一種從頭孢噻肟鈉中純化回收頭孢噻肟酸的方法
【專利摘要】一種從頭孢噻肟鈉中純化回收頭孢噻肟酸的方法，屬于化合物合成的技術(shù)領(lǐng)域，以頭孢噻肟鈉為原料，將頭孢噻肟鈉在保護(hù)劑存在下用水溶解，然后經(jīng)脫色劑脫色處理，脫色后的溶液加入結(jié)晶溶劑，調(diào)節(jié)pH＜6進(jìn)行析晶，抽濾、干燥，得到頭孢噻肟酸。本方法簡單，可實現(xiàn)從不合格頭孢噻肟鈉中純化回收頭孢噻肟酸，回收率高，實現(xiàn)不合格品的再次利用，避免了浪費。
【專利說明】
一種從頭孢噻肟鈉中純化回收頭孢噻肟酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于化合物合成的技術(shù)領(lǐng)域，涉及到頭孢噻肟酸的合成，具體涉及一種從不合格頭孢噻肟鈉中純化回收頭孢噻肟酸的方法。本方法簡單，可實現(xiàn)從不合格頭孢噻肟鈉中純化回收頭孢噻肟酸，本發(fā)明方法頭孢噻肟酸回收率高，能實現(xiàn)頭孢噻肟鈉不合格品的再次利用，避免了浪費。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢噻肟鈉是由德國赫司特、魯塞爾公司、日本中外制藥開發(fā)的一個頭孢類產(chǎn)品。為第三代半合成頭孢菌素，具有抗菌譜廣，對革蘭陰性菌的作用更強(qiáng)的優(yōu)點。頭孢噻肟鈉的抗菌譜包括嗜血性流感桿菌、大腸桿菌、沙門桿菌克雷白產(chǎn)氣桿菌屬及奇異變形桿菌、奈瑟菌屬、葡萄球菌、肺炎球菌、鏈球菌等。臨床上主要用于各種敏感菌的感染，如呼吸道、五官、腹腔、膽道、腦膜炎、淋病、泌尿系統(tǒng)感染、敗血癥等。頭孢噻肟鈉是頭孢藥物的中堅力量，市場需求旺盛。
[0003]頭孢噻肟鈉的穩(wěn)定性一直是其生產(chǎn)中的主要問題，特別是頭孢噻肟鈉的色級穩(wěn)定性問題。對于頭孢噻肟的色級標(biāo)準(zhǔn)，在《中國藥典》中有明確要求，噻肟鈉溶解后與黃色或黃綠色或橙黃色6號標(biāo)準(zhǔn)比色液(附錄KA第一法)比較，均不得更深。在噻肟鈉實際生產(chǎn)中由于工藝或生產(chǎn)條件的影響(如儲存、運(yùn)輸過程等)，會有色級不合格產(chǎn)品出現(xiàn)。故需對這些不合格批次產(chǎn)品進(jìn)行回收再利用，以減少資源的浪費和降低成本。正是基于這種生產(chǎn)需要，我們開發(fā)出了一種從頭孢噻肟鈉純化、回收頭孢噻肟酸的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)中在制備頭孢噻肟鈉時，出現(xiàn)的不合格品，為避免浪費資源，實現(xiàn)不合格品的再次利用，提供了一種從不合格頭孢噻肟鈉中純化回收頭孢噻肟酸的方法，實現(xiàn)了不合格批次產(chǎn)品的回收再利用，減少了資源的浪費和降低了成本。
[0005]本發(fā)明為實現(xiàn)其目的采用的技術(shù)方案是:
[0006]—種從頭孢噻肟鈉中純化回收頭孢噻肟酸的方法，以頭孢噻肟鈉為原料，將頭孢噻肟鈉在保護(hù)劑存在下用水溶解，然后經(jīng)脫色劑脫色處理，脫色后的溶液加入結(jié)晶溶劑，調(diào)節(jié)pH<6進(jìn)行析晶，抽濾、干燥，得到頭孢噻肟酸。
[0007]頭孢噻肟鈉在用水溶解時，頭孢噻肟鈉與水的質(zhì)量體積比為1: (0.5-5)。
[0008]保護(hù)劑的用量為頭孢噻肟鈉質(zhì)量的0.1 %-5%。
[0009]所述的保護(hù)劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硼氫化鈉、LiAlH4、FeS04、硼氫化鉀、連二亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素C中的一種或兩種以上。
[0010]所述的脫色劑為活性炭或三氧化二鋁，三氧化二鋁包含酸性三氧化二鋁、中性三氧化二鋁和堿性三氧化二鋁。
[0011 ]結(jié)晶溶劑與溶解頭孢噻肟鈉所用水的體積比為(0.5-3):1。
[0012]所述的結(jié)晶溶劑為與水互溶的任一溶劑或其與水的混合溶劑。
[0013]所述的結(jié)晶溶劑為丙酮、甲醇、乙醇或異丙醇。
[0014]析晶時先調(diào)節(jié)pH4.0-5.5至出現(xiàn)渾濁，養(yǎng)晶10-40min后，繼續(xù)調(diào)節(jié)pH至2.0-3.0進(jìn)行析晶，繼續(xù)養(yǎng)晶60-80min，抽濾。
[0015]析晶時，控制PH4.0-5.5時的析晶溫度13-35°C，控制pH2.0-3.0時的析晶溫度0-13Γ。
[0016]本發(fā)明的有益效果是:
[0017]1、本發(fā)明中，回收的頭孢噻肟酸含量>93.5%，回收收率>85%，實現(xiàn)了對不合格頭抱_)3虧納的尚效回收。
[0018]2、本發(fā)明解決了不合格頭孢噻肟鈉的回收存在的色級不合格、回收率低等問題。本發(fā)明回收頭孢噻肟酸色級<3號(黃綠色系)，能直接應(yīng)用于頭孢噻肟鈉生產(chǎn)，避免了浪費，有效降低了頭孢噻肟鈉生產(chǎn)成本；
[0019]3、本發(fā)明工藝簡單，對設(shè)備要求不高，易于工業(yè)化應(yīng)用，具有巨大的經(jīng)濟(jì)和社會效益。
[0020]4、經(jīng)過長期的創(chuàng)造性研究發(fā)現(xiàn)，溶解頭孢噻肟鈉的水用量將直接影響到回收頭孢噻肟酸的純度及收率。當(dāng)水量小于這個比例時原料溶解不充分，大于這個比例時析晶收率低，且產(chǎn)品純度、色級不合格。
[0021]5、本發(fā)明在溶解頭孢噻肟鈉時，加入了保護(hù)劑，保護(hù)劑的作用是為了保護(hù)溶解后的頭孢噻肟鈉及噻肟酸，避免噻肟鈉及噻肟酸降解產(chǎn)生雜質(zhì)影響產(chǎn)品純度、質(zhì)量等。保護(hù)劑加入太多會影響產(chǎn)品的純度，如殘留及成本增加等;保護(hù)劑加入太少將起不到保護(hù)作用。
[0022]6、析晶時，先調(diào)節(jié)pH4.0-5.5至出現(xiàn)渾濁，養(yǎng)晶目的是使產(chǎn)品晶型好，這樣的產(chǎn)品純度高、易于過濾、色級好、易于干燥。分兩次調(diào)節(jié)PH的目的和作用是使產(chǎn)品有良好的晶型，二次調(diào)節(jié)PH是為了使析晶充分，收率高。
[0023]7、析晶時，控制pH4.0-5.5時的析晶溫度13_35°C，控制pH2.0-3.0時的析晶溫度0-13°C，是為了使產(chǎn)品純度高，收率高。溫度小于O0C濾液粘度會增加，同時大于350C后產(chǎn)品純度、色級都會下降，同時收率下降。分兩次控制析晶溫度，可進(jìn)一步保證產(chǎn)品的純度和收率，提尚廣品色級。
【具體實施方式】
[0024]本發(fā)明通過將不合格頭孢噻肟鈉，加入水、保護(hù)劑，在20-35°C攪拌下溶解，然后經(jīng)脫色劑脫色處理，收集脫色液，脫色液中加入結(jié)晶溶劑，控溫13-35°C，攪拌8-12min后，滴加鹽酸析晶，當(dāng)pH為4.0-5.5時出現(xiàn)渾濁，養(yǎng)晶10-40min后，繼續(xù)滴加鹽酸至pH2.0-3.0，降溫至0-12°C繼續(xù)養(yǎng)晶60-80min，抽濾。產(chǎn)品在0_50°C真空干燥，得白色結(jié)晶狀噻肟酸，測定收率、含量、色級。下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
[0025]實施例1
[0026]取不合格頭孢噻西鈉10g色級(黃綠色系)<8號，加入水450ml亞硫酸氫鈉0.3g在32°C攪拌下溶于IL三口瓶中，加入活性炭Ig，快速攪拌脫色30min，抽濾。濾液中加入丙酮300ml，控溫20 0C，攪拌1min后，滴加鹽酸析晶。當(dāng)pH為4.3時出現(xiàn)渾濁，養(yǎng)晶30min后，繼續(xù)滴加鹽酸至PH2.3，降溫至3°C繼續(xù)養(yǎng)晶60min，抽濾。產(chǎn)品在35°C真空干燥，得白色結(jié)晶狀噻肟酸88.5g，收率88.5%,含量93.6%，色級(黃綠色系)<2號。
[0027]實施例2
[0028]取不合格頭孢噻肟鈉200g色級(黃綠色系)<9號，加入水300ml亞硫酸鈉1.5g在250C攪拌下溶于IL三口瓶中。溶清后，過中性三氧化二鋁柱，收集洗脫液，洗脫液中加入異丙醇360ml，控溫15°C，攪拌1min后，滴加鹽酸析晶。當(dāng)pH為4.1時出現(xiàn)渾濁，養(yǎng)晶20min后，繼續(xù)滴加鹽酸至PH2.5，降溫至5°C，再養(yǎng)晶60min，抽濾。產(chǎn)品在35°C真空干燥，得白色結(jié)晶狀噻肟酸171.8g，收率85.9%，含量94.4%，色級(黃綠色系)<2號。
[0029]實施例3
[0030]取不合格頭孢噻肟鈉300g色級(黃綠色系)?8號，加入水400ml、保險粉1.0g在20°C攪拌下溶于IL三口瓶中。過堿性三氧化二鋁柱，收集洗脫液，洗脫液中加入甲醇400ml，控溫15 °C，攪拌1min后，滴加鹽酸析晶。當(dāng)pH為4.5時出現(xiàn)渾濁，養(yǎng)晶30min后，繼續(xù)滴加鹽酸至P H 2.2，降溫至1 °C，養(yǎng)晶6 O m i η，抽濾。產(chǎn)品于3 5 °C真空干燥，得白色結(jié)晶狀噻肟酸270.3g，收率90.1%，含量94.2%，色級(黃綠色系)<2號。
[0031 ] 實施例4
[0032]取不合格頭孢噻肟鈉10g色級(黃綠色系)<8號，加入水500ml、LiAlH4 1.0g在300C攪拌下溶于IL三口瓶中。過三氧化二鋁柱，收集洗脫液，洗脫液中加入乙醇250ml，控溫25°C，攪拌8min后，滴加鹽酸析晶。當(dāng)pH為4.0時出現(xiàn)渾濁，養(yǎng)晶1min后，繼續(xù)滴加鹽酸至pH2.0，降溫至90C，養(yǎng)晶70min，抽濾。產(chǎn)品于34°C真空干燥，得白色結(jié)晶狀噻肟酸90.0g，收率90.0%，含量95.2%，色級(黃綠色系)<2號。
[0033]實施例5
[0034]取不合格頭孢噻肟鈉10g色級(黃綠色系)?8號，加入水500ml、硼氫化鈉2.0g在23°C攪拌下溶于三口瓶中。過堿性三氧化二鋁柱，收集洗脫液，洗脫液中加入丙酮900ml，控溫30 °C，攪拌9min后，滴加鹽酸析晶。當(dāng)pH為5.0時出現(xiàn)渾濁，養(yǎng)晶40min后，繼續(xù)滴加鹽酸至PH3.0，降溫至80C，養(yǎng)晶SOmin，抽濾。產(chǎn)品于38°C真空干燥，得白色結(jié)晶狀噻肟酸91.2g，收率91.2%，含量96.2%，色級(黃綠色系)<2號。
[0035]實施例6
[0036]取不合格頭孢噻肟鈉10g色級(黃綠色系)<8號，加入水200ml、硼氫化鉀3.0g在27°C攪拌下溶于三口瓶中。過堿性三氧化二鋁柱，收集洗脫液，洗脫液中加入異丙醇600ml，控溫18°C，攪拌IImin后，滴加鹽酸析晶。當(dāng)pH為5.5時出現(xiàn)渾濁，養(yǎng)晶15min后，繼續(xù)滴加鹽酸至PH2.1，降溫至10°C，養(yǎng)晶65min，抽濾。產(chǎn)品于35°C真空干燥，得白色結(jié)晶狀噻肟酸92.8g，收率92.8%，含量95.3%，色級(黃綠色系)<2號。
[0037]實施例7
[0038]取不合格頭孢噻肟鈉10g色級(黃綠色系)<8號，加入水300ml、硫代硫酸鈉4.0g在3 5 °C攪拌下溶于三口瓶中。加入活性炭脫色4 O m i η，收集洗脫液，洗脫液中加入甲醇750ml，控溫22 °C，攪拌12min后，滴加鹽酸析晶。當(dāng)pH為4.7時出現(xiàn)渾濁，養(yǎng)晶25min后，繼續(xù)滴加鹽酸至PH2.4，降溫至5°C，養(yǎng)晶75min，抽濾。產(chǎn)品于35°C真空干燥，得白色結(jié)晶狀噻肟酸93.6g，收率93.6%，含量95.4%，色級(黃綠色系)<2號。
[0039]實施例8
[0040]取不合格頭孢噻肟鈉10g色級(黃綠色系)<8號，加入水400ml、維生素C5.0g在260C攪拌下溶于三口瓶中。過堿性三氧化二鋁柱，收集洗脫液，洗脫液中加入乙醇860ml，控溫27 °C，攪拌1min后，滴加鹽酸析晶。當(dāng)pH為5.2時出現(xiàn)渾濁，養(yǎng)晶35min后，繼續(xù)滴加鹽酸至pH2.6，降溫至60C，養(yǎng)晶60min，抽濾。產(chǎn)品于35°C真空干燥，得白色結(jié)晶狀噻肟酸91.7g，收率91.7%，含量94.3%，色級(黃綠色系)<2號。
[0041 ] 實施例9
[0042]取不合格頭孢噻肟鈉10g色級(黃綠色系)<8號，加入水2501111、？63041.58在221€攪拌下溶于三口瓶中。加入活性炭同色35min，收集洗脫液，洗脫液中加入丙酮675ml，控溫13 °C，攪拌9min后，滴加鹽酸析晶。當(dāng)pH為4.2時出現(xiàn)渾濁，養(yǎng)晶28min后，繼續(xù)滴加鹽酸至pH2.7，降溫至70C，養(yǎng)晶60min，抽濾。產(chǎn)品于35°C真空干燥，得白色結(jié)晶狀噻肟酸92.Sg，收率92.8%，含量95.3%，色級(黃綠色系)<2號。
[0043]實施例10
[0044]取不合格頭孢噻肟鈉10g色級(黃綠色系)<8號，加入水350ml、硫代硫酸鈉1.5g、維生素Cl.0g，在31°C攪拌下溶于三口瓶中。過堿性三氧化二鋁柱，收集洗脫液，洗脫液中加入異丙醇455ml，控溫15 °C，攪拌I Imin后，滴加鹽酸析晶。當(dāng)pH為4.4時出現(xiàn)渾濁，養(yǎng)晶32min后，繼續(xù)滴加鹽酸至PH2.8，降溫至4°C，養(yǎng)晶60min，抽濾。產(chǎn)品于35°C真空干燥，得白色結(jié)晶狀噻肟酸93.3g，收率93.3%,含量94.7 %，色級(黃綠色系)< 2號。
【主權(quán)項】
1.一種從頭孢噻肟鈉中純化回收頭孢噻肟酸的方法，以頭孢噻肟鈉為原料，其特征在于:將頭孢噻肟鈉在保護(hù)劑存在下用水溶解，然后經(jīng)脫色劑脫色處理，脫色后的溶液加入結(jié)晶溶劑，調(diào)節(jié)PH<6進(jìn)行析晶，抽濾、干燥，得到頭孢噻肟酸。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種從頭孢噻肟鈉中純化回收頭孢噻肟酸的方法，其特征在于:頭孢噻肟鈉在用水溶解時，頭孢噻肟鈉與水的質(zhì)量體積比為1: (0.5-5)。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種從頭孢噻肟鈉中純化回收頭孢噻肟酸的方法，其特征在于:保護(hù)劑的用量為頭孢噻肟鈉質(zhì)量的0.1%_5%。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種從頭孢噻肟鈉中純化回收頭孢噻肟酸的方法，其特征在于:所述的保護(hù)劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硼氫化鈉、LiAlH4、FeS04、硼氫化鉀、連二亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素C中的一種或兩種以上。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種從頭孢噻肟鈉中純化回收頭孢噻肟酸的方法，其特征在于:所述的脫色劑為活性炭或三氧化二鋁。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種從頭孢噻肟鈉中純化回收頭孢噻肟酸的方法，其特征在于:結(jié)晶溶劑與溶解頭孢噻肟鈉所用水的體積比為(0.5-3):1。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種從頭孢噻肟鈉中純化回收頭孢噻肟酸的方法，其特征在于:所述的結(jié)晶溶劑為與水互溶的任一溶劑或其與水的混合溶劑。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種從頭孢噻肟鈉中純化回收頭孢噻肟酸的方法，其特征在于:所述的結(jié)晶溶劑為丙酮、甲醇、乙醇或異丙醇。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種從頭孢噻肟鈉中純化回收頭孢噻肟酸的方法，其特征在于:析晶時先調(diào)節(jié)pH4.0-5.5至出現(xiàn)渾池，養(yǎng)晶10-40min后，繼續(xù)調(diào)節(jié)pH至2.0-3.0進(jìn)行析晶，繼續(xù)養(yǎng)晶60-80min，抽濾。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種從頭孢噻肟鈉中純化回收頭孢噻肟酸的方法，其特征在于:析晶時，控制PH4.0-5.5時的析晶溫度13-35°C，控制pH2.0-3.0時的析晶溫度0_13°C。
【文檔編號】C07D501/12GK106083895SQ201610428435
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月16日
【發(fā)明人】劉哲封, 甄崇禮, 陳平, 韓志杰, 李蘭芳, 閆石, 劉秀忠, 張欣巧, 姚振永, 陶博
【申請人】河北莫蘭斯環(huán)境科技股份有限公司