專利名稱：3-甲基-2-乙醇基喹噁啉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喹噁啉藥物的一種代謝產(chǎn)物的制備方法，具體涉及3-甲基-2-乙醇基 喹噁啉的制備方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
喹噁啉類藥物是具有喹噁啉-N1, N4- 二氧化物基本結(jié)構(gòu)的一類化學(xué)合成的具有抗 菌和促生長(zhǎng)作用的動(dòng)物專用藥，主要包括我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一類新獸藥喹烯酮、乙 酰甲喹等。目前，喹噁啉類藥物的安全性問題是食品安全關(guān)注的熱點(diǎn)，動(dòng)物性產(chǎn)品中的獸 藥殘留可導(dǎo)致對(duì)人體健康的危害并對(duì)行業(yè)發(fā)展產(chǎn)生直接障礙。在研究這類藥物的代謝途 徑時(shí)發(fā)現(xiàn)，這類藥物在動(dòng)物體內(nèi)能反應(yīng)生成3-甲基-2-乙醇基喹噁啉(Zhao-Ying Liu, Ling-Li Huang, Dong-Mei Chen and Zong-Hui Yuan, Rapid Communications In Mass Spectrometry, 2010 ；24 =909-918)。因此研究3-甲基-2-乙醇基喹噁啉的化學(xué)制備方法顯 得十分重要。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供式(I)所示3-甲基-2-乙醇基喹噁啉的一種制備方法。本發(fā)明制備方法的反應(yīng)方程式為 該方法包括以下步驟1)在溶劑中，乙酰甲喹在還原劑下進(jìn)行還原反應(yīng)得3-甲基-2-乙酰喹啉；2)在溶劑中，上述3-甲基-2-乙酰喹啉進(jìn)行還原反應(yīng)得所述3-甲基-2-乙醇基 喹噁啉。上述步驟1)所述還原劑可為低亞硫酸鈉；所述乙酰甲喹和低亞硫酸鈉的摩爾比 為(1 1)-(1 5)，優(yōu)選 1 (3-4)。上述步驟1)所述溶劑可為甲醇、75%乙醇水溶液、100%乙醇、四氫呋喃、水中至 少一種。上述步驟1)所述還原反應(yīng)的溫度40°C "80°C，優(yōu)選50°C。上述步驟1)所述還原反應(yīng)的時(shí)間為1-6小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。上述步驟1)還包括萃取步驟，所述萃取的溶劑采用三氯甲烷或乙酸乙酯。具體操 作步驟為在步驟1)的反應(yīng)體系中加入水，用三氯甲烷或乙酸乙酯萃取并合并有機(jī)相，用
3無水硫酸鈉干燥后抽濾得濾液，旋蒸除去有機(jī)溶劑得到3-甲基-2-乙酰喹啉粗品。上述步驟2)所述溶劑可為甲醇、75%乙醇水溶液和100%乙醇中至少一種。上述步驟2)所述還原反應(yīng)的還原劑為氫化鋁鋰、硼氫化鈉或硼氫化鉀。上述步驟2)所述還原反應(yīng)的溫度為20°C -60°C，優(yōu)選30°C。上述步驟2)所述還原反應(yīng)采用薄層色譜法進(jìn)行監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)，具體操作步驟為 吸取反應(yīng)液Iy L，點(diǎn)于硅膠薄層板下端Icm處，吹干，將板放入層析缸中，層析液是乙酸乙 酯/30-60°C石油醚，體積比1 1，展開層析至5-6cm處，取出薄層板，吹干溶劑。將板置于 紫外分析儀中，在254nm波長(zhǎng)處觀察，當(dāng)薄層板上只剩一個(gè)點(diǎn)時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。上述步驟2)還包括萃取和重結(jié)晶步驟，所述萃取的溶劑采用三氯甲烷或乙酸乙 酯；所述重結(jié)晶的溶劑采用甲醇、乙醇、正己烷中至少一種。具體操作步驟為旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉 步驟2)體系中的大部分溶劑，加入蒸餾水，用三氯甲烷或乙酸乙酯萃取并合并有機(jī)相，用 無水硫酸鈉干燥后抽濾得到濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)出去有機(jī)溶劑得到粗品，然后對(duì)上述粗品進(jìn)行 三次重結(jié)晶后，放真空干燥箱干燥，得到式(I)所示化合物。本發(fā)明的3-甲基-2-乙醇基喹噁啉為喹噁啉藥物代謝產(chǎn)物，可作為喹噁啉藥物的 殘留、代謝研究的標(biāo)準(zhǔn)品，其純度可達(dá)99%。本發(fā)明成功制備了 3-甲基-2-乙醇基喹噁啉，該方法采用簡(jiǎn)單易得的普通溶劑作 為反應(yīng)介質(zhì)，所用儀器和反應(yīng)條件也很容易實(shí)現(xiàn)，合成步驟簡(jiǎn)潔，后處理方便，所得產(chǎn)品純 度高，可以作為標(biāo)準(zhǔn)品，滿足國(guó)內(nèi)對(duì)喹噁啉藥物代謝研究的需要。
圖1為實(shí)施例1的核磁共振氫譜圖。圖2為實(shí)施例1的核磁共振碳譜圖。圖3為實(shí)施例1的紅外譜圖。圖4為實(shí)施例1的質(zhì)譜譜圖。圖5為實(shí)施例1的HPLC。
具體實(shí)施例方式下述實(shí)施例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑得到。下面結(jié)合具體實(shí)施案例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的解釋，但具體實(shí)施案例不對(duì)本發(fā)明做 任何限定。實(shí)施例1、3-甲基-2-乙醇基喹噁啉的制備(1) 3-甲基-2-乙酰喹噁啉的制備稱取3g乙酰甲喹，加入40mL四氫呋喃，20mL100%乙醇，20mL蒸餾水，在30°C下攪 拌加熱溶解后加入9g低亞硫酸鈉，乙酰甲喹與低亞硫酸鈉的摩爾比為1 3. 75，保持溶液 溫度在50°C，反應(yīng)2小時(shí)后冷卻。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉大部分溶劑，加入20mL蒸餾水，用20mL三氯 甲烷萃取三次，合并有機(jī)相。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相后抽濾得到濾液，抽濾得到2. 2g黃 褐色3-甲基-2-乙酰喹噁啉粗品，備用。(2) 3-甲基-2-乙醇基喹噁啉的制備
將上步制得的3-甲基-2-乙酰喹噁啉粗品微微加熱溶解于200mL乙醇中，反應(yīng)溫 度控制在30°C，緩慢滴加0. 3mol/L硼氫化鉀水溶液(5mL/min)，每隔5分鐘定時(shí)取樣，進(jìn)行 薄層色譜檢測(cè)分析，監(jiān)控至薄層板上只剩一個(gè)點(diǎn)時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉大部分溶劑，加 入30mL蒸餾水，用30mL三氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相后抽濾 得到濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到1.6g 3-甲基-2-乙醇基喹噁啉粗品。將3-甲基-2-乙醇基喹噁 啉粗品溶于60°C的SOmL正己烷中，放置于4°C冰箱中過夜，有白色晶體析出，抽濾；將晶體 再次溶于正己烷中，如此反復(fù)結(jié)晶3次，抽濾，真空干燥箱內(nèi)干燥，得到1.3g 3-甲基-2-乙 醇基喹噁啉。其核磁共振氫譜圖、核磁共振碳譜圖、紅外譜圖、質(zhì)譜圖和HPLC譜圖分別如圖 1、圖2、圖3、圖4和圖5所示。實(shí)施例2、3_甲基-2-乙醇基喹噁啉的制備(1) 3-甲基-2-乙酰喹噁啉的制備稱取4g乙酰甲喹，加入45mL四氫呋喃，25mL100%乙醇，25mL蒸餾水，在30°C下攪 拌加熱溶解后加入IOg低亞硫酸鈉，乙酰甲喹與低亞硫酸鈉的摩爾比為1 3. 15，保持溶液 溫度在55°C，反應(yīng)2小時(shí)后冷卻。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉大部分溶劑，加入25mL蒸餾水，用25mL三氯 甲烷萃取三次，合并有機(jī)相。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相后抽濾得到濾液，抽濾得到2. 7g黃 褐色3-甲基-2-乙酰喹噁啉粗品，備用。(2) 3-甲基-2-乙醇基喹噁啉的制備將上步制得的3-甲基-2-乙酰喹噁啉粗品微微加熱溶解于200mL乙醇中，反應(yīng)溫 度控制在30°C，緩慢滴加0. 3mol/L硼氫化鉀水溶液(5mL/min)，每隔5分鐘定時(shí)取樣，進(jìn)行 薄層色譜檢測(cè)分析，監(jiān)控至薄層板上只剩一個(gè)點(diǎn)時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉大部分溶劑，加 入30mL蒸餾水，用30mL三氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相后抽濾 得到濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到1.9g 3-甲基-2-乙醇基喹噁啉粗品。將3-甲基-2-乙醇基喹噁 啉粗品溶于60°C的SOmL正己烷中，放置于4°C冰箱中過夜，有白色晶體析出，抽濾；將晶體 再次溶于正己烷中，如此反復(fù)結(jié)晶3次，抽濾，真空干燥箱內(nèi)干燥，得到1. 7g 3-甲基-2-乙 醇基喹噁啉。其核磁共振氫譜圖、核磁共振碳譜圖、紅外譜圖、質(zhì)譜圖和HPLC譜圖和實(shí)施例 1類似。
權(quán)利要求
式(I)所示3 甲基 2 乙醇基喹噁啉的制備方法，包括以下步驟1)在溶劑中，乙酰甲喹在還原劑下進(jìn)行還原反應(yīng)得到3 甲基 2 乙酰喹啉；2)在溶劑中，上述3 甲基 2 乙酰喹啉在還原劑下進(jìn)行還原反應(yīng)得到所述3 甲基 2 乙醇基喹噁啉。FSA00000195977700011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟1)所述還原劑為低亞硫酸鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于步驟1)所述乙酰甲喹和還原劑的摩 爾比為(1 1)-(1 5)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其特征在于步驟1)所述溶劑為甲醇、75%乙 醇水溶液、100%乙醇、四氫呋喃和水中至少一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于步驟1)所述還原反應(yīng)的溫度 為40°C -80°C ；步驟1)所述還原反應(yīng)的時(shí)間為1小時(shí)_6小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于步驟1)還包括將得到的3-甲 基-2-乙酰喹啉進(jìn)行萃取的步驟；所述萃取的溶劑為三氯甲烷或乙酸乙酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于步驟2)所述溶劑為甲醇、 75%乙醇水溶液和100%乙醇中至少一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于步驟2)所述還原反應(yīng)的還原 劑為氫化鋁鋰、硼氫化鈉或硼氫化鉀。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于步驟2)所述還原反應(yīng)的溫度 為 20°C -60°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于步驟2)還包括將得到的 3-甲基-2-乙醇基喹噁啉進(jìn)行萃取和重結(jié)晶的步驟；所述萃取的溶劑為三氯甲烷或乙酸乙 酯；所述重結(jié)晶的溶劑為甲醇、乙醇和正己烷中至少一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)所示3-甲基-2-乙醇基喹噁啉的制備方法。本發(fā)明的制備方法包括以下步驟1)在溶劑中，乙酰甲喹在還原劑下進(jìn)行還原反應(yīng)得到3-甲基-2-乙酰喹啉；2)在溶劑中，上述3-甲基-2-乙酰喹啉在還原劑下進(jìn)行還原反應(yīng)得到所述3-甲基-2-乙醇基喹噁啉。本發(fā)明的3-甲基-2-乙醇基喹噁啉為喹噁啉藥物代謝產(chǎn)物，可作為噁啉藥物的殘留、代謝研究的標(biāo)準(zhǔn)品。
文檔編號(hào)C07D241/42GK101928252SQ20101023017
公開日2010年12月29日 申請(qǐng)日期2010年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月19日
發(fā)明者周志強(qiáng), 張嘉恒, 張素霞, 高海翔 申請(qǐng)人:中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)