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含撲熱息痛結(jié)構(gòu)的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯及其制備方法和使用方法

文檔序號:3614709閱讀:433來源:國知局
專利名稱:含撲熱息痛結(jié)構(gòu)的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯及其制備方法和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯及其制備方法和使用方法,具體地說是用于高聚物表面抗凝血的含撲熱息痛結(jié)構(gòu)的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯及其制備方法和使用方法。
背景技術(shù)
近年來,應(yīng)用于血液接觸的生物醫(yī)用材料表面的血液相容性的研究受到了人們的關(guān)注,成為了一個研究熱點(diǎn)。血液相容性(Blood -compatibility)是指材料與血液接觸后不引起血漿蛋白的變性、不破壞血液的有效成分、不導(dǎo)致血液的凝固和血栓的形成。早在上世紀(jì)60年代就已經(jīng)發(fā)現(xiàn),生物材料植入體內(nèi)與血液接觸后,將會引起蛋白質(zhì)分子在材料表面的吸附,進(jìn)而誘發(fā)血液的凝固以致形成血栓。那之后,人們便為尋找一種與血液接觸后不會觸發(fā)血液凝固的生物材料(即抗凝血材料)展開了一系列的研究工作。對于應(yīng)用于血液接觸的生物醫(yī)用材料,例如體外裝置、血管移植物以及導(dǎo)管等,最重要的指標(biāo)就是血液相容性。要解決血液相容性問題首先要了解材料的凝血過程及機(jī)理。血液在材料表面上的凝固是材料表面與血液相互作用的結(jié)果。當(dāng)普通的生物醫(yī)用材料與血液接觸時,在1到2分鐘內(nèi)就會在材料表面產(chǎn)生凝血現(xiàn)象。一般認(rèn)為血液的凝血分為兩個過程。首先,血漿蛋白(纖維蛋白、白蛋白、球蛋白)吸附在材料表面,形成厚度大約 20nm的蛋白質(zhì)吸附層。這一過程十分迅速,大約只需幾秒。材料的表面性質(zhì)極大地影響著吸附蛋白層組成、結(jié)構(gòu)。這對血栓的形成起重要作用。其次,吸附在材料表面的蛋白質(zhì)變性,在Ca2+存在的條件下,將引起血小板的粘附、聚集、釋放反應(yīng),結(jié)果導(dǎo)致血小板血栓的形成。與蛋白質(zhì)、血小板吸附的同時,血液中的凝血酶原通過級聯(lián)反應(yīng)的方式被快速激活, 生成凝血酶。凝血酶催化血液循環(huán)中的可溶性的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不溶的纖維蛋白。纖維蛋白自發(fā)地聚合形成纖維網(wǎng),加上被吸附積淀下來的血小板,使血液的流動性下降,最后凝結(jié)成塊狀物即形成血栓。在形成血栓的整個過程中,蛋白質(zhì)的吸附和血小板的粘附、聚集及釋放反應(yīng)還有促凝酶的產(chǎn)生,協(xié)同作用,相互促進(jìn),不斷加速血栓的形成。其中最核心的過程是蛋白質(zhì)吸附層的存在導(dǎo)致血小板粘附而出現(xiàn)的凝血。半個多世紀(jì)以來這種關(guān)系一直都只能用假說來描述材料表面性質(zhì)、結(jié)構(gòu)與抗凝血性能之間的關(guān)系的假說已多達(dá)10余個。但是大多假說只從材料的表面能量上考慮而忽視了高分子鏈結(jié)構(gòu)以及凝血過程中級聯(lián)反應(yīng)的特點(diǎn)。與此不同,林思聰在1984年提出了“維持正常構(gòu)象假說”,此假說從生物大分子和高分子材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)及凝血機(jī)理的角度出發(fā), 提出當(dāng)抗凝血材料和血液接觸時其表面分子結(jié)構(gòu)應(yīng)能維持生物大分子的正常構(gòu)象。該假說的內(nèi)容主要有以下三點(diǎn)(1)抗凝血性材料表面的分子結(jié)構(gòu)應(yīng)能消除或減輕材料表面致使血蛋白/血細(xì)胞正常構(gòu)象變化影響。(2)血液與材料接觸而引發(fā)的一系列生化反應(yīng)。作為抗凝血性生物材料,其表面的分子結(jié)構(gòu)應(yīng)能維持與其相接觸的血蛋白/血細(xì)胞的正常構(gòu)象。(3)抗凝血性生物材料表面的分子結(jié)構(gòu)必須是海藻狀的鏈結(jié)構(gòu)。這種鏈結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)是水溶性的、分子間作用力小以及有足夠的鏈長而能在血液相中漂動。依據(jù)上述假說和材料表面的凝血機(jī)制可知形成血栓的任何一個環(huán)節(jié)受到抑制或阻斷,都可得到良好的抗凝血性。目前,提高高分子材料的抗凝血性主要有以下幾種途徑 (1)構(gòu)建生物惰性表面(2)負(fù)載生物活性物質(zhì)(3)表面防生化(4)表面微相分離等。根據(jù)這些途徑,經(jīng)過人們的不懈努力和探索,已合成了許多抗凝血性材料。目前被公認(rèn)的三大類抗凝血性最好的材料分別是(1)表面肝素化材料(2)磷脂聚合物(3 )聚乙二醇及其衍生物。聚乙二醇及其衍生物具有優(yōu)良生物相容性、血液相容性及抗蛋白質(zhì)黏附性。當(dāng)聚乙二醇鏈段位于側(cè)鏈(即成海藻狀的PEG鏈結(jié)構(gòu))時,其生物相容性與血液相容性將由于空間效應(yīng)而進(jìn)一步得到增強(qiáng)。聚乙二醇鏈?zhǔn)歉黝愃苄愿叻肿渔溄Y(jié)構(gòu)中分子鍵作用力最小的。數(shù)據(jù)顯示(1) 海藻狀的PEG鏈結(jié)構(gòu)可以增加材料的抗凝血性;(2) PEG鏈對材料抗凝血性的改善與其鏈長有關(guān)。ZHANG An-Xiong, MENG Sheng等采用自由基共聚合成了若干種具有不同結(jié)構(gòu)聚乙二醇側(cè)鏈的丙烯酸酯類(EOMA)與甲基丙烯酸丁酯(BMA)無規(guī)共聚物。并通過測量水接觸角來考察所得不同組成結(jié)構(gòu)的共聚物表面的親水性;通過掃描電鏡(SEM)觀察血小板在各系列共聚物表面的吸附及變性情況。研究顯示含有(聚)乙二醇側(cè)鏈的丙烯酸酯聚合物均具有較好的抗血小板黏附性。這類聚合物既具有疏水性鏈段又具有親水性鏈段。正是由于這種兩親性結(jié)構(gòu)的存在,使其性質(zhì)不同于低分子表面活性劑,也不同于一般離子聚合物。 這類含有兩親性結(jié)構(gòu)的鏈段的共聚物由于具有微觀相分離的形態(tài),而具有優(yōu)良的生物相容性、血液相容性及抗蛋白質(zhì)黏附性。NO是存在于血管上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和神經(jīng)系統(tǒng)中的生理性調(diào)節(jié)因子和信息分子。NO與受體結(jié)合活化鳥苷酸環(huán)化酶進(jìn)而使三磷酸鳥苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)磷酸鳥苷(cGMP)。cGMP 作為第二信使,通過一系列信號放大發(fā)揮生理調(diào)節(jié)功能,如舒張血管、降低血壓、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、維持其正常的有絲分裂、抑制血小板粘附聚集、抑制白細(xì)胞粘附浸潤等。研究表明N0抗血小板聚集抗血小板和血細(xì)胞粘附的作用與NO抑制凝血酶和TXA2類似物誘導(dǎo)的血小板膜表面糖蛋白、P-選擇素、OT63和血小板表面糖蛋白6 11乂1113復(fù)合物表達(dá)的增強(qiáng)有關(guān)。因此,在現(xiàn)有的PMEA的基礎(chǔ)上引入可以緩釋NO的結(jié)構(gòu)單元,就可以進(jìn)一步加強(qiáng)其抗凝作用。Zhang H P等制備了一種能釋放NO的硅橡膠。但其制備方法比較繁瑣?,F(xiàn)在新型NO供體藥物的開發(fā)成了一大熱點(diǎn)。新型的化合物包括有機(jī)硝酸酯類、呋咱氮氧類、噁三唑類、偶氮鐺二醇類、N-羥基胍類、FK-409衍生物類等。其中以有機(jī)硝酸酯類化合物的種類最多。4-硝酸酯-對丙烯酰胺苯基丁酸酯(NAPB)是一種可作為NO供體的功能單體。而且,因其含有撲熱息痛結(jié)構(gòu)單元,所以它還具備對抗劇痛和神經(jīng)性疼痛的活性。此結(jié)構(gòu)已經(jīng)應(yīng)用于Nicox公司已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的NCX-701中。那么,如果將NAPB與聚乙二醇丙烯酸酯 (及其衍生物)、丙烯酸酯進(jìn)行共聚,所得到的聚合物將具有一定的鎮(zhèn)痛功能和更好的抗凝血效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是,提供一種用于高聚物表面抗凝血的含撲熱息痛結(jié)構(gòu)的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯及其制備方法和使用方法。為了解決上述技術(shù)問題,本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種用于高聚物表面抗凝血的含撲熱息痛結(jié)構(gòu)的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯的制備方法,包括以下步驟構(gòu)成
(1)將4-硝酸酯-對丙烯酰胺苯基丁酸酯類化合物、丙烯酸甲酯類化合物、甲基聚乙二醇丙烯酸酯類化合物混合,在氮?dú)獗Wo(hù)下自由基聚合;反應(yīng)溫度為20-90°C,反應(yīng)時間 1-20小時,其中4-硝酸酯-對丙烯酰胺苯基丁酸酯類化合物的質(zhì)量百分比為1_20%,丙烯酸甲酯類化合物的質(zhì)量百分比為50%-85%,甲基聚乙二醇丙烯酸酯類化合物的質(zhì)量百分比為 10-30% ;
(2)用石油醚和四氫呋喃將步驟1生成的聚合產(chǎn)物反復(fù)沉淀、溶解,最后真空干燥。步驟(1)中所述的4-硝酸酯-對丙烯酰胺苯基丁酸酯類化合物為
權(quán)利要求
1.一種含撲熱息痛結(jié)構(gòu)的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯的制備方法,其特征在于,包括以下步驟構(gòu)成
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含撲熱息痛結(jié)構(gòu)的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯的制備方法,其特征在于,步驟(1)中所述的4-硝酸酯-對丙烯酰胺苯基丁酸酯類化合物為
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含撲熱息痛結(jié)構(gòu)的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯的制備方法,其特征在于,步驟(1)中甲基聚乙二醇丙烯酸酯類化合物為mPEG的分子量為1000-5000,式中R1-R3為氫、苯環(huán)或1_6個碳的烴基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含撲熱息痛結(jié)構(gòu)的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯的制備方法,其特征在于,步驟(1)中丙烯酸甲酯類化合物為
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含撲熱息痛結(jié)構(gòu)的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯的制備方法,其特征在于,步驟(1)中選用4-硝酸酯-對丙烯酰胺苯基丁酸酯、丙烯酸甲酯和甲基聚乙二醇丙烯酸酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含撲熱息痛結(jié)構(gòu)的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯的制備方法,其特征在于,步驟(1)中進(jìn)行自由基聚合,聚合使用氮?dú)獗Wo(hù),用甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃作為溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的含撲熱息痛結(jié)構(gòu)的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯的制備方法,其特征在于,所述溶劑為四氫呋喃。
8.—種如權(quán)利要求1的方法制備的含撲熱息痛結(jié)構(gòu)的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯。
9.一種如權(quán)利要求1的方法制備的含撲熱息痛結(jié)構(gòu)的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯的使用方法,其特征在于,將聚合產(chǎn)物用二氯甲烷或四氫呋喃溶解,配成質(zhì)量百分比1-20%的溶液,用此溶液將需要處理的表面潤洗1-3遍,熱風(fēng)吹干或真空干燥即可。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含撲熱息痛結(jié)構(gòu)的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯及其制備方法和使用方法,將4-硝酸酯-對丙烯酰胺苯基丁酸酯類化合物、丙烯酸甲酯類化合物、甲基聚乙二醇丙烯酸酯類化合物混合,在氮?dú)獗Wo(hù)下自由基聚合;反應(yīng)溫度為20-90℃,反應(yīng)時間1-20小時,用石油醚和四氫呋喃將生成的聚合產(chǎn)物反復(fù)沉淀、溶解,最后真空干燥,所得到的聚合物將具有一定的鎮(zhèn)痛功能和更好的抗凝血效果。
文檔編號C08F220/14GK102344534SQ201110194878
公開日2012年2月8日 申請日期2011年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月12日
發(fā)明者曹雪, 李秀麗, 王竹林, 王翔, 趙俊龍, 陳雪 申請人:天津工業(yè)大學(xué)
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