本發(fā)明屬于有機合成領域，具體涉及一種吡啶氮氧化物與鄰二碘苯反應制備3-苯基吡啶的方法。

背景技術：

1、吡啶環(huán)是最重要的雜環(huán)結(jié)構(gòu)之一，存在于大量天然產(chǎn)物、藥物和材料中。據(jù)統(tǒng)計，吡啶成為近年來美國食品和藥物管理局批準的藥物中第二常見的氮雜環(huán)。含有吡啶環(huán)的代表性藥物有抗結(jié)核藥物異煙肼，質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑奈韋拉平、cyp17抑制劑醋酸阿比特龍、抗過敏藥氯雷他定、第二代非受體酪氨酸蛋白激酶抑制劑尼羅替尼、凝血因子x（fxa）阻滯劑伊度沙班、降鈣素基因相關肽-1型受體拮抗劑瑞美吉泮、小分子cgrp受體拮抗劑烏布吉泮以及鉀離子競爭性酸阻滯劑沃諾拉贊等。另外，含有吡啶雜環(huán)的化合物在農(nóng)藥、塑料、光電器件、催化劑等領域也都有著廣泛的應用。

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4、因此，開發(fā)吡啶官能團化的新方法是目前有機合成領域的重要研究方向之一。吡啶的2-位和4-位的芳香親核取代更容易發(fā)生，有大量的文獻報道；而3-位官能化具有較大的挑戰(zhàn)性，文獻報道較少?，F(xiàn)有的技術，吡啶的3-位官能團化方法包括過渡金屬催化的偶聯(lián)反應、吡啶臨時去芳構(gòu)-官能團化-再芳構(gòu)等。比如，itami等報道了在pd(oac)2催化下吡啶與三氟甲磺酸芳基酯發(fā)生反應，最終得到了吡啶3-位ch芳基化的產(chǎn)物。

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6、2022年，wang等人采用硼烷催化吡啶臨時脫芳構(gòu)化，通過硼氫化、取代、氧化芳構(gòu)化的順序，先后實現(xiàn)了吡啶間位烷基化、三氟甲硫基化和二氟甲硫基化。

7、特別是，現(xiàn)有技術制備3-（2-羥基）苯基吡啶類化合物的方法較為有限，大多數(shù)是使用鈀催化的suzuki反應來實現(xiàn)，這種方法雖然能夠在吡啶間位上引入多種多樣的官能團，但是這類反應需要用到復雜的配體和昂貴的金屬鈀。比如：以3-溴吡啶和2-羥基苯硼酸為原料，在二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)膦以及鈀的催化下，生成3-（2-羥基）苯基吡啶化合物。

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9、總之，在吡啶3-位進行官能團化，過渡金屬催化是目前廣泛使用的方法，但是金屬催化反應經(jīng)常存在著反應條件苛刻、成本高昂、重金屬和配體殘留等問題；而無過渡金屬催化的吡啶官能團化反應大多數(shù)又需要繁瑣的操作步驟。所以，開發(fā)操作簡單、溫和有效的新型吡啶官能化方法是十分必要的。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明公開了一種用鄰二碘苯和吡啶氮氧化物制備3-苯基吡啶化合物的方法，本發(fā)明方法操作簡單、原料便宜易得，反應條件溫和，不需要過渡金屬催化，易于大規(guī)模制備。該方法是通過氫化鈉（60%nah礦物油分散體）對鄰二碘苯、吡啶氮氧化物作用，進行插入重排反應，生成3-苯基吡啶化合物。本發(fā)明解決了這類產(chǎn)物使用傳統(tǒng)方法制備存在操作繁瑣，試劑價格高昂，制備周期長的問題。

2、本發(fā)明采用如下技術方案：

3、一種由吡啶氮氧化物制備3-苯基吡啶的方法，包括以下步驟，在氫化鈉存在下，以鄰二碘苯與吡啶氮氧化物為原料，反應制備3-苯基吡啶。

4、本發(fā)明公開了一種鄰二碘苯與吡啶氮氧化物反應制備3-苯基吡啶的方法，具體的，在氫化鈉存在下，將鄰二碘苯與吡啶氮氧化物在溶劑中反應，得到3-（2-羥基）芳基吡啶化合物。

5、本發(fā)明中，吡啶氮氧化物、鄰二碘苯、氫化鈉的摩爾比為1∶（1～3）∶（2～6），優(yōu)選為1∶2∶5。

6、本發(fā)明中，反應的溫度為10～60?℃，時間為5～20小時；優(yōu)選的，反應的溫度為40℃，時間為12小時。

7、本發(fā)明中，反應在溶劑中進行，溶劑為四氫呋喃thf、二甲基乙酰胺dma或者1,4-二氧六環(huán)（1,4-dioxane），優(yōu)選dma。

8、本發(fā)明中，鄰二碘苯的化學結(jié)構(gòu)式如下：

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10、吡啶氮氧化物的化學結(jié)構(gòu)式如下：

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12、產(chǎn)物3-?苯基吡啶化合物的結(jié)構(gòu)式如下：

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14、上述結(jié)構(gòu)式中，r1可以為氫、甲氧基、二噁烷基、甲基、叔丁基、苯基等；r2為氫、各種直鏈烷烴、支鏈烷烴、環(huán)烷烴、芳基、烯基，比如甲基、乙基、丙基、芐基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、乙烯基等。

15、在以往的研究中，都是使用2-(三甲基硅基)三氟甲磺酸苯酯制備3-苯基吡啶類化合物，其制備繁瑣，需要用到丁基鋰和低溫條件，在大量制備時并不經(jīng)濟實用。本發(fā)明以氫化鈉為活化劑激活鄰二碘苯與吡啶氮氧化物進行反應，得到多種3-苯基吡啶類化合物。本發(fā)明方法在溫和的反應條件下進行、操作簡單，原料便宜易得，不需要任何過渡金屬催化或嚴格無水條件，更易普及。

技術特征：

1.一種由吡啶氮氧化物制備3-苯基吡啶的方法，包括以下步驟，在氫化鈉存在下，以鄰二碘苯與吡啶氮氧化物為原料，反應制備3-苯基吡啶。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述由吡啶氮氧化物制備3-苯基吡啶的方法，其特征在于，在氫化鈉存在下，將鄰二碘苯與吡啶氮氧化物在溶劑中反應，得到3-（2-羥基）芳基吡啶化合物。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述由吡啶氮氧化物制備3-苯基吡啶的方法，其特征在于，溶劑為四氫呋喃、二甲基乙酰胺或者1,4-二氧六環(huán)中的一種或幾種。

4.?根據(jù)權(quán)利要求1所述由吡啶氮氧化物制備3-苯基吡啶的方法，其特征在于，反應的溫度為10～60?℃，時間為5～20小時。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述由吡啶氮氧化物制備3-苯基吡啶的方法，其特征在于，吡啶氮氧化物、鄰二碘苯、氫化鈉的摩爾比為1∶（1～3）∶（2～6）。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述由吡啶氮氧化物制備3-苯基吡啶的方法，其特征在于，鄰二碘苯的化學結(jié)構(gòu)式如下：

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述由吡啶氮氧化物制備3-苯基吡啶的方法，其特征在于，反應在空氣中進行。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述由吡啶氮氧化物制備3-苯基吡啶的方法，其特征在于，反應無需過渡金屬或者金屬催化。

9.以鄰二碘苯與吡啶氮氧化物為原料，在反應制備3-苯基吡啶中的應用。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法制備的3-苯基吡啶。

技術總結(jié)
本發(fā)明公開了一種制備3?苯基吡啶化合物的方法，將NaH懸于無水DMA中攪拌，滴加吡啶氮氧化物和鄰二碘苯，40?℃攪拌反應，得到重排產(chǎn)物3?芳基吡啶。吡啶氮氧化物是一類重要的吡啶衍生物，由吡啶母體經(jīng)單步氧化輕易獲取，可作為起始原料合成吡啶衍生物。本發(fā)明以吡啶氮氧化物、鄰二碘苯為原料，在NaH下進行反應制備3?苯基吡啶，所有原料都便宜易得，反應簡單可靠，操作簡單，是制備3?苯基吡啶的新方法。該方法無需過渡金屬催化，試劑便宜易得，操作簡單，底物范圍廣泛；本發(fā)明制備3?苯基吡啶產(chǎn)物的方法在藥物合成中具有應用價值。

技術研發(fā)人員：張士磊,小聰,伊婷婷,賀夢陽,尹月佳,胡延維
受保護的技術使用者：蘇州大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/1/9