專利名稱：用氟nmr定量表示固相反應(yīng)的方法和試劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用19F NMR監(jiān)視和定量表示固相反應(yīng)及用于其中的含氟固相試劑。
背景技術(shù)：
其中試劑固定在對(duì)所用試劑和反應(yīng)條件惰性且不溶于所用介質(zhì)的高分子材料上的固相合成技術(shù)是制備酰胺和肽以及進(jìn)行各種官能基轉(zhuǎn)換的重要合成工具。關(guān)于固相肽合成，在以下文獻(xiàn)中已有許多技術(shù)總結(jié)J.M.Stewart and J.D.Young，“固相肽合成(Solid-phase PeptideSynthesis)”，2nd.Ed.，Pierce Chemical Co.(Chicago，IL，1984)；J.Meienhofer，“激素蛋白質(zhì)和肽(Hormonal Proteins andPeptides)”，vol.2，p.46，Academic Press(New York)，1973；和E.Atherton and R.C.Sheppard，“固相肽合成實(shí)用途徑(Solid-phase Peptide SynthesisA Practical Approach)”，IRL Press at Oxford University Press(Oxford，1989)。關(guān)于固相法在制備非肽分子中的應(yīng)用參見(jiàn)Leznoff，C.C.，Acc.Chem.Res.，1978，11，327-333。關(guān)于高分子試劑在官能基轉(zhuǎn)換中的應(yīng)用參見(jiàn)A.Akelah and D.C.Sherrington，“有機(jī)合成中官能化聚合物的應(yīng)用(Application of Functionalized Polymers in OrganicSynthesis)”，“化學(xué)評(píng)述(Chem Rev.)”，1981，81，557-587和W．T.Ford and E.C.Blossey，“使用載體試劑的制備化學(xué)中的聚合物載體試劑、聚合物載體催化劑和聚合物載體偶合反應(yīng)(PolymerSupported Reagents，Polymer supported Catalysts，and PolymerSupported Coupling Reactions，in Preparative Chemistry usingSupported Reagents)”，Pierre Laszlo，ed.，Academic Press，Inc.，193-212(1987)。關(guān)于高分子試劑在氧化反應(yīng)中的應(yīng)用參見(jiàn)J.M.J.Frechet et al．，“有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)”，1978，43，2618和G.Cainelli et al．，“美國(guó)化學(xué)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)”，1976，98，6737。關(guān)于高分子試劑在鹵化反應(yīng)中的應(yīng)用參見(jiàn)J.M.J.Frechet et al．，“大分子科學(xué)化學(xué)雜志(J.Macromol.Sci.Chem.)”，1977，A-11，507和D.C.Sherrington et al．，“歐洲聚合物雜志(Eur.Polym.J.)”，1977，13，73。關(guān)于高分子試劑在環(huán)氧化反應(yīng)中的應(yīng)用參見(jiàn)J.M.J.Frechet et al．，“大分子(Macromolecules)”，1975，8，130和C.R.Harrison et al．，“化學(xué)會(huì)化學(xué)通訊雜志(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)”，1974，1009。關(guān)于高分子試劑在酰化反應(yīng)中的應(yīng)用參見(jiàn)M.B.Shambhu et al．，“四面體通訊(Tet.Lett.)”，1973，1627和M.B.Shambhu et al．，“化學(xué)會(huì)化學(xué)通訊雜志(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)”，1974，619。關(guān)于高分子試劑在Wittig反應(yīng)中的應(yīng)用參見(jiàn)S.V.McKinley et al．，“化學(xué)會(huì)化學(xué)通訊雜志(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)”，1972，134。還發(fā)現(xiàn)高分子試劑廣泛用于組合合成和制備組合庫(kù)(libraries)。參見(jiàn)F.Balkenhohl et al．，“應(yīng)用化學(xué)(國(guó)際英文版)(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)”，1996，35，2288-2337和L.A.Thompson et a1.，“化學(xué)評(píng)述(Chem Rev.)”，1996，96，555-600。
然而，用高分子試劑監(jiān)視和定量表示反應(yīng)的分析方法尚未象固相技術(shù)本身那樣發(fā)展。一般地，使試樣與固態(tài)載體分裂，通過(guò)常規(guī)手段如TLC、IR和1H NMR分析。從固態(tài)載體中除去試樣是很耗時(shí)的，可能導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)物改變。因而，定量表示和監(jiān)視樹(shù)脂粘合的試樣的官能基互變分析方法是繼續(xù)發(fā)展固相合成技術(shù)的關(guān)鍵。
報(bào)道的關(guān)于用氟NMR分析樹(shù)脂粘合的試樣的進(jìn)展包括用19F NMR表征含氟芳香化合物與TentaGel樹(shù)脂鍵合所得產(chǎn)品(Svensson et al.，“四方體通訊(Tetrahedron Lett.)”，1996，37，7649)；用19F NMR和魔角自旋19F NMR監(jiān)視來(lái)自與Rink樹(shù)脂鍵合的4-氟-3-硝基苯甲酰胺的氟的親核取代(Shapiro et al.，“四方體通訊(Tetrahedron Lett.)”，1996，37，4671)；用對(duì)羥甲基苯甲酸、3-[4-(羥甲基苯基)]鏈烷酸、和4-(羥甲基)苯氧基乙酸連接劑的氟化相似物用凝膠相19F NMR監(jiān)視固相合成(Svensson et al.，“四方體通訊(Tetrahedron Lett.)”，1998，39，7193-7196)；和用凝膠相19F NMR定量表示樹(shù)脂載荷的方法(Stones et al.，“四方體通訊(Tetrahedron Lett.)”，1998，39，4875-4878)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及用其中永久地?fù)饺胍换蚨鄠€(gè)氟原子的固相合成試劑作為內(nèi)標(biāo)監(jiān)視和定量表示固相反應(yīng)的方法，從而能通過(guò)19F NMR直接定量表示和監(jiān)視樹(shù)脂載荷和隨后的固相反應(yīng)，而不需進(jìn)一步處理分析試樣包括加入外標(biāo)或在試樣上進(jìn)行其它反應(yīng)以摻入氟原子。
因此，本發(fā)明主要方面涉及一種定量表示固相反應(yīng)的方法，包括(a)使固相反應(yīng)組分或含氟固相反應(yīng)組分與反應(yīng)物或含氟反應(yīng)物反應(yīng)形成含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物；(b)得到所述含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物的19F NMR波譜；和(c)比較對(duì)應(yīng)于所述含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物的19F共振的積分與對(duì)應(yīng)于標(biāo)準(zhǔn)19F共振的積分。
另一方面，本發(fā)明涉及一種含氟固相反應(yīng)組分，有以下通式 其中 為含一或多個(gè)氟原子的固態(tài)載體；LG不存在或?yàn)檫B接基，其中LG可選地被一或多個(gè)氟原子取代；和B為適合與反應(yīng)物反應(yīng)形成含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物的官能基團(tuán)。
另一方面，本發(fā)明涉及一種含有已知量的氟的含氟固相反應(yīng)組分，通過(guò)固相反應(yīng)組分與一定量的含氟試劑反應(yīng)制備。
附圖簡(jiǎn)述
圖1為2，3，5，6-四氟-4-羥基苯甲酸的19F MAS NMR波譜。
圖2為4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂的19F MAS NMR波譜。
圖3為3-氟苯甲酰胺和4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂混合物的19F MAS NMR波譜。
圖4為氨甲基樹(shù)脂和2，3，5，6-四氟-4-羥基苯甲酸在DIC和DMAP存在下偶聯(lián)所得產(chǎn)品混合物的19FMAS NMR波譜。圖4示出4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂在約-146和-164ppm處的19F共振。此外，所述19F波譜還包含在約-140、-144和-153ppm處的共振，對(duì)應(yīng)于4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂與2，3，5，6-四氟-4-羥基苯甲酸的第二分子偶聯(lián)形成酯所得意外副產(chǎn)物。圖4說(shuō)明本文所述方法用于檢測(cè)和監(jiān)視不希望副產(chǎn)物的生成的有效性，從而可形成使想要的4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂的產(chǎn)量最大的合成方法。
圖5為4-[1-(4-三氟甲基苯基)-2，5-二甲基吡咯-4-酰]氧基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂的19F MASNMR波譜。
圖6為在5分鐘、50分鐘和100分鐘時(shí)所取的由4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂、1-(4-三氟甲基苯基)-2，5-吡咯-4-羧酸(5當(dāng)量)、4-二甲氨基吡啶(1．5當(dāng)量)和二異丙基碳化二亞胺(5當(dāng)量)組成的反應(yīng)混合物的19F MAS NMR波譜。5分鐘時(shí)的波譜在約-153和-172ppm處出現(xiàn)19F共振，對(duì)應(yīng)于4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂的19F共振。50分鐘時(shí)，出現(xiàn)對(duì)應(yīng)于4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂的在約-153和約-172ppm處、和對(duì)應(yīng)于4-[1-(4-三氟甲基苯基)-2，5-甲基吡咯-4-酰]氧基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)的在約-147和-158ppm處的19F共振。100分鐘時(shí)的波譜主要由在-147和-158ppm處的19F共振組成，表明基本上所有起始的4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂都已轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品4-[1-(4-三氟甲基苯基)-2，5-二甲基吡咯-4-酰]氧基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂。
發(fā)明詳述術(shù)語(yǔ)的定義除非另有說(shuō)明，本文所用以下術(shù)語(yǔ)應(yīng)理解為有以下意義“固態(tài)載體”意指對(duì)本文所述試劑和反應(yīng)條件惰性且基本上不溶于所用介質(zhì)的基質(zhì)。代表性的固態(tài)載體包括無(wú)機(jī)基質(zhì)，如硅藻土、硅膠和控孔玻璃；有機(jī)聚合物，包括聚苯乙烯包含1-2％苯乙烯-二乙烯苯共聚物(凝膠型)和20-40％苯乙烯-二乙烯苯共聚物(大孔型)、聚丙烯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、纖維素等；和復(fù)合的無(wú)機(jī)/高分子組合物如負(fù)載于硅藻土顆?；w內(nèi)的聚丙烯酰胺。參見(jiàn)J.M.Stewart and J.D.Young，“固相肽合成工藝(Solid-phase Peptide Synthesis)”，2nd.Ed.，PierceChemical Co.(Chicago，IL，1984)。
此外，“固態(tài)載體”還包括固定于第二惰性載體上的上述固態(tài)載體，所述第二惰性載體如Technical Manual，MultipinTMSPOC，ChironTechnologies(1995)及其參考文獻(xiàn)中所述釘(pins)，包含可分開(kāi)的與氨基官能化甲基丙烯酸酯共聚物接枝的聚乙烯或聚丙烯基頭和惰性桿。
此外，“固態(tài)載體”還包括高分子基體如Janda et al．，“國(guó)家科學(xué)院科學(xué)方法(Proc.Natl．Acad.Sci.)”USA，92，6419-6423(1995)和S.Brenner，WO95/16918中所述聚乙二醇載體，它們可溶于許多溶劑但可通過(guò)添加沉淀劑使之沉淀。
“連接基”和“連接劑”意指適用于與含氟反應(yīng)物反應(yīng)的官能基團(tuán)可通過(guò)其與所述固態(tài)載體共價(jià)相連的基團(tuán)。所述連接基對(duì)于本文所述試劑和反應(yīng)條件基本上是惰性的。
“含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物”意指固相反應(yīng)組分和反應(yīng)物間反應(yīng)生成的產(chǎn)物，其中所述含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物包含至少一個(gè)氟原子。所述含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)以下反應(yīng)制備本文所定義的含氟固相反應(yīng)組分與反應(yīng)物或含氟反應(yīng)物反應(yīng)，或固相反應(yīng)組分與含氟反應(yīng)物反應(yīng)。所述含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物可包含適用于進(jìn)一步的固相反應(yīng)的官能基，在此情況下可用本文所述方法定量表示所述進(jìn)一步的固相反應(yīng)。
“固相反應(yīng)組分”意指包含多個(gè)含有適用于與反應(yīng)物反應(yīng)生成含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物的官能基的反應(yīng)位的本文所定義的固態(tài)載體。
“含氟固相反應(yīng)組分”意指含有至少一個(gè)氟原子的本文所定義的固相反應(yīng)組分。
“反應(yīng)物”意指包含適用于與所述固相反應(yīng)組分形成共價(jià)鍵生成含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物的官能團(tuán)的化合物。除擁有適用于與所述固相反應(yīng)組分形成共價(jià)鍵的官能團(tuán)之外，所述反應(yīng)物可還包含至少一個(gè)適用于與其它反應(yīng)物反應(yīng)而與所述固態(tài)載體相連的其它官能團(tuán)。所述官能團(tuán)可用適合的保護(hù)基保護(hù)以避免干擾與所述固相反應(yīng)組分的所述鍵的形成。
“含氟反應(yīng)物”意指除所述適用于與所述固相反應(yīng)組分形成共價(jià)鍵的官能團(tuán)之外還包含至少一個(gè)氟原子的本文所定義的反應(yīng)物，從而所述含氟反應(yīng)物與固相反應(yīng)組分或含氟反應(yīng)組分反應(yīng)形成含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物，其中至少一個(gè)氟原子通過(guò)所述含氟反應(yīng)物摻入所述含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物中。
“樹(shù)脂載荷”意指所述固相反應(yīng)組分上的反應(yīng)位與所述含氟反應(yīng)物反應(yīng)形成所述含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物的分?jǐn)?shù)(即被所述含氟反應(yīng)物“裝載”的反應(yīng)位的分?jǐn)?shù))。
“標(biāo)準(zhǔn)”意指一種含氟本體，它以已知量與含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物結(jié)合時(shí)可通過(guò)對(duì)比所述含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物的19F積分與所述標(biāo)準(zhǔn)的19F積分定量表示所述含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物的生成量。所述標(biāo)準(zhǔn)可以是“內(nèi)標(biāo)”，在此情況下所述標(biāo)準(zhǔn)以已知量物理地?fù)饺胨龉滔喾磻?yīng)組分中；或者是“外標(biāo)”，在此情況下將已知量的含氟標(biāo)準(zhǔn)化合物加入所述含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物的試樣中。
“幻角自旋”(MAS)是一種NMR技術(shù)，其中使試管相對(duì)于所述磁場(chǎng)以確定的角度取向。在固態(tài)和凝膠相NMR中用幻角自旋除去化學(xué)位移各向異性所致譜線增寬。所述“幻角”為約54.7°。關(guān)于MAS NMR的綜述，參見(jiàn)Koenig，J.L．，“聚合物光譜學(xué)(Spectroscopy of Polymers)”；American Chemical Society，Washington，DC，1992和Fitch etal.，“有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)”，1994，59，7955及其中引用的參考文獻(xiàn)。
“胺保護(hù)基”意指本領(lǐng)域已知用于保護(hù)氨基防止在合成步驟期間發(fā)生不希望的反應(yīng)并被選擇性地移去的易除去的基團(tuán)。用N-保護(hù)基防止基團(tuán)在合成步驟期間發(fā)生不希望的反應(yīng)為本領(lǐng)域公知，已知許多這種保護(hù)基，例如參見(jiàn)T.H.Greene and P.G.M.Wuts，“有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，2nd edition，JohnWiley ＆ Sons，New York(1991)，該文獻(xiàn)引入本文供參考。優(yōu)選的N-保護(hù)基是?；?，包括甲?；⒁阴；⒙纫阴；?、三氯乙?；?、鄰硝基苯乙?；?、鄰硝基苯氧乙?；?、三氟乙?；?、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、異丁?；?、鄰硝基肉桂?；⒓谆拎；?、酰基異硫氰酸酯、氨基己?；⒈郊柞；?；和酰氧基，包括甲氧羰基、9-芴基甲氧羰基、2，2，2-三氟乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基、乙烯基氧羰基、烯丙基氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、1，1-二甲基丙炔氧羰基、芐氧羰基(CBZ)、對(duì)硝基苯亞磺?；?、對(duì)硝基芐氧羰基、2，4-二氯芐氧羰基、和烯丙基氧羰基(Alloc)等。
“羧酸保護(hù)基”和“酸保護(hù)基”意指本領(lǐng)域已知用于保護(hù)羧酸(-CO2H)基防止在合成步驟期間發(fā)生不希望的反應(yīng)并可被選擇性地移除的易除去的基團(tuán)。羧酸保護(hù)基的用途為本領(lǐng)域公知，已知許多這種保護(hù)基，例如參見(jiàn)T.H.Greene and P.G.M.Wuts，“有機(jī)合成中的保護(hù)基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)”，2nd edition，John Wiley ＆ Sons，New York(1991)，該文獻(xiàn)引入本文供參考。羧酸保護(hù)基的例子包括酯如甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氫吡喃基、芐氧基甲基、取代和未取代的苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、肉桂基、取代和未取代的芐基、三甲甲硅烷基、烯丙基等；及酰胺和酰肼包括N，N-二甲基、7-硝基吲哚基、酰肼、N-苯基酰肼等。特別優(yōu)選的羧酸保護(hù)基是叔丁基和芐基。
“羥基保護(hù)基”意指本領(lǐng)域已知用于保護(hù)羥基防止在合成步驟期間發(fā)生不希望的反應(yīng)并可被選擇性地移除的易除去的基團(tuán)。羥基保護(hù)基的用途為本領(lǐng)域公知，已知許多這種保護(hù)基，例如參見(jiàn)T.H.Greene and P.G.M.Wuts，“有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in OrganicSynthesis)”，2nd edition，John Wiley ＆ Sons，New York(1991)，該文獻(xiàn)引入本文供參考。羥基保護(hù)基的例子包括醚如甲基；取代的甲基醚如甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、二(2-氯乙氧基)甲基、四氫吡喃基(THP)、四氫噻喃基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫噻喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基等；取代的乙基醚如1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、2-(苯硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、鄰硝芐基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對(duì)甲氧基苯基二苯基甲基、9-(9-苯基-10-氧)蒽基(三苯甲酮)等；甲硅烷基醚如三甲甲硅烷基(TMS)、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三-對(duì)二甲苯基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基等；酯如甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、苯氧基乙酸酯、異丁酸酯、新戊酸酯、金剛烷酸酯、苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯等；和碳酸酯如甲基、2，2，2-三氯乙基、烯丙基、對(duì)硝基苯基、芐基、對(duì)硝芐基、S-芐基硫代碳酸酯等。
“氨基酸”意指選自本文所定義的天然和非天然氨基酸的氨基酸。
“天然氨基酸”意指選自丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的α-氨基酸。
“非天然氨基酸”意指沒(méi)有核酸密碼的氨基酸。非天然氨基酸的例子包括例如如上所述天然α-氨基酸的D-異構(gòu)體；氨基丁酸(Aib)、3-氨基異丁酸(bAib)、戊氨酸(Nva)、β-Ala、2-氨基己二酸(Aad)、3-氨基己二酸(bAad)、2-氨基丁酸(Abu)、γ-氨基丁酸(Gaba)、6-氨基己酸(Acp)、2，4-二氨基丁酸(Dbu)、α-氨基庚二酸、三甲基甲硅烷基-Ala(TMSA)、別-異亮氨酸(alle)、己氨酸(Nle)、t-Leu、瓜氨酸(Cit)、鳥氨酸(Orn)、2，2’-二氨基庚二酸(Dpm)、2，3-二氨基丙酸(Dpr)、α-或β-Nal、環(huán)己基-Ala(Cha)、羥基脯氨酸、肌氨酸(Sar)等；環(huán)狀氨基酸；Nα-烷基化氨基酸如Nα-甲基甘氨酸(MeGly)、Nα-乙基甘氨酸(EtGly)、和Nα-乙基天冬酰胺(EtAsn)；和其中α-碳有兩個(gè)側(cè)鏈取代基的氨基酸。
“等效氨基酸”意指可在本發(fā)明肽中取代另一種氨基酸而無(wú)任何明顯的功能損失的氨基酸。產(chǎn)生此改變中，基于側(cè)鏈取代基的相似性例如關(guān)于本文所述尺寸、電荷、親水性、水療性(hydropathicity)和疏水性，進(jìn)行相似氨基酸的取代。
“肽”和“多肽”意指通過(guò)酰胺鍵連接在一起的聚合物，其中所述單體是天然或非天然氨基酸殘余。術(shù)語(yǔ)“肽主鏈”意指所述氨基酸殘余通過(guò)其連接在一起的酰胺鍵系。術(shù)語(yǔ)“氨基酸殘余”意指摻入所述肽或多肽中的單個(gè)氨基酸單元。
“脂族”意指由非芳族C-H鍵通過(guò)移去氫原子衍生的基團(tuán)。所述脂族基可進(jìn)一步被本文所定義的其它脂族或芳族基取代。代表性的脂族基包括烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳烯基、芳烷氧基烷基、芳烷氧羰基烷基、芳烷基、芳炔基、芳烷氧基烯基、雜芳烯基、雜芳烷基、雜芳烷氧基烯基、雜芳烷氧基烷基、雜芳炔基、稠合的芳基環(huán)烷基、稠合的雜芳基環(huán)烷基、稠合的芳基環(huán)烯基、稠合的雜芳基環(huán)烯基、稠合的芳基雜環(huán)基、稠合的雜芳基雜環(huán)基、稠合的芳基雜環(huán)烯基、稠合的雜芳基雜環(huán)烯基等。
“芳族”意指由芳族C-H鍵通過(guò)移去氫原子衍生的基團(tuán)。芳族包括本文所定義的芳基和雜芳基環(huán)。所述芳基或雜芳基環(huán)可進(jìn)一步被本文所定義的其它脂族或芳族基取代。代表性的芳族基團(tuán)包括芳基、稠合的環(huán)烯基芳基、稠合的環(huán)烷基芳基、稠合的雜環(huán)基芳基、稠合的雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、稠合的環(huán)烷基雜芳基、稠合的環(huán)烯基雜芳基、稠合的雜環(huán)烯基雜芳基、稠合的雜環(huán)基雜芳基等。
“?；币庵窰-CO-或烷基-CO-基團(tuán)，其中所述烷基如本文中所述。優(yōu)選的酰基包含低級(jí)烷基。酰基的例子包括甲?；?、乙酰基、丙?；?-甲基丙?；?、丁?；妥貦磅；?。
“酰氨基”是?；?NH-基，其中酰基如本文中所定義。
“鏈烯酰基”意指鏈烯基-CO-基團(tuán)，其中鏈烯基如本文所定義。
“鏈烯基”意指含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的2至約15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。優(yōu)選的鏈烯基有2至約12個(gè)碳原子；更優(yōu)選的鏈烯基有2至約4個(gè)碳原子。所述鏈烯基可選地被一或多個(gè)本文所定義的烷基取代基取代。代表性的鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、環(huán)己基丁烯基和癸烯基。
“亞烯基”代表由直鏈或支鏈烴衍生的含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的二價(jià)基。代表性的亞烯基包括-CH=CH-、-CH2CH=CH-、-C(CH3)=CH-、-CH2CH=CHCH2-等。
“烯氧基”意指鏈烯基-O-基團(tuán)，其中所述鏈烯基如本文所定義。代表性的烯氧基包括烯丙氧基或3-丁烯氧基。
“烷氧基”意指烷基-O-基團(tuán)，其中所述烷基如本文所定義。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、庚氧基等。
“烷氧基亞烷基”意指烷基-O-亞烷基-基團(tuán)，其中烷基和亞烷基如本文所定義。代表性的烷氧基亞烷基包括甲氧基乙基、乙氧基甲基、正丁氧基甲基、和環(huán)戊基甲氧基乙基。
“烷氧基烷氧基”意指烷基-O-亞烷基-O-基團(tuán)。代表性的烷氧基烷氧基包括甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基等。
“烷氧羰基”意指酯基；即烷基-O-CO-基團(tuán)，其中烷基如本文所定義。代表性的烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等。
“烷氧羰基烷基”意指烷基-O-CO-亞烷基-，其中烷基和亞烷基如本文所定義。代表性的烷氧羰基烷基包括甲氧羰基甲基、和乙氧羰基甲基、甲氧羰基乙基等。
“烷基”意指鏈中有1至約20個(gè)碳原子的直鏈或支化的脂族烴基。優(yōu)選的烷基在所述鏈中有1至約12個(gè)碳原子。支化意指一或多個(gè)低級(jí)烷基如甲基、乙基或丙基連接在線型烷基鏈上?！暗图?jí)烷基”意指鏈中有約1至約4個(gè)碳原子，可以是直鏈或支化的。所述烷基可被一或多個(gè)“烷基取代基”取代，所述烷基取代基可以相同或不同，包括鹵素、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、氨基甲?；?、酰氨基、芳酰氨基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、或雜芳烷氧羰基。代表性的烷基包括甲基、三氟甲基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、甲氧基乙基、羧甲基、甲氧羰基乙基、芐氧羰基甲基、和吡啶基甲氧羰基甲基。
“亞烷基”意指1至約20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)烴鏈。亞烷基可被一或多個(gè)本文所定義的烷基取代基取代。優(yōu)選的亞烷基是有1至約4個(gè)碳原子的低級(jí)亞煊基。代表性的亞烷基包括亞甲基、亞乙基等。
“烷基亞磺酰基”意指烷基-SO-基團(tuán)，其中所述烷基如前面所定義。優(yōu)選的烷基亞磺?；瞧渲兴鐾榛鶠榈图?jí)烷基的那些。
“烷基磺?；币庵竿榛?SO2-基團(tuán)，其中所述烷基如本文所定義。優(yōu)選的烷基磺?；瞧渲兴鐾榛鶠榈图?jí)烷基的那些。
“烷基磺酰氨基甲?；币庵竿榛?SO2-NH-CO-基團(tuán)，其中烷基如本文所定義。優(yōu)選的烷基磺酰氨基甲?；瞧渲兴鐾榛鶠榈图?jí)烷基的那些。
“烷硫基”意指烷基-S-基團(tuán)，其中烷基如本文所定義。優(yōu)選的烷硫基是其中所述烷基為低級(jí)烷基的那些。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基、庚硫基等。
“炔基”意指含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的2至約15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。優(yōu)選的炔基有2至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的炔基含有2至約4個(gè)碳原子?！暗图?jí)炔基”意指2至約4個(gè)碳原子的炔基。所述炔基可被一或多個(gè)本文所定義的烷基取代基取代。代表性的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等。
“亞炔基”意指由含有碳-碳三鍵的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴基通過(guò)移去兩個(gè)氫原子衍生的二價(jià)基。代表性的亞炔基包括-CHCH-，-CHCH·CH2-，-CHCH·CH(CH3)-等。
“炔氧基”意指炔基-O-基團(tuán)，其中所述炔基如本文所定義。代表性的炔氧基包括丙炔氧基、3-丁炔氧基等。
“炔氧基烷基”意指炔基-O-亞烷基-基團(tuán)，其中炔基和亞烷基如本文所定義。
“脒基”或“脒”意指下式的基團(tuán) 其中R24為氫；R26O2C-，其中R26為氫、烷基、芳烷基或雜芳烷基；R26O-；R26C(O)-；氰基；烷基；硝基；或氨基，和R25選自氫；烷基；芳烷基；和雜芳烷基。
“氨基”意指下式的基團(tuán)Y1Y2N-，其中Y1和Y2獨(dú)立地為氫；酰基；或烷基，或者Y1和Y2通過(guò)N原子相連使Y1和Y2與N原子一起形成4至7元氮雜環(huán)基。代表性的氨基包括氨基(H2N-)、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基等。
“氨烷基”意指氨基-亞烷基，其中氨基和亞烷基如本文所定義。代表性的氨烷基包括氨甲基、氨乙基、二甲氨甲基等。
“芳烯基”意指芳基-亞烯基-基團(tuán)，其中芳基和亞烯基如本文中所定義。優(yōu)選的芳烯基含低級(jí)亞烯基部分。代表性的芳烯基為2-苯乙烯基。
“芳烷氧基”意指芳烷基-O-基團(tuán)，其中芳烷基如本文所定義。代表性的芳烷氧基包括芐氧基、萘-1-基甲氧基、萘-2-基甲氧基等。
“芳烷氧基烷基”意指芳烷基-O-亞烷基-基團(tuán)，其中芳烷基和亞烷基如本文所定義。代表性的芳烷氧基烷基是芐氧基乙基。
“芳烷氧羰基”意指芳烷基-O-CO-基團(tuán)，其中芳烷基如本文所定義。代表性的芳烷氧羰基是芐氧羰基。
“芳烷氧羰基烷基”意指芳烷氧羰基-亞烷基-基團(tuán)，其中芳烷氧羰基和亞烷基如本文所定義。代表性的芳烷氧羰基烷基包括芐氧羰基甲基、芐氧羰基乙基。
“芳烷基”意指芳基-亞烷基-基團(tuán)，其中芳基和亞烷基如本文所定義。優(yōu)選的芳烷基含有低級(jí)亞烷基。代表性的芳烷基包括芐基、2-苯乙基、萘甲基等。
“芳烷氧基烯基”意指芳烷基-O-亞烯基-基團(tuán)，其中芳烷基和亞烯基如本文所定義。代表性的芳烷氧基烯基是3-芐氧基烯丙基。
“芳烷磺?；币庵阜纪榛?SO2-基團(tuán)，其中芳烷基如本文所定義。
“芳烷亞磺?；币庵阜纪榛?SO-基團(tuán)，其中芳烷基如本文所定義。
“芳烷硫基”意指芳烷基-S-基團(tuán)，其中芳烷基如本文所定義。代表性的芳烷硫基是芐硫基。
“芳?；币庵阜蓟?CO-基團(tuán)，其中芳基如本文所定義。代表性的芳?；ū郊柞；?、萘甲-1-?；洼良?2-?；?。
“芳基”意指6至約14個(gè)碳原子、優(yōu)選約6至約10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系。所述芳基可選地被一或多個(gè)相同或不同的本文所定義的“環(huán)系取代基”取代。代表性的芳基包括苯基和萘基。
“芳炔基”意指芳基-亞炔基-基團(tuán)，其中芳基和亞炔基如本文所定義。代表性的芳炔基包括苯乙炔基和3-苯基丁-2-炔基。
“芳基重氮基”意指芳基-N=N-基團(tuán)，其中芳基如本文所定義。代表性的芳基重氮基包括苯基重氮基和萘基重氮基。
“芳氨基甲?；币庵阜蓟?NHCO-基團(tuán)，其中芳基如本文所定義。
“氨基甲酰基”意指下式的基團(tuán)Y1Y2NCO-，其中Y1和Y2如本文所定義。代表性的氨基甲?；装滨；?H2NCO-)、二甲氨基甲酰基(Me2NCO-)等。
“稠合的芳基環(huán)烯基”意指由本文所定義的稠合芳基和環(huán)烯基通過(guò)從所述環(huán)烯基部分移去一個(gè)氫原子衍生的基團(tuán)。優(yōu)選的稠合的芳基環(huán)烯基是其中芳基為苯基和所述環(huán)烯基由約5至約6個(gè)環(huán)原子組成的那些。所述稠合的芳基環(huán)烯基可選地被一或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”如本文所定義。代表性的稠合的芳基環(huán)烯基包括1，2-二氫萘、茚等，其中通過(guò)非芳族碳原子與所述母體部分鍵合。
“稠合的環(huán)烯基芳基”意指由本文所定義的稠合的芳基環(huán)烯基通過(guò)從所述芳基部分移去一個(gè)氫原子衍生的基團(tuán)。代表性的稠合環(huán)烯基芳基如本文中關(guān)于稠合的芳基環(huán)烯基所述，但通過(guò)芳族碳原子與所述母體部分鍵合。
“稠合的芳基環(huán)烷基”意指由本文所定義的稠合芳基和環(huán)烷基通過(guò)從所述環(huán)烷基部分移去一個(gè)氫原子衍生的基團(tuán)。優(yōu)選的稠合芳基環(huán)烷基是其中芳基為苯基和所述環(huán)烷基由約5至約6個(gè)環(huán)原子組成的那些。所述稠合的芳基環(huán)烷基可選地被一或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”如本文所定義。代表性的稠合的芳基環(huán)烷基包括1，2，3，4-四氫萘基等，其中通過(guò)非芳族碳原子與所述母體部分鍵合。
“稠合的環(huán)烷基芳基”意指由本文所定義的稠合的芳基環(huán)烷基通過(guò)從所述芳基部分移去一個(gè)氫原子衍生的基團(tuán)。代表性的稠合環(huán)烷基芳基如本文中關(guān)于稠合的芳基環(huán)烷基所述，但通過(guò)芳族碳原子與所述母體部分鍵合。
“稠合的芳基雜環(huán)烯基”意指由本文所定義的稠合的芳基和雜環(huán)烯基通過(guò)從所述雜環(huán)烯基部分移去一個(gè)氫原子衍生的基團(tuán)。優(yōu)選的稠合芳基雜環(huán)烯基是其中芳基為苯基和所述雜環(huán)烯基由約5至約6個(gè)環(huán)原子組成的那些。所述稠合的芳基雜環(huán)烯基的雜環(huán)烯基部分前面的詞頭氮雜、氧雜或硫雜意指至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別以環(huán)原子形式存在。所述稠合的芳基雜環(huán)烯基可選地被一或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”如本文所定義。所述稠合的芳基雜環(huán)烯基的雜環(huán)烯基部分的氮或硫原子可選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合芳基雜環(huán)烯基包括3H-二氫吲哚基、1H-2-羥(oxo)喹啉基、2H-1-羥異喹啉基、1，2-二氫喹啉基、3，4-二氫喹啉基、1，2-二氫異喹啉基、3，4-二氫異喹啉基等，其中通過(guò)非芳族碳原子與所述母體部分鍵合。
“稠合的雜環(huán)烯基芳基”意指由本文所定義的稠合的芳基雜環(huán)烯基通過(guò)從所述芳基部分移去一個(gè)氫原子衍生的基團(tuán)。代表性的稠合雜環(huán)烯基芳基如本文中關(guān)于稠合的芳基雜環(huán)烯基所述，但通過(guò)芳族碳原子與所述母體部分鍵合。
“稠合的芳基雜環(huán)基”意指由本文所定義的稠合的芳基和雜環(huán)基通過(guò)從所述雜環(huán)基部分移去一個(gè)氫原子衍生的基團(tuán)。優(yōu)選的稠合芳基雜環(huán)基是其中芳基為苯基和所述雜環(huán)基由約5至約6個(gè)環(huán)原子組成的那些。雜環(huán)基前面的詞頭氮雜、氧雜或硫雜意指至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別以環(huán)原子形式存在。所述稠合的芳基雜環(huán)基可選地被一或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”如本文所定義。所述稠合的芳基雜環(huán)基的雜環(huán)基部分的氮或硫原子可選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的優(yōu)選稠合芳基雜環(huán)基環(huán)系包括二氫吲哚基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1H-2，3-二氫異吲哚基、2，3-二氫苯并[f]異吲哚基、1，2，3，4-四氫苯并[g]異喹啉基等，其中通過(guò)非芳族碳原子與所述母體部分鍵合。
“稠合的雜環(huán)基芳基”意指由本文所定義的稠合的芳基雜環(huán)基通過(guò)從所述雜環(huán)部分移去一個(gè)氫原子衍生的基團(tuán)。代表性的優(yōu)選稠合雜環(huán)基芳基環(huán)系如本文中關(guān)于稠合的芳基雜環(huán)基所述，但通過(guò)芳族碳原子與所述母體部分鍵合。
“羧基”意指HO(O)C-基團(tuán)(即羧酸)。
“羧烷基”意指HO(O)C-亞烷基-基團(tuán)，其中亞烷基如本文所定義。代表性的羧烷基包括羧甲基和羧乙基。
“環(huán)烷氧基”意指環(huán)烷基-O-基團(tuán)，其中環(huán)烷基如本文所定義。代表性的環(huán)烷氧基包括環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。
“環(huán)烷基”意指約3至約1O個(gè)碳原子、優(yōu)選約5至約1O個(gè)碳原子的非芳族單-或多環(huán)的環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包含約5至約6個(gè)環(huán)原子。所述環(huán)烷基可選地被一或多個(gè)相同或不同的本文所定義的“環(huán)系取代基”取代。代表性的單環(huán)環(huán)烷基包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。代表性的多環(huán)環(huán)烷基包括1-萘烷基、降冰片基、金剛烷基等。
“環(huán)烯基”意指含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的約3至約10個(gè)碳原子、優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子的非芳族單-或多環(huán)的環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)包含約5至約6個(gè)環(huán)原子。所述環(huán)烯基可選地被一或多個(gè)相同或不同的本文所定義的“環(huán)系取代基”取代。代表性的單環(huán)環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。代表性的多環(huán)環(huán)烯基包括降冰片烯基。
“亞環(huán)烷基”意指有約4至約8個(gè)碳原子的二價(jià)飽和碳環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選的亞環(huán)烷基包括1，2-、1，3-、或1，4-順或反-亞環(huán)己基。
“重氮基”意指二價(jià)-N=N-基團(tuán)。
“亞乙烯基”意指-CH=CH-基團(tuán)。
“鹵基”或“鹵素”意指氟、氯、溴、或碘。
“雜芳烯基”意指雜芳基-亞烯基-基團(tuán)，其中雜芳基和亞烯基如本文所定義。優(yōu)選的雜芳烯基包含低級(jí)亞烯基部分。代表性的雜芳烯基包括4-吡啶基乙烯基、噻吩基乙烯基、吡啶基乙烯基、咪唑基乙烯基、吡嗪基乙烯基等。
“雜芳烷基”意指雜芳基-亞烷基-基團(tuán)，其中雜芳基和亞烷基如本文所定義。優(yōu)選的雜芳烷基包含低級(jí)亞烷基。代表性的雜芳烷基包括噻吩基甲基、吡啶基甲基、咪唑基甲基、吡嗪基甲基等。
“雜芳烷氧基”意指雜芳烷基-O-基團(tuán)，其中雜芳烷基如本文所定義。代表性的雜芳烷氧基是4-吡啶基甲氧基。
“雜芳烷氧基烯基”意指雜芳烷基-O-亞烯基-基團(tuán)，其中雜芳烷基和亞烯基如本文所定義。代表性的雜芳烷氧基烯基是4-吡啶基甲氧基烯丙基。
“雜芳烷氧基烷基”意指雜芳烷基-O-亞烷基-基團(tuán)，其中雜芳烷基和亞烷基如本文所定義。代表性的雜芳烷氧基烷基是4-吡啶基甲氧基乙基。
“雜芳炔基”意指雜芳基-亞炔基-基團(tuán)，其中雜芳基和亞炔基如本文所定義。優(yōu)選的雜芳炔基包含低級(jí)亞炔基部分。代表性的雜芳炔基包括吡啶-3-基乙炔基、喹啉-3-基乙炔基、4-吡啶基乙炔基等。
“雜芳酰基”意指雜芳基-CO-基團(tuán)，其中雜芳基如本文所定義。代表性的雜芳?；ㄠ绶怎?、煙酰、吡咯-2-基甲酰、吡啶酰等。
“雜芳基”意指約5至約14個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系，其中所述環(huán)系中的一或多個(gè)原子是非碳元素，例如氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基含約5至約6個(gè)環(huán)原子。所述“雜芳基”還可被一或多個(gè)相同或不同的本文所定義的“環(huán)系取代基”取代。雜芳基前面的詞頭氮雜、氧雜或硫雜意指至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別以環(huán)原子形式存在。雜芳基的氮原子可被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。代表性的雜芳基包括吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、異惡唑基、異噻唑基、惡唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并吖吲哚基、1，2，4-三嗪基。
“雜芳重氮基”意指雜芳基-N=N-基團(tuán)，其中雜芳基如本文所定義。
“稠合的雜芳基環(huán)烯基”意指由本文所定義的稠合的雜芳基和環(huán)烯基通過(guò)從所述環(huán)烯基部分移去一個(gè)氫原子衍生的基團(tuán)。優(yōu)選的稠合雜芳基環(huán)烯基是其中所述雜芳基和環(huán)烯基均含約5至約6個(gè)環(huán)原子的那些。雜芳基前面的詞頭氮雜、氧雜或硫雜意指至少一個(gè)氮、氧或硫分別以環(huán)原子形式存在。所述稠合的雜芳基環(huán)烯基可選地被一或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”如本文所定義。所述稠合的雜芳基環(huán)烯基的雜芳基部分的氮原子可選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。代表性的稠合的雜芳基環(huán)烯基包括5，6-二氫喹啉基、5，6-二氫異喹啉基、5，6-二氫喹喔啉基、5，6-二氫喹唑啉基、4，5-二氫-1H-苯并咪唑基、4，5-二氫苯并惡唑基等，其中通過(guò)非芳族碳原子與母體部分鍵合。
“稠合的環(huán)烯基雜芳基”意指由本文所述稠合雜芳基環(huán)烯基通過(guò)從所述雜芳基部分移去一個(gè)氫原子衍生的基團(tuán)。代表性的稠合環(huán)烯基雜芳基如本文中關(guān)于稠合的雜芳基環(huán)烯基所述，但通過(guò)芳族碳原子與母體部分鍵合。
“稠合的雜芳基環(huán)烷基”意指由本文所定義的稠合的雜芳基和環(huán)烷基通過(guò)從所述環(huán)烷基部分移去一個(gè)氫原子衍生的基團(tuán)。優(yōu)選的稠合雜芳基環(huán)烷基是其中所述雜芳基和環(huán)烷基均含約5至約6個(gè)環(huán)原子的那些。雜芳基前面的詞頭氮雜、氧雜或硫雜意指至少一個(gè)氮、氧或硫分別以環(huán)原子形式存在。所述稠合的雜芳基環(huán)烷基可選地被一或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”如本文所定義。所述稠合的雜芳基環(huán)烷基的雜芳基部分的氮原子可選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。代表性的稠合的雜芳基環(huán)烷基包括5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、5，6，7，8-四氫喹喔啉基、5，6，7，8-四氫喹唑啉基、4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氫苯并惡唑基、1H-4-氧雜-1，5-二氮雜萘烷-2-酮基、1，3-二羥咪唑-[4，5]-吡啶-2-酮基等，其中通過(guò)非芳族碳原子與母體部分鍵合。
“稠合的環(huán)烷基雜芳基”意指由本文所定義的稠合的雜芳基環(huán)烷基通過(guò)從所述雜芳基部分移去一個(gè)氫原子衍生的基團(tuán)。代表性的稠合環(huán)烷基雜芳基如本文中關(guān)于稠合雜芳基環(huán)烷基所述，但通過(guò)芳族碳原子與所述母體部分鍵合。
“稠合的雜芳基雜環(huán)烯基”意指由本文所定義的稠合的雜芳基和雜環(huán)烯基通過(guò)從所述雜環(huán)烯基部分移去一個(gè)氫原子衍生的基團(tuán)。優(yōu)選的稠合雜芳基雜環(huán)烯基是其中所述雜芳基和雜環(huán)烯基均由約5至約6個(gè)環(huán)原子組成的那些。雜芳基或雜環(huán)烯基前面的詞頭氮雜、氧雜或硫雜意指至少一個(gè)氮、氧或硫分別以環(huán)原子形式存在。所述稠合的雜芳基雜環(huán)烯基可選地被一或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”如本文所定義。所述稠合的雜芳基雜環(huán)烯基的雜芳基部分的氮原子可選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。所述稠合的雜芳基雜環(huán)烯基的雜環(huán)烯基部分的氮或硫原子可選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合的雜芳基雜環(huán)烯基包括7，8-二氫[1，7]二氮雜萘基、1，2-二氫[2，7]二氮雜萘基、6，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、1，2-二氫-1，5-二氮雜萘基、1，2-二氫-1，6-二氮雜萘基、1，2-二氫-1，7-二氮雜萘基、1，2-二氫-1，8-二氮雜萘基、1，2-二氫-2，6-二氮雜萘基等，其中通過(guò)非芳族碳原子與所述母體部分鍵合。
“稠合的雜環(huán)烯基雜芳基”意指由本文所定義的稠合的雜芳基雜環(huán)烯基通過(guò)從所述雜芳基部分移去一個(gè)氫原子衍生的基團(tuán)。代表性的稠合雜環(huán)烯基雜芳基如本文中關(guān)于稠合的雜芳基雜環(huán)烯基所述，但通過(guò)芳族碳原子與所述母體部分鍵合。
“稠合的雜芳基雜環(huán)基”意指由本文所定義的稠合的雜芳基和雜環(huán)基通過(guò)從所述雜環(huán)基部分移去一個(gè)氫原子衍生的基團(tuán)。優(yōu)選的稠合雜芳基雜環(huán)基是其中所述雜芳基和雜環(huán)基均由約5至約6個(gè)環(huán)原子組成的那些。所述稠合的雜芳基雜環(huán)基的雜芳基或雜環(huán)基部分前面的詞頭氮雜、氧雜或硫雜意指至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別以環(huán)原子形式存在。所述稠合的雜芳基雜環(huán)基可選地被一或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”如本文所定義。所述稠合的雜芳基雜環(huán)基的雜芳基部分的氮原子可選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。所述稠合的雜芳基雜環(huán)基的雜環(huán)基部分的氮或硫原子可選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合的雜芳基雜環(huán)基包括2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基、1，2，3，4-四氫苯并[b][1，7]二氮雜萘-2-基、1，2，3，4-四氫苯并[b][1，6]二氮雜萘-2-基、1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基、2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氫吖庚因并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氫吖庚因并[4，3-b]吲哚-3-基、1H-2，3，4，5-四氫吖庚因并[4，5-b]吲哚-2-基、5，6，7，8-四氫[1，7]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[2，7]二氮雜萘基、2，3-二氫[1，4]二羥基喹啉并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氫[1，4]二羥基喹啉并[2，3-b]吡啶基、3，4-二氫-2H-1-氧雜[4，6]二氮雜萘基、4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、6，7-二氫[5，8]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[1，5]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[1，6]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[1，7]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[1，8]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[2，6]二氮雜萘基等，其中通過(guò)非芳族碳原子與所述母體部分鍵合。
“稠合的雜環(huán)基雜芳基”意指由本文所定義的稠合的雜芳基雜環(huán)基通過(guò)從所述雜芳基部分移去一個(gè)氫原子衍生的基團(tuán)。代表性的稠合的雜環(huán)基雜芳基如本文中關(guān)于稠合的雜芳基雜環(huán)基所述，但通過(guò)芳族碳原子與所述母體部分鍵合。
“雜芳磺酰氨基甲?；币庵鸽s芳基-SO2-NH-CO-基團(tuán)，其中雜芳基如本文所定義。
“雜環(huán)烯基”意指約3至約10個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中所述環(huán)系中的一或多個(gè)原子為非碳元素，例如氮、氧或硫原子，且含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烯基前面的詞頭氮雜、氧雜或硫雜意指至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別以環(huán)原子形式存在。所述雜環(huán)烯基可選地被一或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”如本文所定義。所述雜環(huán)烯基的氮或硫原子可選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物、或S，S-二氧化物。代表性的單環(huán)氮雜環(huán)烯基包括1，2，3，4-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。代表性的氧雜雜環(huán)烯基包括3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、一氟二氫呋喃基等。代表性的多環(huán)氧雜雜環(huán)烯基為7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烯基。代表性的單環(huán)硫雜雜環(huán)烯基環(huán)包括二氫苯硫基、二氫噻喃基等。
“雜環(huán)基”意指約3至約10個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中所述環(huán)系中的一或多個(gè)原子為非碳元素，例如氮、氧或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)基前面的詞頭氮雜、氧雜或硫雜意指至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別以環(huán)原子形式存在。所述雜環(huán)基可選地被一或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”可相同或不同，如本文所定義。所述雜環(huán)基的氮或硫原子可選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物、或S，S-二氧化物。代表性的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二氧戊環(huán)基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
“雜環(huán)烷基”意指雜環(huán)基-亞烷基-基團(tuán)，其中雜環(huán)基和亞烷基如本文所定義。優(yōu)選的雜環(huán)烷基含有低級(jí)亞烷基部分。代表性的雜芳烷基為四氫吡喃基甲基。
“雜環(huán)烷氧基烷基”意指雜環(huán)烷基-O-亞烷基-基團(tuán)，其中雜環(huán)烷基和亞烷基如本文所定義。代表性的雜環(huán)烷氧基烷基為四氫吡喃甲氧基甲基。
“雜環(huán)氧基”意指雜環(huán)基-O-基團(tuán)，其中雜環(huán)基如本文所定義。代表性的雜環(huán)氧基包括奎寧環(huán)氧基、亞戊基硫氧基、四氫吡喃氧基、四氫噻吩氧基、吡咯烷氧基、四氫呋喃氧基、7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷氧基、羥基四氫吡喃氧基、羥基-7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷氧基等。
“羥烷基”意指被一或多個(gè)羥基取代的本文所定義的烷基。優(yōu)選的羥烷基含有低級(jí)烷基。代表性的羥烷基包括羥甲基和2-羥乙基?！癗-氧化物”意指 基。
“苯氧基”意指苯基-O-基團(tuán)，其中所述苯環(huán)可選地被一或多個(gè)本文所定義的環(huán)系取代基取代。
“亞苯基”意指-苯基-，其中所述苯環(huán)可選地被一或多個(gè)本文所定義的環(huán)系取代基取代。
“苯硫基”意指苯基-S-基團(tuán)，其中所述苯環(huán)可選地被一或多個(gè)本文所定義的環(huán)系取代基取代。
“吡啶氧基”意指吡啶基-O-基團(tuán)，其中所述吡啶環(huán)可選地被一或多個(gè)本文所定義的環(huán)系取代基取代。
“環(huán)系取代基”意指可選地替代氫連接在芳族或非芳族環(huán)系上的取代基。環(huán)系取代基選自芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷磺酰基、芳磺?；?、雜芳磺酰基、烷基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；㈦s芳基亞磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基重氮基、雜芳基重氮基、脒基、氨基、氨烷基、氨基甲酰基和氨磺?；－h(huán)系被飽和或部分飽和時(shí)，所述“環(huán)系取代基”還包括亞甲基(H2C=)、氧代(O=)和硫代(S=)。
“氨磺?；币庵赶率降幕鶊F(tuán)Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2如本文所定義。代表性的氨磺?；前被酋；?H2NSO2-)和二甲氨基磺?；?Me2NSO2-)。
優(yōu)選實(shí)施方案在本發(fā)明的優(yōu)選方面，所述19F NMR波譜是用幻角自旋獲得。為計(jì)算用于后續(xù)反應(yīng)和使后續(xù)化學(xué)最優(yōu)化的試劑用量，必須確定所述含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物的載荷。
含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物的載荷/g(α)用下式1計(jì)算 其中Ir=對(duì)應(yīng)于所述含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物共振的積分；x=標(biāo)準(zhǔn)化合物中等效F原子的數(shù)量；y=參考化合物中等效F原子的數(shù)量；Is=標(biāo)準(zhǔn)共振的積分；Os=所述標(biāo)準(zhǔn)的摩爾量
Mr=所述樹(shù)脂的質(zhì)量(g)。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面中，用外標(biāo)定量表示所述固相反應(yīng)。為確定使用外標(biāo)的樹(shù)脂載荷，將已知量的含氟標(biāo)準(zhǔn)化合物作為外標(biāo)加入用量準(zhǔn)確測(cè)量過(guò)的所述含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物中，隨后使之在適合的溶劑中溶脹。適用的含氟標(biāo)準(zhǔn)化合物包括任何不反應(yīng)的可溶性氟化物質(zhì)。優(yōu)選的含氟標(biāo)準(zhǔn)化合物是3-氟苯酰胺(3FB)。
該體系的19F波譜由很好分辨的對(duì)應(yīng)于所述含氟標(biāo)準(zhǔn)化合物和所述含氟固相反應(yīng)組分的共振組成。用所述含氟標(biāo)準(zhǔn)化合物和所述含氟固相反應(yīng)組分的19F信號(hào)的積分值、及含氟標(biāo)準(zhǔn)化合物和試樣中存在的所述含氟固相反應(yīng)組分的已知量按式Ⅰ簡(jiǎn)單計(jì)算得到樹(shù)脂的載荷值。
用外標(biāo)通過(guò)19F NMR確定的含氟固相反應(yīng)組分的載荷/g(α)已通過(guò)與利用其它技術(shù)如元素分析測(cè)量的α對(duì)比得到驗(yàn)證。
在本發(fā)明另一優(yōu)選方面，用包含本文所述含氟固相反應(yīng)組分的內(nèi)標(biāo)定量表示所述固相反應(yīng)。
如上所述通過(guò)對(duì)比所述含氟固相反應(yīng)組分的19F共振與所述含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物的19F共振的積分用內(nèi)標(biāo)確定樹(shù)脂的載荷。
優(yōu)選用于本發(fā)明方法的內(nèi)標(biāo)是式Ⅰ的含氟固相反應(yīng)組分 其中 為可選地含有一或多個(gè)氟原子的固態(tài)載體；L不存在或?yàn)榭蛇x地含有一或多個(gè)氟原子的連接基，條件是所述固態(tài)載體和所述連接基至少之一含有至少一個(gè)氟原子；和B為適用于與反應(yīng)物反應(yīng)形成含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物的官能基團(tuán)。
通過(guò)本文所定義的固相反應(yīng)組分與含氟子單元反應(yīng)制備包含固態(tài)載體和含氟連接基的式Ⅰ的含氟固相反應(yīng)組分。
所述含氟子單元是含有至少一個(gè)氟原子并含有適用于與所述固相反應(yīng)組分形成共價(jià)鍵的官能團(tuán)和至少一個(gè)適用于與反應(yīng)物反應(yīng)形成所述含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物的其它官能基的化合物。所述其它官能基可用適合的保護(hù)基保護(hù)以避免干擾與所述固相反應(yīng)組分的所述鍵的形成。
適用于與含氟子單元反應(yīng)形成所述含氟固相反應(yīng)組分的固相反應(yīng)組分的例子包括聚苯乙烯、氨甲基聚苯乙烯、Merrifield樹(shù)脂(氯甲基化的聚苯乙烯)、羥甲基樹(shù)脂、Rink酸樹(shù)脂(4-芐氧基-2’，4’-二甲氧基二苯基甲醇樹(shù)脂)、Wang樹(shù)脂(對(duì)芐氧基芐醇樹(shù)脂)、MBHA樹(shù)脂(對(duì)甲基二苯甲胺樹(shù)脂)、BHA樹(shù)脂(二苯甲胺樹(shù)脂)、Rink樹(shù)脂(4-(2’，4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨甲基)-苯氧樹(shù)脂等。
其中固態(tài)載體含有一或多個(gè)氟原子的含氟固相反應(yīng)組分由式Ⅱ表示 其中 為含有一或多個(gè)氟原子的固態(tài)載體；LG不存在或?yàn)榭蛇x地被一或多個(gè)氟原子取代的連接基；和B為適用于與反應(yīng)物反應(yīng)形成含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物的官能基團(tuán)。
式Ⅱ的含氟固相反應(yīng)組分通過(guò)用本領(lǐng)域已知方法聚合將一或多個(gè)含氟單體摻入所述固態(tài)載體中制備。代表性的含氟單體包括4-氟苯乙烯、4-三氟甲基苯乙烯等。
優(yōu)選的式Ⅱ的含氟固相反應(yīng)組分通過(guò)聚合4-氟苯乙烯、1，4-二乙烯基苯和4-乙烯基芐氯的混合物制備。
另一種優(yōu)選用于本發(fā)明方法的內(nèi)標(biāo)是通過(guò)一定量的固相反應(yīng)組分與一定量的含氟反應(yīng)物反應(yīng)制備的含氟固相反應(yīng)組分，以使已知量的氟摻入所述含氟固相反應(yīng)組分中。
優(yōu)選通過(guò)所述固相反應(yīng)組分與約0.05至約0.4摩爾當(dāng)量的所述含氟反應(yīng)物反應(yīng)制備所述含氟固相反應(yīng)組分。
適用于與所述固相反應(yīng)組分反應(yīng)形成所述含氟固相反應(yīng)組分的含氟反應(yīng)物的例子包括二(2，2，2-三氟乙基)胺、3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯、4-氟苯甲酰氯、4-氟芐基胺、4-氟苯磺酰氯、4-氟苯甲醛、氯甲酸4-氟苯酯、3-氟苯異氰酸酯、4-氟苯異硫氰酸酯、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、4-(三氟甲基)芐胺、4-(三氟甲基)芐基溴、4-(三氟甲基)苯肼、4-(三氟甲基)苯基異氰酸酯、4-(三氟甲基)苯硫酚、1H，1H，2H，2H-全氟癸基二甲基氯硅烷、2，2，2-三氟乙磺酰氯、2，2，2-三氟乙醇、4-氟苯酚、4-氟苯甲酸、1，2-環(huán)氧-3-氟丙烷、4-氟-4-羥基二苯甲酮、2-氟-4-羥基苯甲酸、2-氟-4-羥基芐醇、2-氟-4-羥基芐基氯等。優(yōu)選的含氟反應(yīng)物是4-氟苯酚。
適用于與所述含氟反應(yīng)物反應(yīng)形成所述含氟固相反應(yīng)組分的固相反應(yīng)組分的例子包括聚苯乙烯、氨甲基聚苯乙烯、Merrifield樹(shù)脂(氯甲基化的聚苯乙烯)、羥甲基樹(shù)脂、Rink酸樹(shù)脂(4-芐氧基-2’，4’-二甲氧基二苯基甲醇樹(shù)脂)、Wang樹(shù)脂(對(duì)芐氧基芐醇樹(shù)脂)、MBHA樹(shù)脂(對(duì)甲基二苯甲胺樹(shù)脂)、BHA樹(shù)脂(二苯甲胺樹(shù)脂)、Rink樹(shù)脂(4-(2’，4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨甲基)-苯氧樹(shù)脂等。優(yōu)選的固相反應(yīng)組分是Merrifield樹(shù)脂。
根據(jù)本發(fā)明方法更優(yōu)選用作內(nèi)標(biāo)的含氟固相反應(yīng)組分有式Ⅲ 其中 為固態(tài)載體；L為下式的基團(tuán) A不存在或選自 -C(O)-、-YC(O)-、-SO2-、-NR7SO2-、-CHR7-、-CHR7Y-和-CHR7YC(O)(CH2)m-；B為鹵素、NHP、OW或SO2Z；D為CH或N；P為H或胺保護(hù)基；
W為H、NHP、NPR9、NC(O)Cl、C(O)R9、C(O)NR10R11、C(O)OR9、SO2R9或C(O)-咪唑-1-基；Y為-O-或-NR8-；Z為Cl、OH、ORa或NR9R12；R1為F，或當(dāng)R16、R17、R18和R19之一為F時(shí)，R1為H、烷基、烷氧基、鹵素、CN或NO2；R2、R3和R4獨(dú)立地為H、烷基、烷氧基、鹵素、CN或NO2，或者R1、R2和R4之一與R5和R6之一和與之相連的碳原子一起定義下式的基團(tuán) R5和R6獨(dú)立地為-H、烷基、苯基或被一或多個(gè)選自烷基、烷氧基、鹵素、腈和-NO2的取代基取代的苯基；R7和R8獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；R9和R13獨(dú)立地為脂族或芳族的；R10和R11獨(dú)立地為H、脂族或芳族的；R12為-CH2R13；R14、R15、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R22和R23獨(dú)立地選自H、烷基、烷氧基、鹵素、-CN和-NO2；m為0或1；n為1-6；和p為0、1或2。
下面的方案1-10描述根據(jù)本發(fā)明方法使用的式Ⅲ的含氟固相反應(yīng)組分的制備。PCT/US97/23920中描述了其中B為ONHP或ONPR9的式Ⅲ的含氟固相反應(yīng)組分的制備及其在制備醛、酮、肟、胺、和異羥肟酸化合物中的應(yīng)用，該文獻(xiàn)引入本文供參考。1998年6月24日申請(qǐng)的USSN60/090558中描述了其中B為OW或SO2Z(其中W為H、NC(O)Cl、C(O)R9、C(O)NR10R11、C(O)OR9、SO2R9或C(O)-咪唑-1-基)的式Ⅲ的含氟固相反應(yīng)組分的制備及其在制備酰胺、肽、異羥肟酸、胺、尿烷、碳酸酯、氨基甲酸酯、氨磺酰和α-取代的羰基化合物中的應(yīng)用，該文獻(xiàn)引入本文供參考。
方案1中示出下式的固相反應(yīng)組分的制備 方案1 按以上方案1，氨基樹(shù)脂1或羥基樹(shù)脂4在適合的有機(jī)溶劑如二氯甲烷、DMF、DMSO或THF中與4-羥基氟代苯甲酸衍生物2偶合形成4-羥基含氟固相反應(yīng)組分3或4-羥基氟代苯甲酰氧基樹(shù)脂化合物5。偶合時(shí)間在約2至約24小時(shí)的范圍內(nèi)，取決于可被偶合的氨基樹(shù)脂和4-羥基氟代苯甲酸衍生物、活化劑、溶劑和溫度。所述偶合在約-10至約50℃、優(yōu)選在約環(huán)境溫度下進(jìn)行。所述羧酸部分用適合的活化劑活化，例如在N-甲基哌啶存在下用氯甲酸異丙酯活化、在1-羥基苯并三唑(HOBT)存在下用二異丙基碳化二亞胺(DIG)活化、在4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下用二異丙基碳化二亞胺(DIC)活化、在三乙胺存在下用二(2-氧-3-惡唑烷基)膦酰氯(BOP-Cl)活化、在二異丙基乙胺存在下用四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium(TBTU)活化、在N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)存在下用N-羥基琥珀酰亞胺活化等。
優(yōu)選用于制備本發(fā)明4-羥基氟代苯甲酰氨基樹(shù)脂的氨基樹(shù)脂1為氨甲基聚苯乙烯。取決于顆粒的大小(75-250目)，氨甲基聚苯乙烯的載荷分別在約0.5至約1.2mmol/g和約0.1至約0.5mmol/g的范圍內(nèi)。優(yōu)選粒度為75目的氨甲基聚苯乙烯。
優(yōu)選的羥基樹(shù)脂4為羥甲基樹(shù)脂。
在4-羥基氟代苯甲酰氨基樹(shù)脂3的優(yōu)選制備方法中，將4-羥基氟代苯甲酸衍生物2、氨甲基聚苯乙烯、二異丙基碳化二亞胺(DIC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)在無(wú)水DMF中的混合物在約環(huán)境溫度下攪拌約18小時(shí)。然后濾出所述4-羥基氟代苯甲酰氨基樹(shù)脂3，用一或多種溶劑洗滌，干燥。
方案2中示出下式的固相反應(yīng)組分的制備 其中D、p、R2、R3和R4如本文中所定義。
方案2 氮雜環(huán)烷基樹(shù)脂6如上面方案2中所示，所述氮雜環(huán)烷基樹(shù)脂化合物6與4-羥基氟代苯甲酸化合物2偶合提供4-羥基氟代苯甲?；?氮雜環(huán)烷基樹(shù)脂化合物7。所述偶合用上面方案1中所述試劑和條件進(jìn)行。優(yōu)選的氮雜環(huán)烷基樹(shù)脂化合物是(哌啶子基甲基)聚苯乙烯，本文中表示為 (哌啶子基甲基)聚苯乙烯方案3中示出下式的固相反應(yīng)組分的制備 其中A為-C(O)-，B為F、OH、SO3H或SO2Cl。
方案3 如方案3中所示，在路易斯酸如FeCl3、SnCl4或AlCl3存在下，在適合的有機(jī)溶劑中，聚苯乙烯與4-氟氟代苯甲酰氯衍生物8的Friedel-Crafts酰化作用提供4-氟氟代苯甲酰樹(shù)脂化合物9．9與氫氧化物反應(yīng)提供4-羥基氟代苯甲酰樹(shù)脂化合物10。
在一優(yōu)選方面，在AlCl3存在下在硝基苯中用4-氟氟代苯甲酰氯衍生物8使聚苯乙烯?；?，提供4-氟氟代苯甲酰樹(shù)脂化合物9。按Feldman etal．，“有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)”，56(26)，7350-7354(1991)的方法，用氫氧化鈉和硫酸氫四丁銨處理9在水/環(huán)己烷中的混合物，提供4-羥基氟代苯甲酰樹(shù)脂化合物10。
在堿存在下，在適合的有機(jī)溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中，4-羥基氟代苯甲酰樹(shù)脂化合物10與SO3-等價(jià)物如焦亞硫酸氫鉀反應(yīng)，提供所述氟代苯甲酰-4-磺酸樹(shù)脂化合物11。代表性的堿包括二異丙基乙胺、吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶等。所述氟代苯甲酰-4-磺酸樹(shù)脂化合物11與?；热缏然撬?、亞硫酰氯、草酰氯等在惰性有機(jī)溶劑中反應(yīng)，提供5，6-三氟苯甲酰-4-磺酰氯酸樹(shù)脂化合物12。
方案4中示出下式的固相反應(yīng)組分的制備 其中B為F或OH。
方案4 如方案4中所示，在堿如N-甲基嗎啉、吡啶、可力丁、三乙胺或二異丙基乙胺存在下，在適合的有機(jī)溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、二惡烷、THF或DMF中，氨基樹(shù)脂1與4-羥基氟代苯磺酰氯化合物13反應(yīng)，提供4-羥基氟代苯磺酰胺樹(shù)脂化合物14。該反應(yīng)優(yōu)選在可力丁存在下在二氯甲烷中進(jìn)行。
或者氨基樹(shù)脂1與如上所述4-氟氟代苯磺酰氯化合物15反應(yīng)，得到4-氟氟代苯磺酰胺樹(shù)脂化合物16，再如上面方案3中所述使之轉(zhuǎn)化成所要的4-羥基氟代苯磺酰胺樹(shù)脂化合物14。
方案5中示出下式的固相反應(yīng)組分的制備 其中B為F、OH、SO3H或SO2Cl。 如方案5中所示，在FeCl3、Tl(OAc)3或BF3存在下用例如Br2使聚苯乙烯溴化，得到溴化聚苯乙烯樹(shù)脂化合物17。在苯或TMEDA中用例如烷基鋰試劑(如正丁基鋰)進(jìn)行金屬鹵素交換；加入三甲基硼酸鹽；和酸性處理得到聚苯乙烯硼酸樹(shù)脂化合物18。用Suzuki條件(起催化作用的Pd(O)，堿性條件；參見(jiàn)Frenette et al．，“四方體通訊(TetrahedronLett.)”，1994，35，9177和Brown et al.，“美國(guó)化學(xué)會(huì)志(J.Amer.Chem.Soc.)”，1996，118，6331)使18與氟代苯基鹵化合物19偶合，得到4-氟氟代苯基聚苯乙烯樹(shù)脂化合物20。如上面方案3中所述使20轉(zhuǎn)化成4-羥基氟代苯基聚苯乙烯樹(shù)脂化合物21、氟代苯基-4-磺酸聚苯乙烯樹(shù)脂化合物22或氟代苯基-4-磺酰氯聚苯乙烯樹(shù)脂化合物23。
方案6中示出下式的固相反應(yīng)組分的制備 其中B為F或OH。
方案6 如上面方案6中所示，巰基聚苯乙烯與三氟苯基苯化合物24反應(yīng)形成二氟苯硫基聚苯乙烯樹(shù)脂化合物25。該反應(yīng)優(yōu)選在適合的溶劑如甲苯、二惡烷、DMF或DMSO中、在堿(優(yōu)選起催化作用的吡啶或N-甲基嗎啉)存在下進(jìn)行。如上面方案3中所述使25轉(zhuǎn)化成4-羥基氟代苯硫基聚苯乙烯樹(shù)脂化合物26。用例如間氯過(guò)苯甲酸(MCPBA)使26氧化，得到4-羥基氟代苯磺酰聚苯乙烯樹(shù)脂27。
方案7中示出下式的固相反應(yīng)組分的制備 根據(jù)以上方案7，在Mitsunobu條件(Mitsunobu，O.，“合成(Synthesis)”1981，1)使聚合的羥基樹(shù)脂化合物28與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺偶合；使所述羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)如mesylate，然后用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺親核取代；或者使所述聚合的羥基樹(shù)脂化合物與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺在酸如苯磺酸存在下反應(yīng)，使之轉(zhuǎn)化成聚合的N-羥基鄰苯二甲酰亞氨基樹(shù)脂化合物29。用本領(lǐng)域公知技術(shù)如用肼或優(yōu)選用甲胺處理29，移去所述鄰苯二甲酰亞氨基，提供其中P為H的含氟固相反應(yīng)組分30。
例如，在偶氮二甲酸二異丙酯和三苯膦存在下在DMF中進(jìn)行28與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的偶合。然后在THF中在約40℃下通過(guò)甲氨基分解移去所述鄰苯二甲酰亞氨基保護(hù)。
用本領(lǐng)域公知的試劑和反應(yīng)條件引入胺保護(hù)基如芐基，得到其中P為胺保護(hù)基的含氟固相反應(yīng)組分31。
在某些情況下，試圖給所述含氟固相反應(yīng)組分30引入一定的胺保護(hù)基導(dǎo)致所述N原子雙保護(hù)。優(yōu)選通過(guò)用保護(hù)基P’使30選擇性地單保護(hù)避免雙保護(hù)，形成單-N-保護(hù)的含氟固相反應(yīng)組分32，然后引入保護(hù)基P形成N，N-雙保護(hù)的含氟固相反應(yīng)組分33，選擇性地移去P’。優(yōu)選的保護(hù)基P’是烯丙氧羰基，在其它胺保護(hù)基存在下選擇性地被Pd(O)裂解。
方案8中示出所述固相反應(yīng)組分31的另一合成途徑。
方案8 根據(jù)以上方案8，使固相反應(yīng)組分30與N，N-雙保護(hù)的羥胺化合物34(其中P和P’為胺保護(hù)基)偶合，形成N，N-雙保護(hù)的含氟固相反應(yīng)組分35。然后選擇性地移去胺保護(hù)基P’，形成N-保護(hù)的含氟固相反應(yīng)組分31。
在方案8所述合成的優(yōu)選實(shí)施方案中，P為芐基，P’為烯丙氧羰基。通過(guò)用四(三苯膦)合鈀(O)處理選擇性地移去所述烯丙氧羰基保護(hù)基。
在式H2NOP2(其中P2為羥基保護(hù)基)的O-保護(hù)的羥胺化合物中相繼引入保護(hù)基P和P’，制備所述N，N-雙保護(hù)的羥胺化合物34。優(yōu)選的羥基保護(hù)基是烷基。然后用有機(jī)合成領(lǐng)域公知的試劑和反應(yīng)條件引入胺保護(hù)基P和P’。例如O-叔丁基羥胺與烯丙氧基氯甲酸酯反應(yīng)形成N-烯丙氧羰基-O-叔丁基羥胺，再與芐基溴反應(yīng)形成N-芐基-N-烯丙氧羰基-O-叔丁基羥胺。用三氟乙酸處理N-芐基-N-烯丙氧羰基-O-叔丁基羥胺，得到N-芐基-N-烯丙氧羰基羥胺。
方案9中示出下式的固相反應(yīng)組分的制備 方案9 根據(jù)以上方案9，聚合的氯甲基樹(shù)脂化合物如氯甲基聚苯乙烯(36，Merrifield樹(shù)脂)與4-羥基氟代苯甲酸化合物37在堿存在下反應(yīng)，形成4-羧基氟代苯氧基甲基樹(shù)脂化合物38。例如用LiAlH4、氫化二異丁基鋁、或BH3-THF，使所述羧酸基還原，得到4-羥甲基氟代苯氧基甲基樹(shù)脂化合物39。使39轉(zhuǎn)化成羥基鄰苯二甲酰亞氨基樹(shù)脂化合物40，然后如方案7中所述移去鄰苯二甲酰亞氨基，得到含氟固相反應(yīng)組分41。
方案10中示出下式的固相反應(yīng)化合物的制備 方案10 根據(jù)以上方案10，聚合的氯甲基樹(shù)脂化合物36與酮42如方案9所述在堿存在下反應(yīng)，形成4-(2’，4’-二甲氧基苯羰基)-氟代苯氧基甲基-樹(shù)脂化合物43。使所述羰基還原，例如用LiBH4，得到4-(羥甲基-2’，4’-二甲氧基苯基)-氟代苯氧基甲基樹(shù)脂化合物44。使44轉(zhuǎn)化成羥基鄰苯二甲酰亞氨基樹(shù)脂化合物45，然后如方案7中所述移去鄰苯二甲酰亞氨基，得到所述固相反應(yīng)組分46。
還更優(yōu)選用于本發(fā)明方法的固相反應(yīng)組分有式Ⅱ，其中R1、R2、R3和R4為F；R5和R6之一為H，R5和R6之另一為H或2，4-二甲氧基苯基。
還更優(yōu)選用于本發(fā)明方法的固相反應(yīng)組分有式Ⅱ，其中R1、R2、R3和R4為F；R5和R6之一為H，R5和R6之另一為H或2，4-二甲氧基苯基；和B為F、OW或SO2Z。
還更優(yōu)選用于本發(fā)明方法的固相反應(yīng)組分有式Ⅱ，其中R1、R2、R3和R4為F；R5和R6之一為H，R5和R6之另一為H或2，4-二甲氧基苯基；B為F、OW或SO2Z；和A為亞苯基、-C(O)-、-YC(O)-、-SO2-、-NR7SO2-或-CHR7O-。
還更優(yōu)選的固相反應(yīng)組分的例子包括但不限于4-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂，本文中表示為 4-(O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂，本文中表示為 4-(2’，4’-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂，本文中表示為 4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-4-磺酸-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-4-磺酰氯-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氧基甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 2，3，5，6-四氟苯甲酰氧基甲基-4-磺酸-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 2，3，5，6-四氟苯甲酰氧基甲基-4-磺酰氯-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 2，3，5，6-四氟苯甲酰-4-磺酸-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 2，3，5，6-四氟苯甲酰-4-磺酰氯-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 4-羥基-2，3，5，6-四氟苯磺酰氨甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 2，3，5，6-四氟苯磺酰氨甲基-4-磺酸-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 2，3，5，6-四氟苯磺酰氨甲基-4-磺酰氯-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 N-(4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰基)-哌啶子基甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 N-(2，3，5，6-四氟苯甲酰-4-磺酸)-哌啶子基甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 N-(2，3，5，6-四氟苯甲酰-4-磺酰氯)-哌啶子基甲基-4-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 N-(4-羥基-2，3，5，6-四氟苯磺?；?-哌啶子基甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 N-((2，3，5，6-四氟苯基-4-磺酸)磺酰)-哌啶子基甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 N-((2，3，5，6-四氟苯基-4-磺酰氯)磺酰)-哌啶子基甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 4-羥基-2，3，5，6-四氟苯基-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 2，3，5，6-四氟苯基-4-磺酸-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 2，3，5，6-四氟苯基-4-磺酰氯-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為
4-羥基-2，3，5，6-四氟苯磺酰-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 2，3，5，6-四氟苯磺酰-4-磺酸-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 2，3，5，6-四氟苯磺酰-4-磺酰氯-聚苯乙烯樹(shù)脂，本文中表示為 還更優(yōu)選用于本發(fā)明方法的固相反應(yīng)組分有式Ⅰ，其中R1、R2、R3和R4為F；R5和R6之一為H，R5和R6之另一為2，4-二甲氧基苯基；和A為亞苯基、-C(O)-、-YC(O)-、-SO2-、-NR7SO2-或-CHR7O-。
更優(yōu)選的固相反應(yīng)組分的例子包括4-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂、4-(O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂、4-(2’，4’-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂、4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂、2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-4-磺酸-聚苯乙烯樹(shù)脂、
2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-4-磺酰氯-聚苯乙烯樹(shù)脂、4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰-聚苯乙烯樹(shù)脂、2，3，5，6-四氟苯甲酰-4-磺酸-聚苯乙烯樹(shù)脂、2，3，5，6-四氟苯甲酰-4-磺酰氯-聚苯乙烯樹(shù)脂、4-羥基-2，3，5，6-四氟苯磺酰氨甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂、2，3，5，6-四氟苯磺酰氨甲基-4-磺酸-聚苯乙烯樹(shù)脂、和2，3，5，6-四氟苯磺酰氨甲基-4-磺酰氯-聚苯乙烯樹(shù)脂。
特別優(yōu)選的固相反應(yīng)組分是4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂。
方案11中示出用19F NMR定量表示和監(jiān)視下式的含氟活化酯固相反應(yīng)產(chǎn)物的制備 如以上方案11中所示，制備所述含氟活化酯固相反應(yīng)組分的第一步包括如上面方案1所述使氨甲基樹(shù)脂1載有4-羥基氟代苯甲酸衍生物2。如上所述測(cè)定氨基樹(shù)脂1的樹(shù)脂載荷水平。
制備所述含氟活化酯固相反應(yīng)組分36的第二步是使所述4-羥基含氟固相反應(yīng)組分3與式R9CO2H的羧酸化合物偶合。偶合時(shí)間在約2至約24小時(shí)的范圍內(nèi)，取決于所述4-羥基含氟固相反應(yīng)組分3的性質(zhì)、羧酸化合物R9CO2H、溶劑、反應(yīng)溫度和活化劑。優(yōu)選在起催化作用的4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下在適合的溶劑如苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二惡烷、THF或DMF中在約環(huán)境溫度下用二異丙基碳化二亞胺(DIC)進(jìn)行偶合約18小時(shí)。優(yōu)選的溶劑是無(wú)水DMF。然后用適合的有機(jī)溶劑洗滌所述含氟活化酯固相反應(yīng)組分36以除去過(guò)量的試劑。
上述偶合反應(yīng)導(dǎo)致所述含氟活化酯固相反應(yīng)組分36的19F共振相對(duì)于所述4-羥基含氟活化酯固相反應(yīng)組分3向下磁場(chǎng)移動(dòng)。因此，可通過(guò)比較對(duì)應(yīng)于所述活化酯和苯酚部分的19F共振的相對(duì)積分值確定羧酸化合物R9CO2H的載荷。這些測(cè)量結(jié)果與樹(shù)脂的量和試樣總體積無(wú)關(guān)。
以相似方式，可用上述技術(shù)定量表示在所述含氟活化酯固相反應(yīng)組分36上進(jìn)行的后續(xù)反應(yīng)。例如可用式HNR24R25(其中R24和R25為H、脂族或芳族基)的胺使所述含氟活化酯固相反應(yīng)組分36分裂，形成式37的酰胺，如方案12中所示伴隨著所述4-羥基含氟活化酯固相反應(yīng)組分3的再生。
方案12 通過(guò)比較對(duì)應(yīng)于含氟活化酯固相反應(yīng)組分36和4-羥基含氟固相反應(yīng)組分3的19F共振的相對(duì)積分值，定量表示以上方案12中所述反應(yīng)。
同樣，可通過(guò)定期獲得反應(yīng)混合物的19F NMR并監(jiān)視對(duì)應(yīng)于所述含氟固相反應(yīng)組分的19F共振的消失，監(jiān)視固相反應(yīng)隨時(shí)間的進(jìn)展。
固相合成技術(shù)廣泛用于肽的制備中。在固態(tài)載體上合成肽一般涉及由羧基或C-末端建立肽，其中使α-氨基鍵連被保護(hù)的所述C-末端氨基酸連接在固相聚合物上。然后去掉N-保護(hù)基，通過(guò)與如上所述連接在所述固態(tài)載體上的氨基酸的α-氨基鏈接的肽鍵，偶合另一氨基酸(也被N-保護(hù)的)。重復(fù)前一氨基酸的脫保護(hù)和偶合另一氨基酸的循環(huán)，直至完成所述肽。所述氨基酸的任何反應(yīng)側(cè)鏈均被可經(jīng)受所述偶合和Nα-脫保護(hù)步驟但可在合成結(jié)束時(shí)除去的化學(xué)基團(tuán)保護(hù)。
以前通過(guò)從樹(shù)脂上分裂肽試樣、使該肽純化和計(jì)算產(chǎn)率確定上述肽合成中所用任何偶合反應(yīng)的產(chǎn)率。用本文所述19F NMR方法，簡(jiǎn)單地通過(guò)比較每一合成步驟的起始和產(chǎn)品樹(shù)脂鍵合的肽的19F共振確定產(chǎn)率。
應(yīng)理解本發(fā)明包括本文所述特殊和優(yōu)選組的所有適當(dāng)組合。
結(jié)合以下實(shí)施例將更好地理解本發(fā)明，但這些實(shí)施例僅是說(shuō)明性的而不限制本發(fā)明的范圍。
氟NMR除非另有說(shuō)明，19F NMR試驗(yàn)在以470.228MHz的19F頻率操作的VarianUnityplus波譜儀上進(jìn)行。將1H納探針調(diào)至19F頻率。典型地，用重復(fù)nt瞬時(shí)的“延遲-加-獲取”序列獲取波譜。典型的波譜寬度為100000Hz，化學(xué)位移以用所述發(fā)射頻率的CFCl3為基準(zhǔn)。用納探針獲取波譜，其中試樣相對(duì)于所述磁場(chǎng)以幻角(54.7°)取向，所述試樣以1000-1500Hz的速度自旋。用約40μL氘化二甲基甲酰胺(DMF)使精確稱量的2-3mg含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物試樣溶脹制得試樣。用外標(biāo)分析時(shí)，典型地先將之加入在試管中的所述干燥的含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物中。所述外標(biāo)優(yōu)選為3-氟苯甲酰胺，在此情況下，將20μL 0.125M 3-氟苯甲酰胺的氘化DMF溶液加入在所述試管中的干樹(shù)脂中。
實(shí)施例14-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂的制備 向攪拌的氨甲基聚苯乙烯(0.82mmol/g，800g，656mmol)的DMF(8L)漿液中加入2，3，5，6-四氟-4-羥基苯甲酸(234g，984mmol)的DMF(11)溶液、1-羥基苯并三唑(133g，984mmol)的DMF(250mL)溶液和二異丙基碳化二亞胺(124g，984mmol)，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。然后過(guò)濾該反應(yīng)混合物，用DMF(1×1L；5×2L)、THF(3×2L；2×3L)和CH2Cl2(3×3L)洗滌該樹(shù)脂。然后將樹(shù)脂在盤中風(fēng)干2天。
再將該樹(shù)脂(995g)加入哌啶(125mL)和DMF(6L)的混合物中。加入DMF(2L)以便于攪拌，將混合物攪拌1小時(shí)。然后過(guò)濾該混合物，將樹(shù)脂用DMF(10×500ml)洗滌，真空干燥。
再將該樹(shù)脂懸浮于DMF(4L)中，加入2M HCl(750ml)的DMF(2L)溶液，將混合物攪拌0.5小時(shí)。然后將樹(shù)脂過(guò)濾，用DMF(10L)和THF(10L)洗滌，在環(huán)境溫度下真空干燥過(guò)夜。
實(shí)施例22，3，4，5，6-五氟苯甲酰-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂的制備 向共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂(100-200目，10g)和五氟苯甲酰氯(25g)在硝基苯(250ml)的混合物中加入AlCl3(1．0M硝基苯溶液，38ml)，將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入DMF(30ml)、濃HCl(20ml)和冰(80g)的混合物中。將混合物攪拌30分鐘，過(guò)濾，用3∶1的DMF-H2O洗滌該樹(shù)脂至洗液無(wú)色。然后再用溫DMF和2∶1的二氯甲烷-甲醇(6×)洗滌該樹(shù)脂，真空干燥。19F NMRδ-146.5(2F)，-157(1F)，-165.5(2F)。
實(shí)施例34-羥基-2，3，5，6-五氟苯甲酰-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂的制備 如Feldman et al．，“有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)”，56(26)，7350-7354(1991)所述，用氫氧化鈉和硫酸氫四丁銨處理2，3，4，5，6-五氟苯甲酰-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂在水/環(huán)己烷中的混合物，制備標(biāo)題的樹(shù)脂。
實(shí)施例42，3，5，6-四氟苯甲酰-4-磺酸-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂的制備 將2，3，4，5，6-五氟苯甲酰-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂(325mg)(如實(shí)施例2中制備的)、二氯甲烷(3ml)、H2O(1ml)、三乙胺(1．2ml)和焦亞硫酸氫鉀(560mg)的混合物攪拌3天。然后用二氯甲烷(6×)洗滌該樹(shù)脂，在40℃下真空干燥。19F NMRδ-142(2F)，-147(2F)。
實(shí)施例52，3，5，6-四氟苯甲酰-4-磺酰氯-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂的制備
使實(shí)施例4中制備的2，3，5，6-四氟苯甲酰-4-磺酸-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂(300mg)在四氯化碳(3ml)中溶脹，加入氯磺酸(1ml)。將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，然后用乙酸驟冷。將樹(shù)脂過(guò)濾，用二氯甲烷(6×)和乙醚(4×)洗滌，在40℃下真空干燥。19F NMRδ-142(2F)，-146.5(2F)。
實(shí)施例62，3，4，5，6-五氟苯磺酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂的制備 用二氯甲烷使氨甲基聚苯乙烯(1g，1．2mmol)溶脹，加入2，4，6-可力丁(0.475ml，3.6mmol)和2，3，4，5，6-五氟苯磺酰氯(1．44mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)，將樹(shù)脂過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌(6×)，在40℃下真空干燥。
實(shí)施例74-羥基-2，3，5，6-五氟苯磺酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂的制備 按實(shí)施例3的方法制備標(biāo)題的樹(shù)脂，但用實(shí)施例17中制備的2，3，4，5，6-五氟苯磺酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂代替2，3，4，5，6-五氟苯甲酰-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂。
實(shí)施例84-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂 使Merrifield樹(shù)脂(2mmol/g，600mg，1．2mmol)在無(wú)水DMF(20ml)中溶脹。加入2，3，5，6-四氟-4-羥基苯甲酸水合物(2.28g，10mmol)和碳酸銫(3.26g，10mmol)，在溫和的攪拌下將反應(yīng)混合物在85℃下加熱12小時(shí)。過(guò)濾該反應(yīng)混合物，將所述4-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂用DMF(5×)、20％DMF水溶液(5×)、THF(5×)和二氯甲烷洗滌，真空干燥過(guò)夜。IR(顯微鏡，cm-1)1640(C=O)；19F NMR(納探針)-144.4ppm，-160.2ppm。
實(shí)施例9用19F NMR確定氨甲基樹(shù)脂的2，3，5，6-四氟-4-羥基苯甲酸(TFP)載荷 如下確定4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂的載荷獲得由3-氟苯甲酰胺和4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂的混合物組成的試樣的19F NMR波譜。測(cè)量對(duì)應(yīng)于3-氟苯甲酰胺和4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂的19F NMR共振的積分，然后用式1計(jì)算樹(shù)脂的載荷。
在環(huán)境溫度下以470.23MHz操作的Varian Unityplus波譜儀上獲取19F NMR波譜。該波譜儀配有調(diào)至19F的單線圈質(zhì)子納探針。在試管中精確地稱量2-4mg樹(shù)脂制備試樣。向所述稱量過(guò)的樹(shù)脂中加入20μl 0.125M3-氟苯甲酰胺的d7-二甲基甲酰胺(Cambridge Isotopes)溶液，然后用足夠的d7-二甲基甲酰胺充滿該試管(總?cè)軇w積約40μl)。
通過(guò)19F NMR和燃燒分析確定用以下概括的偶合條件制備的4種4～羥基～2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂的載荷，示于表1中。如表1中所示，通過(guò)19F NMR測(cè)定的樹(shù)脂載荷與通過(guò)燃燒分析測(cè)定的樹(shù)脂載荷非常一致。
表1用19F NMR確定氨甲基樹(shù)脂的2，3，5，6-四氟-4-羥基苯甲酸(TFP)載荷 實(shí)施例10制備2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基一共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)活化酯樹(shù)脂化合物的一般方法 稱取4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂(0.47mmol/g，0.5g)加入排列在試管架中的各4020ml Jones管中，向每個(gè)管中加入DMF(4ml)、二異丙基碳化二亞胺(DIC；0.186ml，5當(dāng)量)和4-二甲氨基吡啶(DMAP；43mg，1．5當(dāng)量(將1720mg DMAP溶于40ml DMF中制備1ml料液))。加入要偶合的羧酸(5當(dāng)量)，將該試管架在環(huán)境溫度下震動(dòng)過(guò)夜。從搖動(dòng)器上取下試管架，過(guò)濾樹(shù)脂試樣兩批，各20。將樹(shù)脂試樣用DMF(5×5ml)、THF(5×5ml)和CH2Cl2(5×5ml)洗滌，在35℃下干燥過(guò)夜。
實(shí)施例11用19F NMR監(jiān)視4-[1-(4-三氟甲基苯基)-2，5-二甲基吡咯-4-酰]氧基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)的形成 在選定的時(shí)間周期取出反應(yīng)的等分試樣，獲得該等分試樣的19F NMR波譜，用19F NMR監(jiān)視4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂與1-(4-三氟甲基苯基)-2，5-吡咯-4-羧酸的偶合(用實(shí)施例10的方法)。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，對(duì)應(yīng)于起始的4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂的19F共振被對(duì)應(yīng)于產(chǎn)品4-[1-(4-三氟甲基苯基)-2，5-二甲基吡咯-4-酰]氧基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)樹(shù)脂的19F共振代替。圖7中復(fù)制了在5、50和100分鐘時(shí)獲得的19F NMR波譜。如圖7中所示，在5分鐘時(shí)反應(yīng)混合物完全由起始樹(shù)脂組成；在50分鐘時(shí)由大致相同量的起始樹(shù)脂和活化酯樹(shù)脂產(chǎn)品組成；在100分鐘時(shí)幾乎完全由活化酯樹(shù)脂產(chǎn)品組成。通過(guò)所述起始樹(shù)脂和產(chǎn)品活化酯樹(shù)脂19F共振的積分獲得在給定時(shí)間周期時(shí)反應(yīng)進(jìn)行情況的精確定量表示。
實(shí)施例12用胺使2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)活化酯樹(shù)脂化合物裂解的一般方法 將需要量的2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)活化酯樹(shù)脂化合物放在要求的容器(即96孔板；反應(yīng)燒瓶；試管等)中。
在要求的容器中制備所要胺的DMF儲(chǔ)液。通過(guò)任何適合的手段(即通過(guò)移液管或機(jī)器人儀器)，將一定量的所述胺儲(chǔ)液移至所述樹(shù)脂反應(yīng)容器中。要轉(zhuǎn)移的胺量通常為樹(shù)脂的0.8當(dāng)量(以mmol計(jì))。然后將反應(yīng)容器攪拌約3天。再通過(guò)移液管或機(jī)器人儀器取出反應(yīng)容器中的混合物，通過(guò)任何適合的裝置(如Jones過(guò)濾管或Polyfiltronics過(guò)濾板)過(guò)濾。這些步驟可使所述游離樹(shù)脂留在過(guò)濾裝置中，而允許反應(yīng)液體通入收集容器(如試管或96孔板)。然后用任何適合的裝置如Turbovac、Savant或Genevac蒸發(fā)器使濾液濃縮至干。該方法將產(chǎn)生所要化合物如適用于生物測(cè)定形式的酰胺。存在被N-保護(hù)(如Boc等)或有叔丁酯基的酰胺時(shí)，可在痕量水存在下用三氟乙酸和二氯甲烷的混合物處理所述被保護(hù)的酰胺產(chǎn)品除去這些保護(hù)基。
實(shí)施例13含氟固態(tài)載體的制備將450ml去離子水、4.5g聚乙烯基吡咯烷酮和0.5g偶氮異丁腈裝入1L圓筒形反應(yīng)容器中。將燒瓶用氮?dú)獬浞执祾?。將混合物用Teflon攪拌器以200rpm攪拌30分鐘，然后加入苯乙烯(24ml)、4-氟苯乙烯(11.4ml)、1，4-二乙烯苯(0.6ml)和4-乙烯基芐基氯(13.8ml)。將混合物在室溫下以305rpm再攪拌1小時(shí)，然后加熱至80℃18小時(shí)完成聚合反應(yīng)。冷卻后，將樹(shù)脂用水(1.5L)、甲醇(1．0L)和二甲基甲酰胺(2×500ml)洗滌，真空干燥。該聚合物樹(shù)脂的元素分析得到7.41％Cl和3.22％F。該樹(shù)脂的IR光譜顯示1266cm-1(-CH2Cl搖擺)和1223cm-1(C-F伸展)。
實(shí)施例14
通過(guò)預(yù)成型樹(shù)脂的改性制備含氟固態(tài)載體使Merrifield樹(shù)脂(2mmol/g，1.0g，2.0mmol)在無(wú)水二甲基甲酰胺(25ml)中溶脹。加入4-氟苯酚(0.7mmol，78mg)和氫氧化鈉(0.75mmol，0.75ml 1.0N水溶液)的二甲亞砜(3ml)溶液，將反應(yīng)混合物在溫和的攪拌下在80℃加熱30小時(shí)。冷卻后，將樹(shù)脂相繼用二甲基甲酰胺(2×25ml)、2％含水HCl的二甲基甲酰胺溶液(1ml在9ml二甲基甲酰胺中；25ml)、二甲基甲酰胺(2×25ml)、和最后CH2Cl2(2×25ml)洗滌。將產(chǎn)品真空干燥，然后儲(chǔ)存在-5℃下直至使用。
權(quán)利要求
1．一種定量表示固相反應(yīng)的方法，包括(a)使固相反應(yīng)組分或含氟固相反應(yīng)組分與反應(yīng)物或含氟反應(yīng)物反應(yīng)形成含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物；(b)得到所述含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物的19F NMR波譜；和(c)比較對(duì)應(yīng)于所述含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物的19F共振的積分與對(duì)應(yīng)于標(biāo)準(zhǔn)19F共振的積分。
2．權(quán)利要求1的方法，其中所述19F NMR波譜是用幻角自旋獲得的。
3．權(quán)利要求1的方法，其中所述標(biāo)準(zhǔn)是外標(biāo)。
4．權(quán)利要求3的方法，其中所述外標(biāo)是3-氟苯甲酰胺。
5．權(quán)利要求1的方法，其中所述標(biāo)準(zhǔn)是內(nèi)標(biāo)。
6．權(quán)利要求5的方法，其中所述內(nèi)標(biāo)是下式的含氟固相反應(yīng)組分 其中 為可選地含有一或多個(gè)氟原子的固態(tài)載體；L不存在或?yàn)榭蛇x地含有一或多個(gè)氟原子的連接基，條件是所述固態(tài)載體和所述連接基至少之一含有至少一個(gè)氟原子；和B為適用于與反應(yīng)物反應(yīng)形成含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物的官能基團(tuán)。
7．權(quán)利要求6的方法，其中所述固態(tài)載體含有一或多個(gè)氟原子。
8．權(quán)利要求6的方法，其中 為固態(tài)載體；L為下式的基團(tuán) A不存在或選自 -C(O)-、-YC(O)-、-SO2-、-NR7SO2-、-CHR7-、-CHR7Y-和-CHR7YC(O)(CH2)m-；或當(dāng)B為鹵素、NHP、OW或SO2Z；D為CH或N；P為H或胺保護(hù)基；W為H、NHP、NPR9、NC(O)Cl、C(O)R9、C(O)NR10R11、C(O)OR9、SO2R9或C(O)-咪唑-1-基；Y為-O-或-NR8-；Z為Cl、OH、ORa或NR9R12；時(shí)R1為F，或當(dāng)R16、R17、R18和R19之一為F時(shí)，R1為H、烷基、烷氧基、鹵素、CN或NO2；R2、R3和R4獨(dú)立地為H、烷基、烷氧基、鹵素、CN或NO2，或者R1、R2和R4之一與R5和R6之一和與之相連的碳原子一起定義下式的基團(tuán) R5和R6獨(dú)立地為-H、烷基、苯基或被一或多個(gè)選自烷基、烷氧基、鹵素、腈和-NO2的取代基取代的苯基；R7和R8獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；R9和R13獨(dú)立地為脂族或芳族的；R10和R11獨(dú)立地為H、脂族或芳族的；R12為-CH2R13；R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21、R22、R22和R23獨(dú)立地選自H、烷基、烷氧基、鹵素、-CN和-NO2；m為0或1；n為1-6；和p為0、1或2。
9．權(quán)利要求8的方法，其中R1、R2、R3和R4為F；R5和R6之一為H，R5和R6之另一為H或2，4-二甲氧基苯基。
10．權(quán)利要求9的方法，其中B為F、OW或SO2Z。
11．權(quán)利要求10的方法，其中A為亞苯基、-C(O)-、-YC(O)-、-SO2-、-NR7SO2-或-CHR7O-。
12．權(quán)利要求8的方法，其中所述含氟固相反應(yīng)組分選自4-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂、4-(O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂、4-(2’，4’-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂、4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂、2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-4-磺酸-聚苯乙烯樹(shù)脂、2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-4-磺酰氯-聚苯乙烯樹(shù)脂、4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氧甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂、2，3，5，6-四氟苯甲酰氧甲基-4-磺酸-聚苯乙烯樹(shù)脂、2，3，5，6-四氟苯甲酰氧甲基-4-磺酰氯-聚苯乙烯樹(shù)脂、4-羥基-2，3，5，6-五氟苯甲酰-聚苯乙烯樹(shù)脂、2，3，5，6-四氟苯甲酰-4-磺酸-聚苯乙烯樹(shù)脂、2，3，5，6-四氟苯甲酰-4-磺酰氯-聚苯乙烯樹(shù)脂、4-羥基-2，3，5，6-四氟苯磺酰氨甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂、2，3，5，6-四氟苯磺酰氨甲基-4-磺酸-聚苯乙烯樹(shù)脂、2，3，5，6-四氟苯磺酰氨甲基-4-磺酰氯-聚苯乙烯樹(shù)脂、N-(4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰基)-哌啶子基甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂、N-(2，3，5，6-四氟苯甲酰-4-磺酸)-哌啶子基甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂、N-(2，3，5，6-四氟苯甲酰-4-磺酰氯)-哌啶子基甲基-4-聚苯乙烯樹(shù)脂、N-(4-羥基-2，3，5，6-四氟苯磺?；?-哌啶子基甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂、N-((2，3，5，6-四氟苯基-4-磺酸)磺酰)-哌啶子基甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂、N-((2，3，5，6-四氟苯基-4-磺酰氯)磺酰)-哌啶子基甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂、4-羥基-2，3，5，6-四氟苯基-聚苯乙烯樹(shù)脂、2，3，5，6-四氟苯基-4-磺酸-聚苯乙烯樹(shù)脂、2，3，5，6-四氟苯基-4-磺酰氯-聚苯乙烯樹(shù)脂、4-羥基-2，3，5，6-四氟苯磺酰-聚苯乙烯樹(shù)脂、2，3，5，6-四氟苯磺酰-4-磺酸-聚苯乙烯樹(shù)脂、和2，3，5，6-四氟苯磺酰-4-磺酰氯-聚苯乙烯樹(shù)脂。
13．權(quán)利要求8的方法，其中所述含氟固相反應(yīng)組分選自4-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂、4-(O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂、4-(2’，4’-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂、4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂、2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-4-磺酸-聚苯乙烯樹(shù)脂、在此表示為2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-4-磺酰氯-聚苯乙烯樹(shù)脂、4-羥基-2，3，5，6-五氟苯甲酰-聚苯乙烯樹(shù)脂、2，3，5，6-四氟苯甲酰-4-磺酸-聚苯乙烯樹(shù)脂、2，3，5，6-四氟苯甲酰-4-磺酰氯-聚苯乙烯樹(shù)脂、4-羥基-2，3，5，6-四氟苯磺酰氨甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂、2，3，5，6-四氟苯磺酰氨甲基-4-磺酸-聚苯乙烯樹(shù)脂、和2，3，5，6-四氟苯磺酰氨甲基-4-磺酰氯-聚苯乙烯樹(shù)脂。
14．權(quán)利要求8的方法，其中所述含氟固相反應(yīng)組分為4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂。
15．一種含氟固相反應(yīng)組分，有以下通式 其中 為含一或多個(gè)氟原子的固態(tài)載體；LG不存在或?yàn)檫B接基，其中LG可選地被一或多個(gè)氟原子取代；和B為適合與反應(yīng)物反應(yīng)形成含氟固相反應(yīng)產(chǎn)物的官能基團(tuán)。
16．權(quán)利要求15的含氟固相反應(yīng)組分，是通過(guò)聚合包含至少一種含氟單體的混合物制備的。
17．權(quán)利要求15的含氟固相反應(yīng)組分，其中所述含氟單體為4-氟苯乙烯。
18．權(quán)利要求15的含氟固相反應(yīng)組分，是通過(guò)聚合4-氟苯乙烯、1，4-二乙烯苯和4-乙烯基芐基氯的混合物制備的。
19．一種含有已知量的氟的含氟固相反應(yīng)組分，通過(guò)固相反應(yīng)組分與一定量的含氟試劑反應(yīng)制備。
20．權(quán)利要求19的含氟固相反應(yīng)組分，通過(guò)固相反應(yīng)組分與約0.05至約0.4摩爾當(dāng)量的所述含氟反應(yīng)物反應(yīng)制備。
21．權(quán)利要求20的方法，其中所述固相反應(yīng)組分為Merrifield樹(shù)脂，所述含氟反應(yīng)物為4-氟苯酚。
全文摘要
本發(fā)明涉及用
文檔編號(hào)G01N24/08GK1284165SQ98813333
公開(kāi)日2001年2月14日 申請(qǐng)日期1998年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月17日
發(fā)明者V·K·納古拉帕里, E·奧頓, J·E·艾雷, P·H·克羅里科斯基 申請(qǐng)人:阿溫蒂斯藥物制品公司