一種天然產(chǎn)物Moracin M全合成的方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機(jī)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，公開了一種天然產(chǎn)物Moracin M全合成的方法。本發(fā)明以2-溴-4-羥基苯乙酸和3,5-二甲氧基苯甲醛為起始原料，經(jīng)Perkin縮合反應(yīng)制備得到2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酸，2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酸在銅鹽催化下發(fā)生溴的羥基化/氧化環(huán)合反應(yīng)生成2-(3,5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃-3-甲酸，其經(jīng)脫羧反應(yīng)、脫甲基反應(yīng)后得到天然產(chǎn)物Moracin M。本發(fā)明合成路線簡短、后處理簡單、收率較高，采用廉價、高效、無毒的銅類催化劑，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】 —種天然產(chǎn)物1^0「30丨II IV！全合成的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種天然產(chǎn)物101^0111 1全合成的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]101-80111 I (5- (6-117^0^71361120^111-811-2-71) 1361126116-1, 3-(1101)是一種從中草藥桑白皮(101118 ￡11138 1.)中提取得到的天然有機(jī)化合物，具有廣泛的生物活性。例如:抗炎、抗菌、抗哮喘、抗惡性腫瘤等，此外101^(3111 1對糖尿病、動脈粥樣硬化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及慢性阻塞性肺疾病也顯示出來了良好的生物活性61: 0101)117810?
2013，1834，2089-2096)。該化合物從植物中提取分離得到，數(shù)量規(guī)模有限，嚴(yán)重限制了其在藥物領(lǐng)域及化工領(lǐng)域的研究與開發(fā)利用。因此，采用化學(xué)合成方法大量制備10^(3111I是當(dāng)前具有重要意義的研究內(nèi)容。
[0003]目前，101-80111 I的合成方法主要有以下兩種:
[0004]了6打八.等采用反式白藜蘆醇與純態(tài)氧在光照條件下經(jīng)過[4+2]環(huán)加成得到一內(nèi)過氧化物，在加熱條件下，該內(nèi)過氧化物重排后得到101^(3111 1(38%
[6七七2011，13,4846-4849)山6匕6八!'等在中性氧化鋁存在下，利用苯酚與溴代乙酰苯反應(yīng)生成2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃(收率26 % )，再經(jīng)三溴化硼脫甲基反應(yīng)得到101-80111 1(收率25%, X。邙.0116111.2012，77，266-275)。然而，以上合成方法收率均較低，工業(yè)化生產(chǎn)難度較大。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005]為克服上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷和不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種新的簡便、高效的天然產(chǎn)物101^0111 1全合成的方法。
[0006]本發(fā)明目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
[0007]—種天然產(chǎn)物101^0111 1全合成的方法,包含以下步驟:
[0008]以2-溴-4-羥基苯乙酸和3，5~ 二甲氧基苯甲醛為起始原料，經(jīng)？6濁111縮合反應(yīng)制備2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3, 5- 二甲氧基苯基)丙烯酸，2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3, 5- 二甲氧基苯基)丙烯酸在銅催化下發(fā)生溴的羥基化/氧化環(huán)合反應(yīng)生成
2-(3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃-3-甲酸，其經(jīng)脫羧反應(yīng)、脫甲基反應(yīng)后得到天然產(chǎn)物101'狀111 1。
[0009]所述方法具體包括如下步驟:
[0010](1)在堿4存在下，將2-溴-4-羥基苯乙酸和3，5-二甲氧基苯甲醛在溶劑4中進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，倒入冰水中，有固體析出，抽濾，水洗；濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的氫氧化鈉水溶液溶解，洗滌，用濃鹽酸酸化，有固體析出，抽濾，水洗，干燥，得到2- (2-溴-4-羥基苯基)-3-(3, 5-二甲氧基苯基)丙烯酸；
[0011](2)將2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3, 5-二甲氧基苯基)丙烯酸、催化劑8、配體8、堿8加入到溶劑8中，加熱后進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，抽濾，洗滌，用濃鹽酸酸化，有固體析出，抽濾，水洗，干燥，重結(jié)晶得到2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃-3-甲酸；
[0012](3)在催化劑和配體存在下，將2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃-3-甲酸溶于溶劑中，加熱后進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，倒入水中，有固體析出，抽濾，水洗，干燥，重結(jié)晶得到2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃；
[0013](4)將2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃溶于溶劑0中，在脫甲基試劑的存在下，加熱后進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，抽濾，水洗，干燥，濃縮，重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物101'狀111 1。
[0014]步驟(1)所述堿八是氫氧化鈉、乙醇鈉、乙酸鈉或三乙胺；所述溶劑八是乙酸酐或丙酸酐；所述反應(yīng)的溫度為90?1201，反應(yīng)的時間為6?8卜；所述2-溴-4-羥基苯乙酸、3，5-二甲氧基苯甲醛、堿4的摩爾比為1:1?1.2:2?4。
[0015]更加優(yōu)選地，步驟(1)所述堿八是三乙胺；所述溶劑八是乙酸酐；所述反應(yīng)的溫度為110，反應(yīng)的時間為71！；所述2-溴-4-羥基苯乙酸、3，5- 二甲氧基苯甲醛、堿八的摩爾比為 1:1.1:3。
[0016]步驟(2)所述催化劑8是五水硫酸銅、堿式碳酸銅、醋酸銅或氧化銅；所述配體8是8-羥基喹啉、乙醇酸、甘氨酸或1，10-鄰菲啰啉；所述堿8是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫或磷酸三鉀；所述溶劑8是二甲亞砜、隊(duì)化二甲基甲酰胺、水或體積比為1:1的二甲亞砜-水混合物；所述加熱為微波加熱；所述反應(yīng)的溫度為100?1401，反應(yīng)的時間為0.5?
1.51?。凰?-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3, 5- 二甲氧基苯基)丙烯酸、催化劑8、配體8和堿8的摩爾比為1:0.1?0.3:0.1?0.3:5?15。
[0017]更加優(yōu)選地，步驟(2)所述催化劑8是醋酸銅；所述配體8是1,10-鄰菲啰啉；所述堿8是氫氧化鉀；所述溶劑8是體積比為1:1的二甲亞砜-水混合物；所述加熱為微波加熱；所述反應(yīng)的溫度為1201，反應(yīng)的時間為1.0卜；所述2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3, 5-二甲氧基苯基)丙烯酸、催化劑8、配體8和堿8的摩爾比為1:0.2:0.2:10。
[0018]步驟(3)所述催化劑是氧化亞銅、氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅；所述配體〇是8-羥基喹啉、4- 二甲氨基吡啶、1，10-鄰菲羅啉或四甲基乙二胺；所述溶劑是聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或二甲亞砜；所述加熱為微波加熱；所述反應(yīng)的溫度為160?2001，反應(yīng)的時間為8?12-11 ；所述2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃-3-甲酸、催化劑0、配體摩爾比為1:0.05?0.15:0.05?0.15。
[0019]更加優(yōu)選地，步驟(3)所述催化劑是碘化亞銅；所述配體是1，10-鄰菲羅啉；所述溶劑是聚乙二醇400 ；所述加熱為微波加熱；所述反應(yīng)的溫度為1801，反應(yīng)的時間為10-11 ；所述2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃-3-甲酸、催化劑0、配體0摩爾比為 1:0.1:0.1。
[0020]步驟(4)所述脫甲基試劑是三氯化鋁或三溴化硼；所述溶劑0是1，2- 二氯乙烷、甲苯或氯仿；所述反應(yīng)的溫度為45?851，反應(yīng)的時間為8?10卜；所述2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃和脫甲基試劑摩爾比為1:3?5。
[0021]更加優(yōu)選地，步驟(4)所述脫甲基試劑是三氯化鋁；所述溶劑0是氯仿；所述反應(yīng)的溫度為651，反應(yīng)的時間為9卜；所述2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃和脫甲基試劑摩爾比為1:4。
[0022]本發(fā)明涉及的化學(xué)反應(yīng)式如圖1所示。
[0023]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)和效果:
[0024](1)本發(fā)明提供了一種簡捷、高效的制備天然產(chǎn)物1的全合成方法。該方法簡單可靠，成本低，效率高，可進(jìn)行工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0025](2)本發(fā)明采用廉價、高效、無毒的銅鹽催化劑，無需其他貴重金屬催化，有利于推廣應(yīng)用。。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0026]圖1為本發(fā)明涉及的化學(xué)反應(yīng)式。
[0027]圖2為本發(fā)明目標(biāo)產(chǎn)物101~狀111 I的核磁氫譜(400冊12，0180-^)。
[0028]圖3為本發(fā)明目標(biāo)產(chǎn)物101~狀111 I的核磁碳譜(100冊12，0180-^)。
【具體實(shí)施方式】
[0029]下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
[0030]實(shí)施例一:
[0031](1)將2-溴-4-輕基苯乙酸(10011111101, 23.1?)、3，5- 二甲氧基苯甲醒(11011111101, 18.28^)加入到含有三乙胺(30011111101,30.368)的5001乙酸酐溶液中，攪拌，加熱至110 I，反應(yīng)7卜；反應(yīng)完畢后，趁熱倒入冰水中，攪拌，有固體析出，抽濾，水洗；濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%氫氧化鈉水溶液溶解，用乙酸乙酯洗滌(3(^1^3)后，濃鹽酸酸化至邱=3-4，有固體析出，抽濾，水洗，干燥得到淺黃色2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3, 5-二甲氧基苯基)丙烯酸固體37.168，收率98%。他5 188-190 00 ；屮 ^(4001112, 0180-^): 8 = 12.64(8, 1?), 9.99(8, 1?), 7.69(8, 111), 7.11 ((1,1 =
2.0泡，1?)，6.97 ((1,1 = 8.他，1?)，6.81 ⑷，了 = 8.4，2.他，1?)，6.42 (8, 1?)，6.27 ((1, 了 =2.0泡，2?), 3.56(8，6?) 5^0^(1001^,0180-(16): 8 = 167.7(0 = 0), 160.1，157.9，139.8，136.1，132.9，131.8，127.9，123.7，119.0，115.4，108.0，101.6，55.0 ；
[0032]⑵于2001 二甲亞砜-水(1:1)中，加入2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3, 5-二甲氧基苯基)丙烯酸(5011111101, 18.96^)、醋酸銅(1011111101, 1.82^)、1，10-鄰菲卩羅啉(1011111101, 1.800 和氫氧化鉀反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，抽濾，濾液經(jīng)乙酸乙酯洗滌后(2(^1父3〉，用濃鹽酸酸化至邱=
3-4，有固體析出，抽濾，水洗，干燥，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得到白色的2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃-3-甲酸固體14.938，收率95%。111.1).220-2221 ；屯匪尺(400冊12,0130-(16): 8 =12.96 (8, 1?)，9.81(8，1?)，7.75((1, 了 = 8.他，1?)，7.16((1, 了=2.0泡，2?)，6.70 ((1, 了 = 2.0泡，1?)，6.84 ⑷，了 = 8.4，2.0泡，1?)，6.62-6.63 (111, 1?)，3.79(8,6?) 5^0^(1001^2,0180-(16): 8 = 164.7((: = 0),160.0,156.9,156.4,154.1,130.9，122.6，118.9，113.6，109.8，106.8，101.9，97.3，55.4 (￡81-1017):111/2 [1+%]
^01- 017??！14他06: 337.0683337.0678.
[0033](3)將2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃-3-甲酸(30^01, 9.43^)、碘化亞銅(311111101, 0.57^)、1，10-鄰菲啰啉(311111101, 0.5?)加入到 201111 聚乙二醇 400中，攪拌，微波加熱至1801，反應(yīng)10111111 ；反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，抽濾，濾液倒入2001111水中，有固體析出，抽濾，水洗，干燥，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得到淺黃色的2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃固體6.978，收率86%。? 110-112 00 ；屯腿(400冊12，0180-^): 8 =9.67 (8, 1?)，7.42 ((1,: = 8.他，1?)，7.35 (8, 1?)，6.99 ((1, 了=2.402,211),6.97(8,111),6.76((1(1,1 = 8.4,2.0^,111),6.49(11 =2.4112，111),3.82(8,6?) ；130 匪尺(100冊12，0130-(16): 8 = 160.8(0 = 0), 155.9，155.4，153.4，132.0，121.3，120.7，112.6，102.7，102.0，100.3，97.5，55.4 ；
[0034](4)將2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃(10^01, 2.70^)、三氯化鋁(4011111101, 5.33^)加入到501111氯仿中，攪拌，加熱至65 I，反應(yīng)91！；反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，抽濾，水洗(1001^3),用無水硫酸鎂干燥，濃縮，用乙醇重結(jié)晶得到白色101^0111 1固體2.238，收率92 %。111.?200 V ；產(chǎn)物的核磁共振氫譜如圖 2 所示:1? ^1^(4001112,0130-(16):8 = 9.59 (8, 1?), 9.44 (8, 1?), 7.38 ((1,1 =8.他，1?)，7.08 (8, 1?)，6.92 ((1, 了 = 2.0泡，1?)，6.74 ⑷，了 = 8.4，2.0泡，1?)，6.67 ((1, 了=2.0取，2?), 6.21 “，了 = 2.0取，1?)；產(chǎn)物的核磁共振碳譜如圖3所示:1?腿(100? 0180-^): 8 = 158.8，155.7，155.2，153.9，131.6，121.1，120.7，112.4，102.6，102.3，101.5，97.4 (￡81-1017):111/2 [1+?]細(xì)(^04:243.0652，^01111(1:243.0653.
[0035]實(shí)施例二:
[0036](1)將2-溴-4-輕基苯乙酸(10011111101, 23.1?)、3，5- 二甲氧基苯甲醒(10011111101, 16.62^)加入到含有乙醇鈉(40011111101, 27.22^)的501111丙酸酐溶液中，攪拌，加熱至1201，反應(yīng)61！；反應(yīng)完畢后，趁熱倒入冰水中，攪拌，有固體析出，抽濾，水洗。濾餅用10%氫氧化鈉水溶液溶解，用乙酸乙酯洗滌(3(^1^3)后，濃鹽酸酸化至邱=3-4，有固體析出，抽濾，水洗，干燥得到淡褐色2- (2-溴-4-羥基苯基)-3- (3, 5- 二甲氧基苯基)丙烯酸固體32.618，收率86%。
[0037](2)于201111水中，加入2-(2-漠-4-輕基苯基)-3-(3, 5- 一^氧基苯基)丙稀酸(5011111101, 18.96?)、五水硫酸銅(511111101, 1.25?)、8-輕基喹啉銅(511111101, 0.73?)和氫氧化鈉(25011111101, 10^)，攪拌，微波加熱至100，反應(yīng)1.511 ；反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫,抽濾,濾液經(jīng)乙酸乙酯洗滌后(2001 X 3)，用濃鹽酸酸化至邱=3-4，有固體析出，抽濾，水洗，干燥，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得到白色2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃-3-甲酸固體 13.0?，收率 83%。
[0038](3)將 2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-輕基苯并呋喃-3-甲酸(3011111101,9.438)5^化亞銅(1.511111101, 0.22^?、8-輕基喹啉(1.511111101, 0.22?)加入到 201111 聚乙二醇 600 中，攪拌，微波加熱至2001，反應(yīng)8111111 ；反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，抽濾，濾液倒入2001111水中，有固體析出，抽濾，水洗，干燥，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得到淺黃色2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃固體7.138，收率88%。
[0039](4)將2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃(10^01, 2.700、三氯化鋁(50臟01，6.67》加入到5001甲苯中，攪拌，加熱至851，反應(yīng)8卜；反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，抽濾，水洗(101111 X 3)，用無水硫酸鎂干燥，濃縮，用乙醇重結(jié)晶得到白色101^(3111 I固體 2.068，收率 85%。
[0040]實(shí)施例三:
[0041](1)將2-溴-4-輕基苯乙酸(10011111101, 23.1?)、3，5- 二甲氧基苯甲醒(11011111101, 18.28^)加入到含有氫氧化鈉(20011111101, 8.00^)的501111乙酸酐溶液中，攪拌，力口熱至901，反應(yīng)81！；反應(yīng)完畢后，趁熱倒入冰水中，攪拌，有固體析出，抽濾，水洗。濾餅用10%氫氧化鈉水溶液溶解，用乙酸乙酯洗滌(3(^1^3)后，濃鹽酸酸化至邱=3-4，有固體析出，抽濾，水洗，干燥得到淡黃色2- (2-溴-4-羥基苯基)-3- (3, 5- 二甲氧基苯基)丙烯酸固體30.3?，收率80%。
[0042](2)^501111隊(duì).二甲基甲酰胺中，加入2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3, 5-二甲氧基苯基)丙烯酸(5011111101, 18.96?)、堿式碳酸銅(1511111101, 3.32?)、甘氨酸(1511111101, 1.13?)和磷酸三鉀(75011111101, 159.200，攪拌，微波加熱至1401，反應(yīng)1卜；反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，抽濾，濾液經(jīng)乙酸乙酯洗滌后(201111^ 3),用濃鹽酸酸化至]311 = 3-4，有固體析出，抽濾，水洗，干燥，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得到白色2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃-3-甲酸固體13.988，收率89%。
[0043](3)將2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃-3-甲酸(301^01, 9.430、氯化亞銅(4.(4.5臟01，0.55?)加入到 201111 聚乙二醇 200 中，攪拌，微波加熱至1601，反應(yīng)120111 ；反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，抽濾，濾液倒入20001水中，有固體析出，抽濾，水洗，干燥，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得到淡黃色2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃固體6.898，收率85%。
[0044](4)將2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃(10^01, 2.700、三氯化鋁(3011111101, 4.00^)加入到501111 1,2-二氯乙烷中，攪拌，加熱至451，反應(yīng)1011 ；反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，抽濾，水洗(1001^3),用無水硫酸鎂干燥，濃縮，用乙醇重結(jié)晶得到白色101-80111 1 固體 2.23。收率 92%
[0045]實(shí)施例四:
[0046](1)將2-溴-4-輕基苯乙酸(10011111101, 23.1?)、3，5- 二甲氧基苯甲醒(12011111101,19.9?)加入到含有乙酸鈉(40011111101, 32.81^)的501111丙酸酐溶液中，攪拌，力口熱至1101，反應(yīng)71！。反應(yīng)完畢后，趁熱倒入冰水中，攪拌，有固體析出，抽濾，水洗；濾餅用10%氫氧化鈉水溶液溶解，用乙酸乙酯洗滌(3(^1^3)后，濃鹽酸酸化至邱=3-4，有固體析出，抽濾，水洗，干燥得到淡褐色2- (2-溴-4-羥基苯基)-3- (3, 5- 二甲氧基苯基)丙烯酸固體31.478，收率83%。
[0047](2)于201111 二甲亞砜中，加入2- (2-溴-4-輕基苯基)-3- (3, 5- 二甲氧基苯基)丙烯酸(5011111101, 18.96?)、氧化銅(1011111101, 0.80?)、乙醇酸(1011111101, 0.76?)和碳酸銫(50011111101, 162.910，攪拌，微波加熱至1001，反應(yīng)1.5卜；反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，抽濾，濾液經(jīng)乙酸乙酯洗滌后(2001 ^3)，用濃鹽酸酸化至邱=3-4，有固體析出，抽濾，水洗，干燥，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得到白色2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃-3-甲酸固體13.828，收率88%。
[0048](3)將2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-輕基苯并呋喃-3-甲酸(3011111101, 9.438)、溴化亞銅(311111101, 0.43^)、四甲基乙二胺(311111101, 0.35^)加入到201111 二甲亞砜中，攪拌，微波加熱至1801，反應(yīng)10111111 ；反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，抽濾，濾液倒入2001111水中，有固體析出，抽濾，水洗，干燥，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得到淡黃色2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃固體6.898，收率85%。
[0049](4)將2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃(10^01, 2.700、三溴化硼(3011111101, 7.50^)加入到5001氯仿中，攪拌，加熱至451，反應(yīng)10卜；反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，抽濾，水洗(101111 X 3)，用無水硫酸鎂干燥，濃縮，用乙醇重結(jié)晶得到白色101^(3111 I固體1.8?，收率76%。
[0050]上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種天然產(chǎn)物Moracin M全合成的方法,其特征在于包含以下步驟: (1)在堿A存在下，將2-溴-4-羥基苯乙酸和3，5-二甲氧基苯甲醛在溶劑A中進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，倒入冰水中，有固體析出，抽濾，水洗；濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的氫氧化鈉水溶液溶解，洗滌，用濃鹽酸酸化，有固體析出，抽濾，水洗，干燥，得到2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸； (2)將2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸、催化劑B、配體B、堿B加入到溶劑B中，加熱后進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，抽濾，洗滌，用濃鹽酸酸化，有固體析出，抽濾，水洗，干燥，重結(jié)晶得到2- (3，5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃-3-甲酸； (3)在催化劑C和配體C存在下，將2-(3，5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃-3-甲酸溶于溶劑C中,加熱后進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，倒入水中，有固體析出，抽濾，水洗，干燥，重結(jié)晶得到2- (3，5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃； (4)將2-(3，5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃溶于溶劑D中，在脫甲基試劑的存在下，加熱后進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，抽濾，水洗，干燥，濃縮，重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物 Moracin M。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種天然產(chǎn)物MoracinM全合成的方法,其特征在于:步驟(I)所述堿A是氫氧化鈉、乙醇鈉、乙酸鈉或三乙胺；所述溶劑A是乙酸酐或丙酸酐；所述反應(yīng)的溫度為90?120°C，反應(yīng)的時間為6?8h ;所述2-溴-4-羥基苯乙酸、3，5- 二甲氧基苯甲醒、堿A的摩爾比為1:1?1.2:2?4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種天然產(chǎn)物MoracinM全合成的方法,其特征在于:步驟(1)所述堿A是三乙胺；所述溶劑A是乙酸酐；所述反應(yīng)的溫度為110°C，反應(yīng)的時間為7h；所述2-溴-4-羥基苯乙酸、3，5-二甲氧基苯甲醛、堿A的摩爾比為1:1.1:3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種天然產(chǎn)物MoracinM全合成的方法,其特征在于:步驟(2)所述催化劑B是五水硫酸銅、堿式碳酸銅、醋酸銅或氧化銅；所述配體B是8-羥基喹啉、乙醇酸、甘氨酸或1，10-鄰菲啰啉；所述堿B是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫或磷酸三鉀；所述溶劑B是二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、水或體積比為1:1的二甲亞砜-水混合物；所述加熱為微波加熱；所述反應(yīng)的溫度為100?140°C，反應(yīng)的時間為0.5?1.5h ;所述2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3，5- 二甲氧基苯基)丙烯酸、催化劑B、配體B和堿B的摩爾比為 1:0.I ?0.3:0.1 ?0.3:5 ?15。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種天然產(chǎn)物MoracinM全合成的方法,其特征在于:步驟(2)所述催化劑B是醋酸銅；所述配體B是1，10-鄰菲啰啉；所述堿B是氫氧化鉀；所述溶劑B是體積比為1:1的二甲亞砜-水混合物；所述加熱為微波加熱；所述反應(yīng)的溫度為120°C，反應(yīng)的時間為1.0h ;所述2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3，5- 二甲氧基苯基)丙烯酸、催化劑B、配體B和堿B的摩爾比為1:0.2:0.2 =10
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種天然產(chǎn)物MoracinM全合成的方法,其特征在于:步驟(3)所述催化劑C是氧化亞銅、氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅；所述配體C是8-羥基喹啉、4-二甲氨基吡啶、1，10-鄰菲羅啉或四甲基乙二胺；所述溶劑C是聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或二甲亞砜；所述加熱為微波加熱；所述反應(yīng)的溫度為160?200°C，反應(yīng)的時間為8?12min ;所述2-(3，5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃-3-甲酸、催化劑C、配體C摩爾比為1:0.05?0.15:0.05?0.15。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種天然產(chǎn)物MoracinM全合成的方法,其特征在于:步驟(3)所述催化劑C是碘化亞銅；所述配體C是1，10-鄰菲羅啉；所述溶劑C是聚乙二醇400；所述加熱為微波加熱；所述反應(yīng)的溫度為180°C，反應(yīng)的時間為1min ;所述2_(3，5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃-3-甲酸、催化劑C、配體C摩爾比為1:0.1:0.1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種天然產(chǎn)物MoracinM全合成的方法,其特征在于:步驟(4)所述脫甲基試劑是三氯化鋁或三溴化硼；所述溶劑D是1，2-二氯乙烷、甲苯或氯仿；所述反應(yīng)的溫度為45?85°C，反應(yīng)的時間為8?1h ;所述2- (3，5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃和脫甲基試劑摩爾比為1:3?5。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種天然產(chǎn)物MoracinM全合成的方法,其特征在于:步驟(4)所述脫甲基試劑是三氯化鋁；所述溶劑D是氯仿；所述反應(yīng)的溫度為65°C，反應(yīng)的時間為9h ;所述2-(3，5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯并呋喃和脫甲基試劑摩爾比為1:4。
【文檔編號】C07D307/80GK104447646SQ201410705904
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月28日
【發(fā)明者】徐田龍, 張恩生, 陳愛民, 王德建, 鄒永 申請人:中科院廣州化學(xué)有限公司