專利名稱：一種ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成方法設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法。
背景技術(shù)：
右美沙芬(Dextromethorphan, ent-3-甲氧基-17-甲基嗎喃)為嗎啡類左嗎喃甲基醚的右旋異構(gòu)體，通過(guò)抑制延髓咳嗽中樞而發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)咳作用，是一種強(qiáng)力中樞性鎮(zhèn)咳藥。由于該品種耐藥性及成癮性均較低，因而是一種適合長(zhǎng)期服用或高劑量使用的鎮(zhèn)咳藥物。該藥已經(jīng)被多國(guó)藥典收載，是我國(guó)在該領(lǐng)域重點(diǎn)發(fā)展的重要品種之一。
權(quán)利要求
1.一種ent-3-甲氧基嗎喃(A)的制備方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法，其特征在于:所述芐基化試劑為鹵化芐或苯基取代的鹵化芐。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法，其特征在于:所述芐基化試劑優(yōu)選為溴化芐或氯化芐。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法，其特征在于:所述N-芐基化反應(yīng)所使用的縛酸劑為碳酸鉀、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉、三乙胺、吡啶、或氫氧化鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法，其特征在于:所述脫芐反應(yīng)可以選擇還原反應(yīng)或氧化反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法，其特征在于:所述脫芐反應(yīng)可選擇催化氫化還原反應(yīng)，其中催化劑可為鈀炭、氫氧化鈀/炭或鉬/炭；所述催化劑用量相對(duì)于所述中間體ent-3-甲氧基-17-芐基嗎喃(IV)的重量比為:2-5% (w/w) 0
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法，其特征在于:所述催化氫化還原反應(yīng)的溶劑可選擇甲醇、乙醇、異丙醇或上述醇和水的混合溶劑，水和醇的體積比為0-50% (V/V) o
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法，其特征在于:所述氧化反應(yīng)的氧化劑可選擇硝酸鈰銨(CAN)或二氯二氰基苯醌(DDQ)，所述氧化劑的用量相對(duì)于所述中間體ent-3-甲氧基-17-芐基嗎喃(IV)為:l_2eq。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法，其特征在于:所述氧化反應(yīng)的溶劑可選擇乙腈和水的混合溶劑，乙`腈和水的體積比為25-75% (V/V)。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種ent-3-甲氧基嗎喃(A)的制備方法，其包括如下步驟用右美沙芬中間體(+)-1-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(I)與芐基化試劑在堿性條件下進(jìn)行N-芐基化反應(yīng)，生成(+)-1-(4-甲氧基)芐基-N-芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(II)；該化合物(II)通過(guò)酸性環(huán)化反應(yīng)得到ent-3-羥基-17-芐基嗎喃(III)；該化合物(III)通過(guò)O-甲基化反應(yīng)，生成ent-3-甲氧基-17-芐基嗎喃(IV)，該化合物(IV)通過(guò)脫芐反應(yīng)，得到ent-3-甲氧基嗎喃(A)；該制備方法過(guò)程簡(jiǎn)單、純度更高，與標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照完全一致。
文檔編號(hào)C07D221/28GK103073495SQ20131004683
公開(kāi)日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2013年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月6日
發(fā)明者許學(xué)農(nóng), 蘇健, 冷秀云, 王喆, 張青, 舒亮 申請(qǐng)人:蘇州立新制藥有限公司