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腎損傷和腎衰竭的診斷及預(yù)后的制作方法

文檔序號(hào):6225280閱讀:324來(lái)源:國(guó)知局
腎損傷和腎衰竭的診斷及預(yù)后的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及對(duì)罹患或疑患有腎損傷的受試者進(jìn)行監(jiān)測(cè)、診斷、預(yù)后和確定治療方案的方法和組合物。具體地說(shuō),本發(fā)明涉及采用檢測(cè)一種或多種標(biāo)記物的測(cè)定方法,所述一種或多種標(biāo)記物選自在腎損傷中作為診斷和預(yù)后生物標(biāo)記物的前列腺酸性磷酸酶、乳運(yùn)鐵蛋白、可溶性促紅細(xì)胞生成素受體、血管性血友病因子、可溶性內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體和β-2-糖蛋白1。
【專利說(shuō)明】腎損傷和腎衰竭的診斷及預(yù)后

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本申請(qǐng)是PCT申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2010/023292, 申請(qǐng)人:為"阿斯圖特醫(yī)藥公司", 發(fā)明名稱為"腎損傷和腎衰竭的診斷及預(yù)后"的PCT申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段后申請(qǐng)?zhí)枮?201080013522. 5的中國(guó)國(guó)家階段申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 本發(fā)明要求于2009年2月6日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/150,372、2009年2 月6日提交的61/150, 374、2009年2月6日提交的61/150, 393、2009年3月23日提交的 61/162, 396、2009 年 3 月 23 日提交的 61/162, 402,以及 2009 年 4 月 3 日提交的 61/166, 333 的優(yōu)先權(quán),上述每個(gè)申請(qǐng)據(jù)此全文并入,包括所有表格、附圖及權(quán)利要求。

【背景技術(shù)】
[0003] 本發(fā)明的技術(shù)背景的以下論述僅用于幫助讀者理解本發(fā)明且并非認(rèn)同描述或構(gòu) 成本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
[0004] 腎臟負(fù)責(zé)從體內(nèi)排泄水和溶解物。它的功能包括維持酸堿平衡、調(diào)節(jié)電解質(zhì)濃 度、控制血容量和調(diào)節(jié)血壓。因此,腎臟功能因損傷和/或疾病的喪失導(dǎo)致大量的發(fā)病及 死亡率。腎損傷的詳細(xì)論述提供在Harrison' s Principles of Internal Medicine,第 17版,McGraw Hill,New York,第1741-1830頁(yè)中,該文獻(xiàn)全文以引用的方式并入。腎病 和/或腎損傷可為急性的或慢性的。急性和慢性腎病描述如下(來(lái)自Current Medical Diagnosis&Treatment2008,第 47 版,McGraw Hill,New York,第 785-815 頁(yè),該文獻(xiàn)全文 以引用的方式并入)急性腎衰竭是腎功能在幾小時(shí)至幾天內(nèi)惡化,導(dǎo)致含氮廢物(如尿 素氮)和肌酐滯留在血液中。這些物質(zhì)的滯留被稱為氮質(zhì)血癥。慢性腎衰竭(慢性腎病) 因腎功能在幾個(gè)月至幾年內(nèi)的異常喪失引起。
[0005] 急性腎衰竭(ARF,也稱為急性腎損傷,或AKI)是腎小球過(guò)濾急?。ㄒ话阍诩s48小 時(shí)至1周內(nèi)檢測(cè)出)降低。該過(guò)濾能力的喪失導(dǎo)致由腎臟正常排泄的含氮(尿素和肌酐) 和不含氮廢物的滯留、尿量減少,或兩者兼而有之。據(jù)報(bào)道,ARF的惡化導(dǎo)致約5%需入院 治療,4-15 %需進(jìn)行心肺旁路手術(shù),多達(dá)30 %需進(jìn)行重癥監(jiān)護(hù)治療。ARF按起因可分為腎前 性、腎性或腎后性ARF。腎性疾病可進(jìn)一步分為腎小球、腎小管、間質(zhì)和血管異常。ARF的主 要原因描述于下表,該表改自Merck Manual,第17版,第222章,其全文以引用的方式并 入。
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 一種評(píng)價(jià)受試者腎狀態(tài)的方法,包括: 進(jìn)行一種或多種測(cè)定,所述測(cè)定設(shè)定成檢測(cè)取自受試者體液樣本上的選自前列腺酸性 磷酸酶、乳運(yùn)鐵蛋白、可溶性促紅細(xì)胞生成素受體、可溶性內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體和β-2-糖 蛋白1的腎損傷標(biāo)記物,從而提供一個(gè)或多個(gè)測(cè)定結(jié)果;以及 將所述測(cè)定結(jié)果與所述受試者的所述腎狀態(tài)的危險(xiǎn)分級(jí)、分期、預(yù)后、分類和監(jiān)測(cè)中的 一種或多種相關(guān)聯(lián)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括根據(jù)所述測(cè)定的結(jié)果確定所 述受試者日后腎狀態(tài)的一種或多種變化的可能性。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法,其中所述日后腎狀態(tài)的一種或多種變化包括日后腎功 能損傷、日后腎功能衰弱、日后腎功能改善和日后急性腎衰竭(ARF)中的一種或多種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其中所述測(cè)定結(jié)果包括以下中的一種或多種: (i) 前列腺酸性磷酸酶的測(cè)定濃度; (ii) 乳運(yùn)鐵蛋白的測(cè)定濃度; (iii) 可溶性促紅細(xì)胞生成素受體的測(cè)定濃度; (iv) 可溶性內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體的測(cè)定濃度;或 (v) β -2-糖蛋白1的測(cè)定濃度, 且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括對(duì)每一測(cè)定結(jié)果而言,將所述測(cè)定濃度與閾值濃度相比較;且 對(duì)于陽(yáng)向標(biāo)記物,當(dāng)所述測(cè)定濃度高于所述閾值時(shí),確定所述受試者日后罹患腎功能 損傷、日后罹患腎功能衰弱、日后罹患ARF或日后腎功能改善的可能性增大,此為相對(duì)于當(dāng) 所述測(cè)定濃度低于所述閾值時(shí)確定的可能性而言,或者當(dāng)所述測(cè)定濃度低于所述閾值時(shí), 確定所述受試者日后罹患腎功能損傷、日后罹患腎功能衰弱、日后罹患ARF或日后腎功能 改善的可能性減小,此為相對(duì)于當(dāng)所述測(cè)定濃度高于所述閾值時(shí)確定的可能性而言,或者, 對(duì)于陰向標(biāo)記物,當(dāng)所述測(cè)定濃度低于所述閾值時(shí),確定所述受試者日后罹患腎功能 損傷、日后罹患腎功能衰弱、日后罹患ARF或日后腎功能改善的可能性增大,此為相對(duì)于當(dāng) 所述測(cè)定濃度高于所述閾值時(shí)確定的可能性而言,或者當(dāng)所述測(cè)定濃度高于所述閾值時(shí), 確定所述受試者日后罹患腎功能損傷、日后罹患腎功能衰弱、日后罹患ARF或日后腎功能 改善的可能性減小,此為相對(duì)于當(dāng)所述測(cè)定濃度低于所述閾值時(shí)確定的可能性而言。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法,其中所述日后腎狀態(tài)的一種或多種變化包括與所述受 試者罹患的腎損傷相關(guān)的臨床結(jié)果。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中所述測(cè)定結(jié)果包括以下中的一種或多種: (i) 前列腺酸性磷酸酶的測(cè)定濃度; (ii) 乳運(yùn)鐵蛋白的測(cè)定濃度; (iii) 可溶性促紅細(xì)胞生成素受體的測(cè)定濃度; (iv) 可溶性內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體的測(cè)定濃度;或 (v) β -2-糖蛋白1的測(cè)定濃度; 且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括對(duì)每一測(cè)定結(jié)果而言,將所述測(cè)定濃度與閾值濃度相比較,且 對(duì)于陽(yáng)向標(biāo)記物,當(dāng)所述測(cè)定濃度高于所述閾值時(shí),確定所述受試者繼發(fā)急性腎損傷、 ΑΚΙ的惡化階段、死亡、對(duì)腎替代療法的需求、對(duì)移除腎臟毒素的需求、晚期腎病、心力衰竭、 中風(fēng)、心肌梗塞或慢性腎病的可能性增大,此為相對(duì)于當(dāng)所述測(cè)定濃度低于所述閾值時(shí)確 定的可能性而言,或者當(dāng)所述測(cè)定濃度低于所述閾值時(shí),確定所述受試者繼發(fā)急性腎損傷、 AKI的惡化階段、死亡、對(duì)腎替代療法的需求、對(duì)移除腎臟毒素的需求、晚期腎病、心力衰竭、 中風(fēng)、心肌梗塞或慢性腎病的可能性減小,此為相對(duì)于當(dāng)所述測(cè)定濃度高于所述閾值時(shí)確 定的可能性而言,或者, 對(duì)于陰向標(biāo)記物,當(dāng)所述測(cè)定濃度低于所述閾值時(shí),確定所述受試者繼發(fā)急性腎損傷、 AKI的惡化階段、死亡、對(duì)腎替代療法的需求、對(duì)移除腎臟毒素的需求、晚期腎病、心力衰竭、 中風(fēng)、心肌梗塞或慢性腎病的可能性增大,此為相對(duì)于當(dāng)所述測(cè)定濃度高于所述閾值時(shí)確 定的可能性而言,或者當(dāng)所述測(cè)定濃度高于所述閾值時(shí),確定所述受試者繼發(fā)急性腎損傷、 AKI的惡化階段、死亡、對(duì)腎替代療法的需求、對(duì)移除腎臟毒素的需求、晚期腎病、心力衰竭、 中風(fēng)、心肌梗塞或慢性腎病的可能性減小,此為相對(duì)于當(dāng)所述測(cè)定濃度低于所述閾值時(shí)確 定的可能性而言。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法,其中日后腎狀態(tài)的一種或多種變化的可能性是指在從 獲取所述受試者體液樣本之時(shí)起差不多30天內(nèi)可能發(fā)生所關(guān)注的事件。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法,其中日后腎狀態(tài)的一種或多種變化的可能性是指在差 不多選自以下的一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生所關(guān)注的事件:21天、14天、7天、5天、96小時(shí)、72小時(shí)、48 小時(shí)、36小時(shí)、24小時(shí)和12小時(shí)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中根據(jù)所述受試者預(yù)先存在的腎前性、腎性或腎后 性ARF的一種或多種已知危險(xiǎn)因素選擇受試者以進(jìn)行腎狀態(tài)評(píng)價(jià)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中根據(jù)以下情況中的一種或多種的現(xiàn)有診斷:充 血性心力衰竭、子癇前期、子癇、糖尿病、高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、蛋白尿、腎功能不全、腎小 球過(guò)濾低于正常范圍、肝硬化、血清肌酐高于正常范圍、敗血癥、腎功能損傷、腎功能衰弱 或ARF ;或根據(jù)正在經(jīng)歷或經(jīng)歷過(guò)大血管手術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋或其它心臟手術(shù);或根據(jù)接 觸NSAID、環(huán)孢菌素、他克莫司、氨基糖甙類、膦甲酸、乙二醇、血紅蛋白、肌紅蛋白、異環(huán)磷酰 胺、重金屬、甲氨蝶呤、不透射線的造影劑或鏈脲佐菌素,來(lái)選擇受試者以進(jìn)行腎狀態(tài)評(píng)價(jià)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括根據(jù)所述測(cè)定結(jié)果確定受 試者是否出現(xiàn)腎功能損傷、腎功能衰弱或ARF中的一種或多種的診斷。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括根據(jù)所述測(cè)定結(jié)果評(píng)估已 罹患腎功能損傷、腎功能衰弱或ARF的受試者的腎功能是否改善或惡化。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法,其中所述測(cè)定結(jié)果包括以下中的一種或多種: (i) 前列腺酸性磷酸酶的測(cè)定濃度; (ii) 乳運(yùn)鐵蛋白的測(cè)定濃度; (iii) 可溶性促紅細(xì)胞生成素受體的測(cè)定濃度; (iv) 可溶性內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體的測(cè)定濃度;或 (v) β -2-糖蛋白1的測(cè)定濃度; 且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括對(duì)每一測(cè)定結(jié)果而言,將所述測(cè)定濃度與閾值濃度相比較,且 對(duì)于陽(yáng)向標(biāo)記物,當(dāng)所述測(cè)定濃度高于所述閾值時(shí),確定所述受試者的腎功能惡化,或 當(dāng)所述測(cè)定濃度低于所述閾值時(shí),確定腎功能改善,或者 對(duì)于陰向標(biāo)記物,當(dāng)所述測(cè)定濃度低于所述閾值時(shí),確定所述受試者的腎功能惡化,或 當(dāng)所述測(cè)定濃度高于所述閾值時(shí),確定腎功能改善。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中所述方法是確定所述受試者日后是否有出現(xiàn)腎 功能損傷的危險(xiǎn)的方法。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中所述方法是確定所述受試者日后是否有出現(xiàn)腎 功能衰弱的危險(xiǎn)的方法。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中所述方法是確定所述受試者日后是否有出現(xiàn)急 性腎衰竭的危險(xiǎn)的方法。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中所述方法是確定所述受試者日后是否有出現(xiàn)需 要進(jìn)行腎替代療法的危險(xiǎn)的方法。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中所述方法是確定所述受試者日后是否有出現(xiàn)需 要進(jìn)行腎移植的危險(xiǎn)的方法。
19. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其中所述日后腎狀態(tài)的一種或多種變化包括從獲取 體液樣本之時(shí)起72小時(shí)內(nèi)的日后腎功能損傷、日后腎功能衰弱、日后腎功能改善和日后急 性腎衰竭(ARF)中的一種或多種。
20. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其中所述日后腎狀態(tài)的一種或多種變化包括從獲取 體液樣本之時(shí)起48小時(shí)內(nèi)的日后腎功能損傷、日后腎功能衰弱、日后腎功能改善和日后急 性腎衰竭(ARF)中的一種或多種。
21. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其中所述日后腎狀態(tài)的一種或多種變化包括從獲取 體液樣本之時(shí)起72小時(shí)內(nèi)的日后腎功能損傷、日后腎功能衰弱、日后腎功能改善和日后急 性腎衰竭(ARF)中的一種或多種。
22. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其中所述日后腎狀態(tài)的一種或多種變化包括從獲取 體液樣本之時(shí)起48小時(shí)內(nèi)的日后腎功能損傷、日后腎功能衰弱、日后腎功能改善和日后急 性腎衰竭(ARF)中的一種或多種。
23. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其中所述日后腎狀態(tài)的一種或多種變化包括從獲取 體液樣本之時(shí)起24小時(shí)內(nèi)的日后腎功能損傷、日后腎功能衰弱、日后腎功能改善和日后急 性腎衰竭(ARF)中的一種或多種。
24. -種或多種腎損傷標(biāo)記物在受試者腎狀態(tài)的危險(xiǎn)分級(jí)、分期、預(yù)后、分類和監(jiān)測(cè)中 的一種或多種中的用途,所述腎損傷標(biāo)記物選自前列腺酸性磷酸酶、乳運(yùn)鐵蛋白、可溶性促 紅細(xì)胞生成素受體、可溶性內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體和β-2-糖蛋白1。
25. -種或多種腎損傷標(biāo)記物在罹患急性腎損傷的受試者的腎狀態(tài)的危險(xiǎn)分級(jí)、分期、 預(yù)后、分類和監(jiān)測(cè)中的一種或多種中的用途,所述腎損傷標(biāo)記物選自前列腺酸性磷酸酶、乳 運(yùn)鐵蛋白、可溶性促紅細(xì)胞生成素受體、可溶性內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體和β-2-糖蛋白1。
26. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法,其中確定所述受試者繼發(fā)急性腎損傷、ΑΚΙ的惡化階 段、死亡、需要進(jìn)行腎替代療法、需要移除腎臟毒素、晚期腎病、心力衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或 慢性腎病的可能性增大或減小是指從獲取所述受試者體液樣本之時(shí)起差不多30天內(nèi)可能 發(fā)生所關(guān)注事件的可能性。
27. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法,其中確定所述受試者繼發(fā)急性腎損傷、ΑΚΙ的惡化階 段、死亡、需要進(jìn)行腎替代療法、需要移除腎臟毒素、晚期腎病、心力衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或 慢性腎病的可能性增大或減小是指從獲取所述受試者體液樣本之時(shí)起差不多72小時(shí)內(nèi)可 能發(fā)生所關(guān)注事件的可能性。
28.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法,其中確定所述受試者繼發(fā)急性腎損傷、AKI的惡化階 段、死亡、需要進(jìn)行腎替代療法、需要移除腎臟毒素、晚期腎病、心力衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或 慢性腎病的可能性增大或減小是指從獲取所述受試者體液樣本之時(shí)起差不多24小時(shí)內(nèi)可 能發(fā)生所關(guān)注事件的可能性。
【文檔編號(hào)】G01N33/68GK104111336SQ201410171245
【公開(kāi)日】2014年10月22日 申請(qǐng)日期:2010年2月5日 優(yōu)先權(quán)日:2009年2月6日
【發(fā)明者】J·安德貝里, J·格雷, P·麥克弗森, K·中村 申請(qǐng)人:阿斯圖特醫(yī)藥公司
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