 ；反應溫度為-40 40°C ； 所述步驟b為將式11所示化合物溶解在溶劑中，向其中加入氧化劑，反應1 2小時后，得到式12所示化合物；將上述得到的未經純化的式12化合物溶解于丙酮和水中，加入堿并升溫至40 50°C反應2小時，再加入烷基化試劑，再反應1 3小時，之后加入堿的水溶液以及三乙胺再反應1 2小時，然后降溫至0°C，滴加濃鹽酸終止反應得到式1所示化合物， 其中，所述氧化劑為重鉻酸吡啶鹽、氯鉻酸吡啶鹽、Swern氧化劑、Dess Martin氧化劑、三氧化鉻、重鉻酸鉀、高碘酸鉀、高碘酸鈉、高錳酸鉀、二氧化錳、氯酸鈉/2-甲基丁烯復合試劑或次氯酸鈉/2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物復合試劑；所述堿為 N￡i2C03、K2C03、NaHC03、KHC03、三乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] ^^一碳 _7_ 烯或 1,1,3,3-0 甲基胍；所述烷基化試劑為碘甲烷或硫酸二甲酯；所述溶劑為丙酮、CH2Cl2或01(13。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于制備依普利酮的重要中間體化合物5α-氧-7α-亞甲基-17β-羥基-3-氧代-17α-孕甾-9(11)-烯-21-羧酸-γ-內酯(如式6所示)和9α，11α-環(huán)氧-5α-氧-7α-亞甲基-17β-羥基-3-氧代-17α-孕甾-21-羧酸-γ-內酯(如式10所示)、所述中間體化合物的制備方法和用途。
文檔編號C07J71/00GK102276684SQ20101019537
公開日2011年12月14日 申請日期2010年6月8日 優(yōu)先權日2010年6月8日
發(fā)明者馮慧瑾, 張斌, 李援朝, 王友富, 王均良 申請人:中國科學院上海藥物研究所, 浙江仙居神洲藥業(yè)有限公司