專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療或預(yù)防刺激、發(fā)炎和皮膚紅斑的含二甲砜的化妝品和/或藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的主題是用于化妝品用或藥物用的新組合物，設(shè)計(jì)為外用于無(wú)損傷和損傷皮膚黏膜上以減少或抑制外源性事件(由化學(xué)試劑，藥物，化妝品成分，物理因素-比如日光照射，紫外線照射，電離輻射，X射線，γ射線，激光-細(xì)菌因子，病毒因子等誘導(dǎo)的刺激)誘導(dǎo)的刺激、炎癥和皮膚紅斑，并光保護(hù)皮膚免受日光輻射并特異性免受A、B和C型紫外線照射誘導(dǎo)的損傷。
現(xiàn)有技術(shù)紅斑是一種由轉(zhuǎn)運(yùn)到淺表真皮血管的血液的增加引起的皮膚變紅。當(dāng)紅斑傳遞動(dòng)脈血管的擴(kuò)張時(shí)，其定義為活性的顯示鮮艷的紅色膚色并可以檢測(cè)局部溫度的升高。鈍性的紅斑起因于靜脈的郁滯，顯示局部溫度降低的藍(lán)紅色膚色。紅斑具有各種大小，形狀和位點(diǎn)；由于血流中斷的體外壓力而消失。它可以由于物理的(機(jī)械，熱，輻射)，化學(xué)的，傳染性的(真菌病，小兒斑疹傷寒病)，情緒的(突然的變紅，局限于面部和頸部，發(fā)生于窘境時(shí))原因而表現(xiàn)出來(lái)，或由藥物，維生素缺乏，內(nèi)分泌功能障礙引起，或者在過(guò)敏反應(yīng)過(guò)程中表現(xiàn)出來(lái)。
炎癥是一種機(jī)體對(duì)由生物因素(微生物體)，化學(xué)試劑，物理-機(jī)械因素(例如外傷，輻射)或由于疾病產(chǎn)生的組織損傷的防御反應(yīng)。它具有產(chǎn)生無(wú)效的或破壞性的化學(xué)的、物理的、生物的有害因素的生物學(xué)功能，并繼之以修復(fù)由效應(yīng)組織產(chǎn)生的可能損傷。各種血管的現(xiàn)象由化學(xué)介質(zhì)(炎癥介質(zhì))，比如組胺，白細(xì)胞三烯，前列腺素，血栓烷，白細(xì)胞介素決定。
光保護(hù)作用包括采取能減少紫外線對(duì)皮膚有害作用的措施。
炎癥和氧化物質(zhì)活性氧物質(zhì)(ROS)是毒性的和高活性的分子，在產(chǎn)生和維持炎性過(guò)程中起重要作用。超氧化物自由基(O2°)由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和參與所述炎性過(guò)程的細(xì)胞產(chǎn)生，并起著放大方法本身的作用。
氫氧根(OH°)和過(guò)氧化氫基團(tuán)(H2O2°)干預(yù)炎癥過(guò)程并在前列腺素的代謝過(guò)程和特別是在花生四烯酸的酶代謝過(guò)程中釋放。
所述炎性過(guò)程局限于真皮水平。
本發(fā)明的問(wèn)題是生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防炎癥，刺激和皮膚紅斑的化妝品和/或藥物組合物，并光保護(hù)皮膚免受日光輻射和更具體免受由A、B和C型紫外線照射誘導(dǎo)的損傷。
這個(gè)問(wèn)題通過(guò)諸如在附屬權(quán)利要求書(shū)中描述的含有二甲砜的組合物來(lái)解決。
附圖簡(jiǎn)述

圖1顯示了暴露于UVB照射之前(曲線a)和之后(曲線b)獲得的皮膚的反射光譜；圖2顯示了未處理的位點(diǎn)(對(duì)照)和用制劑SALDMS5處理的位點(diǎn)獲得的紅斑指數(shù)的變化量(I.E.)作為時(shí)間的函；圖3顯示了由使用者使用制劑SALDMS5和使用安慰劑獲得的皮膚紅斑抑制的百分比(P.I.E.)。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及二甲砜的應(yīng)用，經(jīng)適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)處理(vehicularised)用于局部應(yīng)用，以防止和/或治療由化學(xué)，物理，細(xì)菌和病毒因子誘導(dǎo)的皮膚刺激。本發(fā)明中的二甲砜用來(lái)抑制由物理因素比如，但不限于尤其是當(dāng)與日光過(guò)濾劑有關(guān)時(shí)的紫外線照射(日光輻射)，，電離輻射，x射線，γ射線，激光(無(wú)論何種強(qiáng)度和性質(zhì))誘導(dǎo)的紅斑。
所述二甲砜還用于減少由化學(xué)試劑引起的皮膚刺激，比如羧酸，二羧酸，三羧酸，單羧酸α羥酸，二羧酸α羥酸，三羧α羥酸，單羧酸β羥酸，二羧酸β羥酸，三羧酸β羥酸，間苯二酚，酚，視黃酸，adapalene，壬二酸，水楊酸，三氯乙酸，過(guò)氧化苯(benzyl peroxide)及其他可用于化妝品和/或藥物領(lǐng)域的物質(zhì)，特征在于其是潛在的刺激物。
二甲砜還被用于能夠減少由天然產(chǎn)生的和人工來(lái)源的日光輻射和A，B和C型紫外線誘導(dǎo)的損傷的特異性光保護(hù)作用。
本發(fā)明尤其涉及用于上述應(yīng)用的組合物，其特征在于包含重量百分比為0.5％到90％的二甲砜，優(yōu)選5％到60％，更優(yōu)選在以重量計(jì)的8％到30％w/w之間。使用的二甲砜的百分比通常取決于應(yīng)用的血型和預(yù)定的應(yīng)用是否是預(yù)防或是治療前述的皮膚表現(xiàn)。
本發(fā)明范圍內(nèi)包含與化妝品和/或藥物賦形劑有關(guān)的含有作為唯一活性成分的二甲砜的組合物，和其中二甲砜與多種試劑組合使用的組合物，所述多種試劑諸如用于進(jìn)行化學(xué)換膚的角質(zhì)層分離劑或日光過(guò)濾劑或用于幫助皮膚曬成黑褐色的化合物或其刺激能力應(yīng)該被抵消的藥物物質(zhì)。
當(dāng)二甲砜代表組合物的唯一活性成分時(shí)，所述組合物是抗紅斑或抗刺激的，它以按重量計(jì)在0.5％到80％之間變化的量被包含在內(nèi)，優(yōu)選在1％到20％之間。
當(dāng)二甲砜與角質(zhì)層分離劑組合時(shí)，二甲砜的量包括按重量計(jì)在1％到60％之間，并且角質(zhì)層分離劑的量按重量計(jì)在5％到70％之間。
當(dāng)二甲砜與日光過(guò)濾劑(例如，PABA，甲基水楊醇(homosalate)，樟腦，苯甲烴銨(benzalkonium)，硫酸二甲酯，二苯甲酮-3，苯基苯并咪唑磺酸，丁基甲氧基二苯甲?；淄?，對(duì)苯二亞甲基二樟腦磺酸，苯亞甲基樟腦磺酸，氰雙苯丙烯酸辛酯，甲氧基肉桂酸辛酯，聚丙烯酰胺甲基苯亞甲基，PEG-25PABA，水楊酸辛酯，辛基二甲基PABA，p-甲氧基肉桂酸異戊酯，苯甲酮-4，3-苯亞甲基樟腦，4-甲基苯亞甲基樟腦，水楊酸異丙基苯甲酯，辛基triazonesia)組合時(shí)，二甲砜的量按重量計(jì)在0.5％和50％之間，日光過(guò)濾劑的量在1％e 20％之間，并且無(wú)論如何在國(guó)際水平的各種標(biāo)準(zhǔn)允許使用的范圍限制之內(nèi)。
當(dāng)二甲砜與對(duì)皮膚賦予刺激活性的藥物活性成分(例如視黃酸，水楊酸，壬二酸，adapalene，過(guò)氧化苯(benzyl peroxide)，甲硝噠唑(metronidazole)，抗生素，sulphamidics，包括它們各自的鹽和酯，右旋和/或左旋形式，外消旋混合物和-順式或-反式的形式)組合時(shí)，包括的二甲砜的量按重量計(jì)在1.0％到60.0％之間，并且包括的刺激劑的量按重量計(jì)在5.0％到70％之間。
本發(fā)明的組合物通過(guò)添加溶劑比如水(尤其是脫礦物質(zhì)水)，醇(比如乙醇)或二醇(例如乙二醇或丙二醇)和/或賦形劑比如乳化劑，抗氧化劑，基于脂類(lèi)的賦形劑(液體脂類(lèi)或固體脂類(lèi))，稠度因子，析出物質(zhì)，防腐劑而將重量補(bǔ)償至100％。尤其用于制備乳化劑，凝膠，乳膏劑，油膏，等等的這種賦形劑，是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，因此不進(jìn)一步詳細(xì)描述。
實(shí)驗(yàn)部分為確證本發(fā)明，報(bào)道了與評(píng)價(jià)光保護(hù)作用和紫外線照射誘導(dǎo)的紅斑抑制作用有關(guān)的實(shí)驗(yàn)。
UVB照射誘發(fā)的皮膚紅斑被認(rèn)為是一種用于評(píng)價(jià)通過(guò)慢性和急性暴露于日光輻射產(chǎn)生的對(duì)皮膚損傷的良好模型。
在這個(gè)試驗(yàn)中，使用文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道的方案，確定了基于5％二甲砜的制劑(SALDMS5)抑制健康的志愿者由暴露于UVB照射誘導(dǎo)的皮膚紅斑的能力。為更客觀并且定量的評(píng)價(jià)，所述產(chǎn)生紅斑的過(guò)程已經(jīng)使用非侵入的技術(shù)比如反射分光光度法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
實(shí)驗(yàn)方案為評(píng)價(jià)基于5％二甲砜的制劑的光保護(hù)和抗紅斑的能力，采用12個(gè)健康的志愿者，并預(yù)先告知他們實(shí)驗(yàn)的性質(zhì)和采用的方法。已經(jīng)要求得到書(shū)面同意的志愿者，已經(jīng)從具有II和III光類(lèi)型(phototypes)的受試者中挑選出來(lái)。
已經(jīng)使用Mod.UVM-57(UVP，San Gabriel，CA)紫外線燈誘導(dǎo)了皮膚的紅斑，所述燈能夠發(fā)射290-320nm內(nèi)的輻射，并且峰值在302nm。對(duì)于每個(gè)受試者而言，已經(jīng)初步測(cè)定最低的致紅斑劑量(MED)，因此，在各前臂的中部，鑒定和劃分了1cm2的六個(gè)皮膚位點(diǎn)，被照射以引起紅斑，輻照時(shí)間相當(dāng)于各受試者的MED的兩倍。
UVB照射后，兩個(gè)位點(diǎn)被用作對(duì)照，因此不處理而剩余的位點(diǎn)用100mg處于試驗(yàn)階段的制劑(SALDMS5)處理兩次。該制劑使用適當(dāng)?shù)那?Hill Top chambers-Hill Top，Cincinnati，OH)施加于皮膚位點(diǎn)持續(xù)三個(gè)小時(shí)。
在處理過(guò)程(三個(gè)小時(shí))結(jié)束后，除去Hill Top Chambers后，各位點(diǎn)用水洗滌以除去制劑的殘余并放置30分鐘。用X-Rite mod.968反射分光光度計(jì)監(jiān)測(cè)各位點(diǎn)的紅斑連續(xù)60小時(shí)。所述儀器已經(jīng)使用C型照明源和視角2°按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)局(National Bureau)的規(guī)定的根據(jù)白度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行校準(zhǔn)。將分光光度計(jì)連接到使用設(shè)備(Spectrostart)提供的軟件的個(gè)人電腦，所述軟件可以將皮膚的反射光譜精細(xì)調(diào)節(jié)在400-700nm區(qū)域。
圖1報(bào)道了暴露于UVB照射之前(曲線a)和之后(曲線b)涉及相同皮膚位點(diǎn)的反射光譜。從曲線b可以確定，暴露于UVB照射的皮膚位點(diǎn)的反射譜顯示雙波段光吸收與血紅蛋白的光吸收有關(guān)的在大約400nm的單峰和在540和580nm之間的另外二重峰。
從該設(shè)備提供的光譜數(shù)據(jù)，可以使用以下等式計(jì)算對(duì)測(cè)試的各皮膚位點(diǎn)隨時(shí)間變化的紅斑指數(shù)(I.E.)，該指數(shù)代表由Dawson提議用于定量監(jiān)測(cè)皮膚紅斑的重要參數(shù)。
I.E.=100[log1R560+1.5(log1R540+log1R580)-2(log1R510+log1R610)]]]>在上述的等式中，將驗(yàn)證血紅蛋白吸收峰值的這些波長(zhǎng)(540nm，560nm，580nm)的反射的倒數(shù)的對(duì)數(shù)值相加并且減去對(duì)應(yīng)的波長(zhǎng)值(510nm和610nm)處主要由于黑色素存在而產(chǎn)生的吸收。
對(duì)各位點(diǎn)暴露于UVB照射之前確定的E.I.基值已經(jīng)從在不同時(shí)間對(duì)相同的位點(diǎn)計(jì)算的E.I.值中扣除，如此獲得計(jì)算了曲線下相應(yīng)面積(AUC)的標(biāo)準(zhǔn)曲線(E.I.-時(shí)間，參見(jiàn)圖2)。由于AUC值與紅斑自身的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間成反比，因此與產(chǎn)品防止紅斑生成的能力成反比，所以該值對(duì)評(píng)價(jià)紅斑特別重要，因此，為更好地比較單獨(dú)制劑的功效，使用下面的公式計(jì)算抑制紅斑的百分比(P.I.E.)
P.I.E.%=AUC(C)-AUC(T)AUC(C)×100]]>AUC值表示處理的位點(diǎn)[AUC(T)]或?qū)φ瘴稽c(diǎn)[AUC(C)]在E.I.-時(shí)間曲線下的面積。已經(jīng)使用學(xué)生t-檢驗(yàn)方法進(jìn)行結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析。
結(jié)果圖2顯示了一些與受試者1有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)曲線，通過(guò)報(bào)道紅斑指數(shù)的變化量作為未處理的位點(diǎn)(對(duì)照)和用SALDMS5制劑處理的這些位點(diǎn)的時(shí)間函數(shù)而獲得。
從圖2報(bào)道的致紅斑過(guò)程的變化來(lái)看，與UV B照射誘導(dǎo)的紅斑相比檢驗(yàn)的制劑在不同程度行使的抑制效果相當(dāng)顯著的。
表1報(bào)道了從基于二甲砜的制劑和對(duì)于單個(gè)受試者的E.I.-時(shí)間曲線獲得的平均AUC值。
從獲得的結(jié)果可以看出SALDMS5制劑具有抑制UVB照射誘導(dǎo)的皮膚紅斑的顯著功效。為對(duì)評(píng)估的產(chǎn)品的抑制紅斑能力進(jìn)行定量分析，計(jì)算了抑制紅斑百分比的值(P.I.E.)，報(bào)道在圖3中。
總之，從這個(gè)實(shí)驗(yàn)獲得的結(jié)果來(lái)看，SALDMS5制劑具有有利的光保護(hù)作用，用于保護(hù)皮膚免受紫外線照射作用引起的變性效果。
SALDMS5制劑的高度抗紅斑和光保護(hù)能力允許這種活性成分在化妝品和藥物領(lǐng)域的有效使用，并尤其是在預(yù)防和保護(hù)免受紫外線誘導(dǎo)的損傷方面。
表1-獲得的對(duì)照位點(diǎn)(未處理的)和用基于5％二甲砜的制劑處理的位點(diǎn)的AUC值。
*紅斑的抑制百分比p＜0.01SALDMS5對(duì)比對(duì)照制劑的實(shí)例制劑1-洗劑/溶液
制備方法將03溶解于01，向獲得的溶液中混合02。
制劑2-洗劑/溶液
制備方法將03溶解于01，向獲得的溶液中混合02。
制劑3-洗劑/溶液
制備方法將03+02溶解于01，向獲得的溶液中混合04。
制劑4-水包油乳劑
制備方法加熱A相到75℃；加熱C相到+75℃；伴隨攪拌將A相和C相組合以制備均勻的溶液；冷卻到+45℃；然后加入B相繼續(xù)攪拌并冷卻到25℃。
制劑5-水包油乳劑
制備方法加熱A相到75℃；加熱C相到+75℃；不停攪拌將A相和C相組合以制備均勻的溶液；冷卻到+45℃；然后與B相組合繼續(xù)攪拌并冷卻到25℃。
制劑6-水包油乳劑
制備方法加熱A相到75℃；加熱C相到+75℃；不停攪拌將A相和C相組合以制備均勻的溶液；冷卻到+45℃；然后與B相組合繼續(xù)攪拌并冷卻到25℃。
制劑7-水包油乳劑
制備方法加熱A相到75℃；加熱C相到+75℃；不停攪拌將A相和C相組合以制備均勻的溶液；冷卻到+45℃；然后與B相組合繼續(xù)攪拌并冷卻到25℃。
制劑8-水包油乳劑
制備方法加熱A相到75℃；加熱C相到+75℃；不停攪拌將A相和C組合相以制備均勻的溶液；冷卻到+45℃；然后與B相組合繼續(xù)攪拌并冷卻到25℃。
制劑9-水包油乳劑
制備方法加熱A相到75℃；加熱C相到+75℃；不停攪拌將A相和C相組合以制備均勻的溶液；冷卻到+45℃；然后與B相組合繼續(xù)攪拌并冷卻到25℃。
制劑10-水包油乳劑
制備方法加熱A相到75℃；加熱C相到+75℃；不停攪拌將A相和C相組合以制備均勻的溶液；冷卻到+45℃；然后與B相組合繼續(xù)攪拌并冷卻到25℃。
1.
暴露于UVB照射之前(曲線a)和之后(曲線b)獲得的皮膚的反射光譜。
X軸-波長(zhǎng)(nm)圖2未處理的位點(diǎn)(對(duì)照)和用制劑SALDMS 5處理的位點(diǎn)獲得的紅斑指數(shù)的變化量(ΔI.E.)作為時(shí)間的函。
Y軸-ΔI.E.
X軸-時(shí)間(小時(shí))圖的說(shuō)明一對(duì)照，SALDMS5，#RIFI圖3使用制劑SALDMS5和使用安慰劑獲得的皮膚紅斑抑制的百分比(P.I.E.)。
Y軸-P.I.EX軸-SALDMS5，安慰劑
權(quán)利要求
1.二甲砜在制備局部使用的藥物或化妝品組合物中的應(yīng)用，以預(yù)防和/或治療由化學(xué)、物理、細(xì)菌和病毒因子誘導(dǎo)的皮膚刺激，以及用于能夠減輕天然產(chǎn)生的或人工來(lái)源的日光輻射和A、B和C型紫外照射誘導(dǎo)的損傷的特定光保護(hù)作用。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，用于抑制由選自如下的物理因素誘導(dǎo)的紅斑尤其是與日光過(guò)濾劑有關(guān)的紫外線照射(日光輻射)，電離輻射，x-射線，γ-射線，各種強(qiáng)度和性質(zhì)的激光。
3.權(quán)利要求1的應(yīng)用，用于減輕由選自如下的化學(xué)試劑引起的皮膚刺激羧酸，二羧酸，三羧酸，單羧酸α羥酸，二羧酸α羥酸，三羧α羥酸，單羧酸β羥酸，二羧酸β羥酸，三羧酸β羥酸，間苯二酚，酚，視黃酸，adapalene，壬二酸，水楊酸，三氯乙酸，過(guò)氧化苯及其他可用于化妝品和/或藥物領(lǐng)域的物質(zhì)，特征在于其作為潛在的刺激物。
4.局部使用的藥物和/或化妝品組合物，包含藥物有效量的二甲砜。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述二甲砜以從0.5％到90％的重量百分比存在。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述二甲砜以從5％到60％，優(yōu)選在8％和30％之間的重量百分比存在。
7.權(quán)利要求4到6任一項(xiàng)的組合物，所述組合物是抗紅斑或抗刺激物，其中所述二甲砜以按重量計(jì)0.5％到80％之間的變量存在，優(yōu)選按重量計(jì)在1％到20％之間。
8.權(quán)利要求4到6任一項(xiàng)的組合物，所述組合物是含有角質(zhì)層分離劑用于化學(xué)換膚的制劑，其中所述二甲砜以按重量計(jì)1％到60％之間的量存在，并且所述角質(zhì)層分離劑的存在量按重量計(jì)在5％到70％之間。
9.權(quán)利要求4到6任一項(xiàng)的組合物，所述組合物是含有日光過(guò)濾劑的制劑，其中所述二甲砜以按重量計(jì)0.5％到50％之間的量存在，并且日光過(guò)濾劑的存在量按重量計(jì)在1％到20％之間。
10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述日光過(guò)濾劑選自PABA，甲基水楊醇，樟腦，苯甲烴銨，硫酸二甲酯，二苯甲酮-3，苯基苯并咪唑磺酸，丁基甲氧基二苯甲?；淄椋瑢?duì)苯二亞甲基二樟腦磺酸，苯亞甲基樟腦磺酸，氰雙苯丙烯酸辛酯，甲氧基肉桂酸辛酯，聚丙烯酰胺甲基苯亞甲基，PEG-25PABA，水楊酸辛酯，辛基二甲基PABA，p-甲氧基肉桂酸異戊酯，苯甲酮-4，3-苯亞甲基樟腦，4-甲基苯亞甲基樟腦，水楊酸異丙基苯甲酯，辛基triazonesia。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了用于化妝品用或藥物用的新組合物，設(shè)計(jì)為外用于無(wú)損傷和損傷皮膚黏膜上以減少或抑制外源性事件(由化學(xué)試劑，藥物，化妝品成分，物理因素—比如日光照射，紫外線照射，電離輻射，X射線，γ射線，激光－細(xì)菌因子，病毒因子等誘導(dǎo)的刺激)誘導(dǎo)的刺激、炎癥和皮膚紅斑，并光保護(hù)皮膚免受日光輻射并特異性免受A、B和C型紫外線照射誘導(dǎo)的損傷。更具體地，本發(fā)明涉及二甲砜在制備局部使用的藥物或化妝品組合物中的應(yīng)用，以預(yù)防和/或治療上述皮膚表現(xiàn)。
文檔編號(hào)A61K31/203GK1771028SQ03826567
公開(kāi)日2006年5月10日 申請(qǐng)日期2003年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月30日
發(fā)明者詹弗蘭科·德·保利·安布羅西 申請(qǐng)人:詹弗蘭科·德·保利·安布羅西