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一種生產(chǎn)利福霉素s的新工藝的制作方法

文檔序號:3589380閱讀:1287來源:國知局
專利名稱:一種生產(chǎn)利福霉素s的新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種藥物原料的生產(chǎn)工藝,特別涉及一種生產(chǎn)利福霉素S的新工藝。背景技術(shù)
利福平是利福霉素SV的半合成衍生物,用于結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌、金色葡萄球菌感染治療,也可用于厭氧菌感染治療。合成利福平及衍生物的方法有用利福平霉素VS為起始物的,也有用利福平霉素S為起始物的。由于利福平霉素VS或者利福平霉素S均是由利福霉素菌種培養(yǎng)發(fā)酵后分離、提取得到的,因此利用它們合成利福平及其衍生物過程中,都需要其純凈、含量較高。中國專利公開號“101200475A”、名稱“3-氨基-4亞氨基利福平霉素S的制備方法”,公開號“102079749A”、名稱“利福平原料藥彡O. 3g/ml及彡O. 8g/ml密度規(guī) 格的生產(chǎn)方法”,公開號“ 1038101A”、名稱“利福霉素提取新工藝”,公開號“ 101486716”、名稱“一處優(yōu)質(zhì)利福平的制備方法”,公開號“101941979 A”,名稱“一種新的利福霉素鈉的生產(chǎn)工藝”,公開號“102140102 A”、名稱“直接從發(fā)酵過濾液中提取利福霉素S的生產(chǎn)方法”等,都與利福霉素VS或者利福霉素S有關(guān)。由于利福霉素S是合成利福平等產(chǎn)品的中間體,其分子式C37H45NO12,分子量695. 15。它用途廣泛,可以出口。目前申請人生產(chǎn)利福霉素S是以利福霉素S-Na為原料,由于其生產(chǎn)工藝中所用的溶劑極性大,造成反應(yīng)條件要求較高,不但產(chǎn)品雜質(zhì)多且收率較低。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的工藝復(fù)雜、產(chǎn)品純度低等缺陷,提供一種生產(chǎn)利福霉素S的新工藝。為了達(dá)到上述目的,本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案。步驟一,溶解、提取。以福霉素S-Na為起始物,異丙醇為溶劑,在酸性條件下、加溫反應(yīng)并攪拌一段時間后,通入水?dāng)嚢柚饾u降溫至不高于5度,放置。步驟二,分離、洗滌。步驟一中的所得母液甩干、分離;
醇洗將分離所得利福霉素S粗品打松,團(tuán)塊打碎。醇洗液為異丙醇的酸性溶液,其與利福霉素S粗品混合打漿成糊狀,并在離心機(jī)中浸泡10分鐘后甩濾。水洗將濃硫酸緩慢加入到軟水中,升溫后與醇洗過的利福霉素S粗品混合、攪拌一段時間,甩濾、停機(jī)出料,送至干燥。步驟三,真空干燥。步驟二中所得粗品至烘箱中。前期干燥溫度控制在40 50度之間,后期干燥溫度控制在50 70度之間。汽壓控制在O. I O. 2MPa,真空度不高于-O. 090MPa。本發(fā)明的優(yōu)越之處在于
I、使用新溶劑,提高了收率,老工藝重量收率在68%左右,新工藝收得率在81%左右。反應(yīng)條件溫和,易于推廣。I、優(yōu)化了工藝參數(shù),使得工藝配比準(zhǔn)確,優(yōu)良,獲得了最好的產(chǎn)品。3、產(chǎn)品檢測指標(biāo)優(yōu)良,外觀顏色更是明亮,客戶使用后收得率高(因雜質(zhì)少)。4、醇洗改老工藝的淋洗為浸泡,水洗一次即可,且烘干采用分段升溫,使產(chǎn)品殘留溶媒減少。具體實施例方式 生產(chǎn)利福霉素S的新工藝步驟如下
步驟一,溶解、提取。以福霉素S-Na為起始物,異丙醇為溶劑,在酸性條件下、加溫和攪拌反應(yīng)到一段時間。然后通水、攪拌、逐漸降溫至不高于5度,放置。其中提取使用的物為福霉素S-Na,異丙醇、純化水和濃硫酸為溶劑;
各物料所用份數(shù)比是
福霉素S-Na :異丙醇純化水濃硫酸=13 :28: 4 : 11·具體的操作步驟是將計量好的異丙醇、純化水加入反應(yīng)罐中,在攪拌下緩慢加入濃硫酸并升溫至28-32度,再將福霉素S-Na投入反應(yīng)罐中,繼續(xù)升溫到43-46度;用棒檢驗料液中應(yīng)無團(tuán)塊、無顆粒,呈透明狀;攪拌保溫反應(yīng)2小時后,通入水以2-3度/小時攪拌降溫,緩慢降溫至不高于5度,放置。步驟二,分離、洗滌。將步驟一中的母液甩干、分離;
醇洗分離所得利福霉素S粗品打松,團(tuán)塊打碎。酸性醇洗液為異丙醇和硫酸溶液,其趁熱與利福霉素S粗品混合并打漿成糊狀,并在離心機(jī)中浸泡后甩濾。水洗將濃硫酸緩慢加入到軟水中,并趁熱與醇洗后的利福霉素S粗品混合、攪拌一段時間,甩濾、停機(jī)出料,送至干燥。酸性醇洗液中各物料的重量比是異丙醇冰濃硫酸=57 60 :0. 2 水洗液中各物料的體積比是軟水硫酸=400L :0. 180 L
具體洗滌的操作步驟是于次日在不高于5度時,將含福霉素S粗品母液置于分離機(jī)中,甩干40分鐘后停機(jī)。所得利福霉素S粗品打松、團(tuán)塊打碎后,加入升溫后的異丙醇的酸性混合液打漿成糊狀,注意漿洗時不得有團(tuán)塊和死角,在離心機(jī)中浸泡10分鐘后,甩濾40分鐘。將計量好的硫酸加入到計量好的放有軟水的洗罐中,攪拌均勻升溫至28-32度,將醇洗后的利福霉素S粗品加入水洗罐并攪拌30分鐘后,置離心機(jī)中,甩濾30分鐘停機(jī)出料。步驟三,真空干燥。步驟二中所得粗品至烘箱中。前期干燥溫度控制在40 50度之間,后期干燥溫度控制在50 70度之間。汽壓控制在O. I O. 2MPa,真空度不高于-O. 090MPa。具體操作步驟是將濕利福霉素S粗品先過顆粒機(jī)后裝入烘盤內(nèi),由上而下依層放入盤架上。整個烘干期間烘箱內(nèi)溫度在不超過80度。前I小時升溫,溫度控制在50度以下,以后慢慢控制在50 70度之間;汽壓控制在O. I O. 2MPa,真空度不高于-O. 090MPa。干燥約I. 5小時以后開箱由下而上依次翻料再裝入烘箱,繼續(xù)干燥2. 5小時(視濕品干濕程度或晶體大小適當(dāng)延長或是縮短干燥時間)。收料、稱重、請驗并做好標(biāo)識。干品的干燥失重在10%以下。所述步驟中的各物料比可以控制在±2%的范圍之內(nèi)。實施例
取純化水40升,異丙醇280kg加入反應(yīng)罐中,在攪拌下緩慢加入濃硫酸6升,繼續(xù)升溫至28 32度,再將利福霉素S-Nal30kg投入到反應(yīng)罐中,加畢,繼續(xù)升溫到43 46度進(jìn)行酸化,溫度控制在44度,(用棒檢料液無團(tuán)塊、無顆粒,呈透明狀),攪拌保溫反應(yīng)2小時。然后以2 3度/小時速度通入水?dāng)嚢杞禍?,緩慢降溫至不高?度,放置。次日于不高于5度情況下,對母液進(jìn)行甩干分離,約40分鐘后停機(jī)。將機(jī)內(nèi)利福霉素S粗品打松、團(tuán)塊打碎后,加入升溫的57kg異丙醇、水60kg與濃硫酸IlOml混合液,并打漿成糊裝(漿洗時不得有團(tuán)塊和死角),在離心機(jī)中浸泡10分鐘后,甩濾。將180ml硫酸緩緩攪拌加入到裝有400L軟水的水洗罐中,并均勻升溫至28 32度,并將醇洗后的利福霉S粗品加入水洗罐攪拌30分鐘后,放料于離心機(jī)中甩濾30分鐘停機(jī)出料,稱重134kg,標(biāo)識后送交干燥。將上述濕利福霉素S粗品134kg先過顆粒機(jī)后裝入烘盤內(nèi),由上而下依層放入盤架上。整個烘干過程中控制烘箱內(nèi)溫度在不超過80度。前I小時升溫控制在不高于50度,以后再慢慢升溫控制在50 70度之間;汽壓控制在O. 12 (O. 1-0. 2)MPa,真空度不高于·O.090MPa。干燥約I. 5小時以后開箱由下而上依次翻料再裝入烘箱,繼續(xù)干燥2. 5小時。收料、稱重得109. Okg,收得率81. 34%,請驗并做好標(biāo)識。所得干品的干燥失重控制在10%以下。
權(quán)利要求
1. 一種生產(chǎn)利福霉素S的新工藝,其特征在于如下步驟所述 步驟一,溶解、提??;以福霉素S-Na為起始物,異丙醇為溶劑,在酸性條件下,加溫并攪拌反應(yīng)一段時間后,通入水?dāng)嚢柚饾u降溫至不高于5度,放置; 步驟二,分離、洗滌;步驟一中所得的母液甩干、分離; 醇洗將分離所得利福霉素S粗品打松,團(tuán)塊打碎,醇洗液為酸性的異丙醇,其與利福霉素S粗品混合打漿成糊狀,并在離心機(jī)中浸泡,甩濾; 水洗將少量濃硫酸緩慢加入到軟水中,升溫后與醇洗后的利福霉素S粗品混合、攪拌一段時間,甩濾、停機(jī)出料,送至干燥; 步驟三,真空干燥;步驟二中所得粗品至烘箱中,前期干燥溫度控制在40 50度之間,后期干燥溫度控制在50 70度之間;汽壓控制在O. I O. 2MPa,真空度不高于-O. 090MPa。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種生產(chǎn)利福霉素S的新工藝,其特征在于如下步驟所述以福霉素S-Na為起始物,異丙醇為溶劑,在酸性條件下提取分離,所得母液甩干、分離;分離所得利福霉素S粗品,先用異丙醇為溶劑的酸性混合液醇洗,將用硫酸溶液水洗,最后真空干燥。本發(fā)明提高了產(chǎn)品的收率,優(yōu)化了工藝參數(shù),使得殘留溶媒減少,產(chǎn)品檢測指標(biāo)優(yōu)良,客戶使用后收得率高。反應(yīng)條件溫和,易于推廣。
文檔編號C07D498/08GK102942574SQ20121049593
公開日2013年2月27日 申請日期2012年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月29日
發(fā)明者蔣德剛, 毛志高, 史雪巖 申請人:蔣德剛
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