專利名稱：用于治療多發(fā)性硬化癥的結(jié)合于鞘氨醇1-磷酸(s1p)的6-氨基-嘧啶-4-羧酰胺衍生物及 ...的制作方法
專利說(shuō)明用于治療多發(fā)性硬化癥的結(jié)合于鞘氨醇1-磷酸(S1P)的6-氨基-嘧啶-4-羧酰胺衍生物及相關(guān)化合物 本發(fā)明涉及嘧啶衍生物，它們作為藥物的用途，及治療多發(fā)性硬化癥和其它疾病的用途。
具體地，本發(fā)明涉及式(I)化合物
其中 X為NRaRb、SRb或Hal， Ra為H或A， Rb為A， A為具有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)或幾個(gè)(較佳為1-7個(gè))H原子可被Hal、OR3、COOR3、CN或N(R3)2取代，其中一個(gè)或幾個(gè)(較佳為1-7個(gè))非相鄰的CH2-基可被O、NR3、S或SO2和/或被-CH＝CH-基取代，或表示為具有3-7個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基亞烷基， Hal為F、Cl、Br或I， W為C＝O、C＝S、SO2或SO， Q為NR3、-O-或-S-， R為H、A、Ar、Het， Ar表示具有6-14個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和或芳香族的碳環(huán)，可以是未取代的或可被如下基團(tuán)一取代、二取代或三取代Hal、A、OR3、-[C(R3)2]n-OR3、N(R3)2、-[C(R3)2]n-N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CF3、OCF3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-環(huán)烷基、-[C(R3)2]n-CON(R3)2、-[C(R3)2]n-COOR3、-[C(R3)2]n-NR3-[C(R3)2]n-CO2R3、-[C(R3)2]n-NR3-[C(R3)2]n-OR3、-SO2-[C(R3)2]n-CO2R3、-SO2-N(R3)2-[C(R3)2]n-CO2R3、-[C(R3)2]n-SO2-[C(R3)2]n-CO2R3、-SO2-[C(R3)2]n-OR3、-SO2-N(R3)2-[C(R3)2]n-OR3、-[C(R3)2]n-SO2-[C(R3)2]n-OR3、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、SO2N(R3)A、SOA、SONR3A或SO2A，和/或-O[C(R3)2]n-COOR3， Het表示具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和或芳香族的雜環(huán)，可以是未取代的或可被如下基團(tuán)一取代、二取代或三取代Hal，A，OR3，-[C(R3)2]n-OR3，N(R3)2，-[C(R3)2]n-N(R3)2，NO2，CN，COOR3，CF3，OCF3，CON(R3)2，NR3COA，NR3CON(R3)2，-[C(R3)2]n-Het，-[C(R3)2]n-Ar，-[C(R3)2]n-cycloalkyl，-[C(R3)2]n-CON(R3)2，-[C(R3)2]n-COOR3，-[C(R3)2]n-NR3-[C(R3)2]n-CO2R3，-[C(R3)2]n-NR3-[C(R3)2]n-OR3，-SO2-[C(R3)2]n-CO2R3，-SO2-N(R3)2-[C(R3)2]n-CO2R3，-[C(R3)2]n-SO2-[C(R3)2]n-CO2R3，-SO2-[C(R3)2]n-OR3，-SO2-N(R3)2-[C(R3)2]n-OR3，-[C(R3)2]n-SO2-[C(R3)2]n-OR3，NR3CON(R3)2，NR3SO2A，COR3，SO2N(R3)2，SO2N(R3)A，SOA，SONR3A或SO2A，和/或-O[C(R3)2]n-COOR3， R1表示H或A R2表示H，A或Hal， R3為H或A n為0，1，2，3，4，5，6，7或8， 及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、互變異構(gòu)體，鹽和立體異構(gòu)體，包括它們以各種比例組成的混合物。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式為(I’)的化合物
其中 X和R定義如上， 及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、互變異構(gòu)體，鹽和立體異構(gòu)體，包括它們以各種比例組成的混合物。
優(yōu)選的是，I’中的R為Ar或Het。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I”)化合物
其中，Ra，Rb和R定義如上。更具體地 Ra為H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基環(huán)烷基，(C1-C12)環(huán)烷基，或(C1-C12)烷基-O-烷基 Rb為(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基環(huán)烷基，(C1-C12)環(huán)烷基，或(C1-C12)烷基-O-烷基， R為Ar，Het， Ar，Het定義如上， 及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、互變異構(gòu)體，鹽和立體異構(gòu)體，包括它們以各種比例組成的混合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Ar被氨基磺酰基或羥基取代。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中X為NRaRb，Ra為氫，烷基或環(huán)烷基，Rb為環(huán)烷基，R選自4-氨基磺酰基-2-甲基-苯基，4-氨基磺酰基-苯基，4-(2-羥基乙基)氨基磺酰基-苯基，4-(2，3-二羥基丙基)氨基磺?；?苯基，4-(2-甲氧基乙基)氨基磺?；?苯基和4-(乙基氨基磺?；?-苯基，W為CO，Q為NR3，及R1、R2為H。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中X為NRaRb，Ra為烷基，Rb為環(huán)烷基或烷基，R選自4-羥基-苯基，4-羥基-2-甲基-苯基，W為CO，Q為NR3，及R1、R2為H。
在一個(gè)非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中X為O，Rb為環(huán)烷基，R選自4-羥基苯基和4-羥基-2-甲基-苯基，W為CO，Q為NR3，及R1、R2為H。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X為NRaRb，Ra為氫或烷基，Rb為烷基或環(huán)烷基，R選自1H-吲唑-5-基和6-甲基-1H-吲唑-5-基，W為CO，Q為NR3，及R1、R2為H。也涉及優(yōu)選的式(I)化合物，其中X為ORb。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X為NRaRb，Ra為烷基，Rb為烷基或環(huán)烷基，R選自4-(氨基甲基)苯基，W為CO，Q為NR3，及R1、R2為H。也涉及優(yōu)選的式(I)化合物，其中R1為Hal。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X為NRaRb，Ra為氫，Rb為環(huán)烷基，R選自2-氟-4-羥基-苯基，2-氯-4-羥基苯基或4-羥基-2-甲基苯基，W為CO，Q為NR3，及R1、R2為H。
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X為NRaRb，Ra為氫，Rb為烷基，R選自4-羥基萘基，W為CO，Q為NR3，及R1、R2為H。
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X為NRaRb，Ra為氫或烷基，Rb為烷基，R選自喹啉-4-基和吡啶-4-基，W為CO，Q為NR3，及R1、R2為H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X為NRaRb，Ra為烷基，Rb為烷基或環(huán)烷基，R為4-(氨羰基)苯基，W為CO，Q為NR3，及R1、R2為H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X為NRaRb，Ra為氫，Rb為烷基，R選自4-羥基苯基，4-羥基-3-甲基苯基，3-氯-4-羥基苯基，2，3-二甲基苯基，2，5-二甲基苯基或3-氟-4-羥基苯基，W為CO，Q為NR3，及R1、R2為H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其在GTPγS上結(jié)合S1P1受體的EC50低于約5μM。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，該組合物包含一種或幾種式I、I’和I”化合物和/或其藥學(xué)上可使用的衍生物、互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體(包括它們以各種比例組成的混合物)中的至少一種化合物，以及至少一種其它活性成分。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種或幾種式I、I’和I”化合物及其藥學(xué)上可使用的衍生物、互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們以各種比例組成的混合物，在制備以抑制、激活、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整S1P1受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而起作用的治療和/或預(yù)防疾病的藥物上的用途。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種或幾種式I，I’和I”化合物的用途，其中鞘氨醇1-磷酸酯-(1)相關(guān)性疾病是伴有過(guò)度活動(dòng)的免疫反應(yīng)的自身免疫性疾病或病癥。
式I化合物優(yōu)先結(jié)合于鞘氨醇1-磷酸酯(S1P)受體。S1P是生物活性神經(jīng)鞘脂質(zhì)代謝物，由造血細(xì)胞分泌，儲(chǔ)存于血小板和由激活的血小板釋放。它起G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族激動(dòng)劑的作用。已鑒定有五種鞘氨醇1-磷酸酯受體，S1P1，S1P2，S1P3，S1P4，和S1P5，也稱為內(nèi)皮分化基因，分別為Edg1，Edg5，Edg3，Edg6和Edg8，它們的組織分布廣泛，在人和嚙齒動(dòng)物上是高度保守的。
S1P涉及很多細(xì)胞功能，例如存活、增殖和免疫反應(yīng)。本發(fā)明化合物主要起S1P1/Edg1受體激動(dòng)劑的作用，通過(guò)調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞運(yùn)輸、隔離次級(jí)淋巴樣組織中的淋巴細(xì)胞和干擾有效免疫反應(yīng)所需的細(xì)胞-細(xì)胞間相互作用，從而具有免疫抑制活性。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物及治療和預(yù)防的方法。
一種非選擇性S1P1激動(dòng)劑FTY720(fingolimod)，具有免疫抑制活性，在復(fù)發(fā)-弛緩多發(fā)性硬化癥的治療上顯示治療效應(yīng)。不少出版物已公開(kāi)了此種化合物的使用Cyster JG Annu Rev Immunol 23127-59，2005，Rosen H NatRev Immunol 5560-570，2005，Rosen H Trends Immunol 28102-107，2007，Yopp AC Clin Transplant 20788-795，2006，Kappos L N Engl J Med3551124-1140，2006，Massberg S N Engl J Med 3551088-1089，2006。
免疫抑制劑也用于各種自身免疫性疾病和慢性免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、炎性腸疾病、膽汁性肝硬化、眼葡萄膜炎和其它疾病，如Crohn’s病、潰瘍性大腸炎、大皰性類天皰瘡、類肉狀瘤病、牛皮癬、自身免疫性肌炎、Wegener’s肉芽腫病、魚鱗病、Graves眼病、特應(yīng)性皮炎和哮喘。它們也可用作治療癌癥、淋巴瘤和非白血性白血病化學(xué)治療方案的一部分。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物是選擇性S1P1激動(dòng)劑，具有改善的藥理學(xué)和/或其它特性。
因此，本發(fā)明優(yōu)選包含同時(shí)是S1P1/Edg1受體激動(dòng)劑的化合物，它們特別對(duì)S1P3/Edg3受體具有選擇性。S1P1/Edg1受體選擇性激動(dòng)劑比現(xiàn)有的治療劑具有優(yōu)越性，它們擴(kuò)展了淋巴細(xì)胞隔離劑的治療窗帶，使對(duì)高劑量有更好的耐受性，從而改善療效。
術(shù)語(yǔ)“選擇性”用來(lái)表示化合物對(duì)S1P1/Edg1受體的IC50明顯高于對(duì)S1P3/Edg3受體的IC50，例如，高10-107倍，更優(yōu)選高103-107倍。
本發(fā)明還涉及制備改善血管功能的藥物，它們單獨(dú)使用或與其它活性化合物或治療劑合用。
式I所示嘧啶化合物可用下面的一般方法和工序從容易得到的起始物質(zhì)加以制備?？梢岳斫?，盡管給出了典型的或優(yōu)選的實(shí)驗(yàn)條件(即反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物摩爾數(shù)、溶劑等)，但其它實(shí)驗(yàn)條件也可使用，除非另指。最適反應(yīng)條件可因特定的反應(yīng)物或溶劑而異，但這些條件可由本領(lǐng)域技術(shù)人員用常規(guī)最優(yōu)化程序加以確定。
下面的縮寫分別表示如下定義 aq(水)，h(小時(shí))，g(克)，L(升)，mg(毫克)，MHz(兆赫)，min.(分鐘)，mm(毫米)，mmol(毫摩爾)，mM(毫摩爾的)，m.p.(熔點(diǎn))，eq(當(dāng)量)，mL(毫升)，μL(微升)，ACN(乙腈)，BOC(叔丁氧基羰基)，CBZ(卞氧羰基)，CDCl3(氚化氯仿)，CD3OD(氚化甲醇)，CH3CN(乙腈)，c-hex(環(huán)己烷)，DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)，DCM(二氯甲烷)，DIC(二異丙基碳二亞胺)，DIEA(二異丙基乙胺)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲亞砜)，DMSO-d6(氚化二甲亞砜)，EDC(1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺)，ESI(電噴射離子化)，EtOAc(乙酸乙酯)，Et2O(二乙醚)，EtOH(乙醇)，F(xiàn)MOC(芴甲氧羰基)，HATU(六氟磷酸二甲基氨基-([1，2，3]三唑[4，5-b]嘧啶-3-氧基)-亞甲基]-二甲基-銨)，HPLC(高效液相色譜)，i-PrOH(2-丙醇)，K2CO3(碳酸鉀)，LC(液相色譜)，MeOH(甲醇)，MgSO4(硫酸鎂)，MS(質(zhì)譜)，MTBE(甲基叔丁基醚)，Mtr.(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺?；?，NaHCO3(碳酸氫鈉)，NaBH4(硼氫化鈉)，NMM(N-甲基嗎啉)，NMR(核磁共振)，POA(苯氧乙醇)，

(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧三砒咯烷-鱗)，RT(室溫)，Rt(保留時(shí)間)，SPE(固相萃取)，TBTU(四氟硼酸2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟乙酸)，THF(四氫呋喃)，TLC(薄層層析)，UV(紫外)。
根據(jù)式I化合物中X，W，Q，R1，R2和R的不同本質(zhì)，可選擇不同的合成策略來(lái)合成式I化合物。在以下流程描述的方法中，X，W，Q，R1，R2，R3和R如說(shuō)明書以上所定義的。
一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的式I所示嘧啶化合物可從容易獲得的起始物質(zhì)進(jìn)行制備。如果這些起始物質(zhì)非市售品，則可用標(biāo)準(zhǔn)的合成技術(shù)進(jìn)行制備。下面的通用方法和其后實(shí)施例中描述的工序可用來(lái)制備式I化合物。
通常，可按流程1概述的步驟，將式IV所示嘧啶羧酸與式V所示芳基胺(其中X，R1，R2，R3和R定義如上)偶聯(lián)，制備式I化合物。這種偶聯(lián)的一般規(guī)程在下面實(shí)施例中給出，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的從芳基胺和羧酸制備酰胺鍵的條件和方法，在有或無(wú)堿(如TEA，DIEA，NMM)存在下，在合適的溶劑(如DCM，THF或DMF)中，在20℃至50℃(較佳為室溫)的溫度下，用標(biāo)準(zhǔn)的偶聯(lián)劑諸如(但不限于)1-烷基-2-二氯吡啶鎓鹽或較佳為聚合物支持的1-烷基-2-二氯吡啶鎓鹽(聚合物支持的Mukaiyama’s試劑)，碘化1-甲基-2-二氯吡啶鎓(Mukaiyama’s試劑)，反應(yīng)幾小時(shí)，如1小時(shí)至24小時(shí)?；蛘撸墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件和方法，在堿(如TEA，DIEA，NMM)存在下，在合適的溶劑(如DCM，THF或DMF)中，在從20℃升溫至50℃的溫度下(較佳為室溫)，反應(yīng)幾小時(shí)，如1小時(shí)至24小時(shí)，將羧酸衍生物(如酰氯)與胺偶聯(lián)。
流程1
式IV化合物(其中X，A，R1和R2定義如上)可按流程2概述的二步方案獲得。第一步，優(yōu)選在堿(如TEA，DIEA，NMM、氫化鈉、鈉(O)或叔丁醇鈉)存在下，在從20℃至50℃(較佳為室溫)的溫度下，將胺或醇與2，4-二氯嘧啶-6-羧酸甲酯(Apollo，OR2558)反應(yīng)幾小時(shí)，如1小時(shí)至24小時(shí)。酯VII水解得到式IV化合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件和方法來(lái)完成，諸如(但不限于)使用金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，在合適的溶劑如THF、甲醇或水或其混合物中，在從20℃升溫至50℃(較佳為室溫)的溫度下，反應(yīng)幾小時(shí)，如1小時(shí)至24小時(shí)。
流程2
式IV化合物(其中R1為H)按流程2a獲得為優(yōu)選。第一和第三步如上所述進(jìn)行。氯嘧啶VIIa的還原可用合適的還原劑如氫(氣)在合適的催化劑(如鈀炭)和合適的堿(如TEA或DIEA)存在下，在從20℃至50℃(較佳為室溫)的溫度下，反應(yīng)幾小時(shí)，如1小時(shí)至24小時(shí)。
流程2a
式V化合物(其中R和R3定義如上)可從商業(yè)途徑購(gòu)得或用標(biāo)準(zhǔn)合成技術(shù)制得，如后面實(shí)施例中描述的方法，例如相應(yīng)硝基芳基衍生物的還原。
制備式II化合物(其中Ra，Rb，R1，R2，R3和R定義如上)的可供選擇的一個(gè)途徑是，如流程3所示，在合適的溶劑(如乙醇、甲醇或四氫呋喃)存在下，在20℃-200℃溫度下(或可使用微波爐)，將式VIa所示胺與式IX所示6-氯嘧啶-4-羧基酰胺基衍生物偶聯(lián)5分鐘至5天(優(yōu)選1小時(shí))。
流程3
制備式III化合物(其中Ra，Rb，R1，R2，R3和R定義如上)的可供選擇的一個(gè)途徑是，如流程4所示，在合適的堿(如鈉(O)或氫化鈉)存在下，不摻水或用合適的溶劑(如THF或DMF)，將式VIb所示醇與式IX所示6-氯嘧啶-4-酰胺基衍生物進(jìn)行偶聯(lián)。
流程4
式IX化合物(其中R1，R2，R3和R定義如上)可通過(guò)式V所示芳基胺與6-羥基嘧啶-4-羧酸衍生物偶聯(lián)制得，而6-羥基嘧啶-4-羧酸衍生物按Daves，G.C.；Baiocchi，F(xiàn).；Robins，R.K.；Cheng，C.C.in J.Org.Chem.1961，26，2755-2763所述方法制得，經(jīng)轉(zhuǎn)化為合適的衍生物(如酰氯)，然后，如下面的流程5所示，在堿(如TEA，DIEA，NMM)存在或不存在下，在合適的溶劑(如DCM，THF或DMF)中，在20℃-50℃(較佳為室溫)溫度下，與芳基胺反應(yīng)幾小時(shí)，如1小時(shí)至24小時(shí)。
或者，4-氯嘧啶-2-羧酸與式V所示芳基胺的反應(yīng)可用標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)劑(諸如但不限于碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓(Mukaiyama’s試劑)、聚合物支持的1-烷基-2-氯吡啶鎓鹽(聚合物支持的Mukaiyama’s試劑))或其它偶聯(lián)劑，在堿(如TEA，DIEA，NMM)存在或不存在的情況下，在合適的溶劑(如DCM，THF或DMF)中，在20℃至200℃溫度下，反應(yīng)5分鐘至5天。
流程5
式XII所示化合物(其中X，R1，R2，R3定義如上，Rx，Ry為A或與N原子一起形成Het基)可通過(guò)式X所示醛與式XI所示胺的還原胺化(流程6)來(lái)制備，采用標(biāo)準(zhǔn)還原胺化試劑，例如但不限于硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或氫(氣)，在合適的催化劑如鈀炭或其它催化劑存在下，在酸如乙酸存在或不存在的情況下，在合適的溶劑如DCM，THF或甲苯中，在20℃-200℃(優(yōu)選RT)的溫度下，反應(yīng)5分鐘至5天，胺中間體可分離，也可不分離。
流程6
式(X)化合物(其中R1，R2，R3定義如上)可用流程7所概述的方法獲得。第一步，采用標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)劑(諸如但不限于碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓(Mukaiyama’s試劑)、聚合物支持的1-烷基-2-氯吡啶鎓鹽(聚合物支持的Mukaiyama’s試劑))或其它偶聯(lián)劑，在堿(如TEA，DIEA，NMM)存在或不存在的情況下，在合適的溶劑(如DCM，THF或DMF)中，在約20℃至約200℃溫度下，將式(IV)所示酸與式(XIII)所示芳基胺偶聯(lián)5分鐘至5天?；蛘?，可用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件和方法，在堿(如TEA，DIEA，NMM)存在或不存在的情況下，在合適的溶劑(如DCM，THF或DMF)中，在約20℃至約50℃(較佳為室溫)的溫度下，將羧酸衍生物(如酰氯)與胺偶聯(lián)幾小時(shí)，如1小時(shí)至24小時(shí)。第二步，將式(XIV)化合物氧化，得到相應(yīng)的式(X)所示醛，該反應(yīng)可采用各種氧化劑(如本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的)，例如但不限于二氧化錳、Dess-Martin periodinane、2-氧碘代苯甲酸或聚合物支持的2-氧碘代苯甲酸。
流程7
式(XVI)所示磺酰胺(其中X，R1，R2，R3，Rx和Ry定義如上)可通過(guò)將式(XI)所示胺與式(XV)所示磺酰氯(其中R1，R2，R3和X定義如上)在堿(如TEA，DIEA，NMM)存在下，在合適的溶劑(如DCM，THF or DMF)中，在20℃升至50℃(較佳為室溫)的溫度下，反應(yīng)幾小時(shí)(如1小時(shí)至24小時(shí))而制得。
流程8
式(XVa)所示磺酰氯(其中X，Ra，Rb，R1，R2，R3定義如上)可按流程9概述的方法進(jìn)行制備。第一步，將式XVII所示芳基胺與6-羥基嘧啶-4-羧酸衍生物偶聯(lián)，而6-羥基嘧啶-4-羧酸衍生物按Daves，G.C.；Baiocchi，F(xiàn).；Robins，R.K.；Cheng，C.C.in J.Org.Chem.1961，26，2755-2763所述方法制得，經(jīng)轉(zhuǎn)化為合適的衍生物(如酰氯)后，在堿(如TEA，DIEA，NMM)存在或不存在下，在合適的溶劑(如DCM，THF或DMF)中，在約20℃-約50℃(較佳為室溫)溫度下，與芳基胺反應(yīng)幾小時(shí)，如1小時(shí)至24小時(shí)。第二步，在合適的溶劑(如乙醇、甲醇或四氫呋喃)中，在約20℃至約200℃溫度下(或可使用微波爐)，將式(VIa)所示胺與式(XVIII)所示6-氯嘧啶-4-酰胺基衍生物偶聯(lián)反應(yīng)5分鐘至5天，較佳為1小時(shí)。最后一步，將式(XIX)所示化合物氯磺?；?，可在合適的惰性溶劑如DCM中，在0℃-100℃(較佳為室溫)的溫度下，與氯磺酸反應(yīng)5分鐘至5天完成此步。
流程9
或者，式(XVI)所示磺酰胺(其中Ra，Rb，R1，R2，R3，Rx和Ry定義如上)可按流程10概述的方法進(jìn)行制備。從式(XVIII)化合物起始，該化合物可如上所述(流程9)進(jìn)行制備。第一步，在合適的惰性溶劑如DCM中，在約0℃-約100℃(較佳為室溫)的溫度下，與氯磺酸反應(yīng)5分鐘至5天。第二步，在堿如TEA，DIEA，NMM存在下，在合適的溶劑如DCM，THF或DMF中，在從約0℃升至約50℃(較佳為室溫)的溫度下，與式(XI)所示胺反應(yīng)幾小時(shí)，如1小時(shí)至24小時(shí)。最后一步，在合適的溶劑(如乙醇、甲醇或四氫呋喃)中，在約20℃至約200℃溫度下(也可使用微波爐)，將式(XXI)化合物與式(VIa)所示胺反應(yīng)5分鐘至5天，較佳為1小時(shí)。
流程10
因?yàn)榭衫帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種制備方法，上述一般合成方法可加以修改以獲得式(I)化合物。
按照還有一個(gè)通用方法，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的合適的互相轉(zhuǎn)換技術(shù)，式(I)，(II)，(III)(XII)和(XVI)所示化合物可轉(zhuǎn)換為式(I)，(II)(III)，(XII)和(XVI)所示化合物。
應(yīng)當(dāng)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的制備本發(fā)明化合物和中間體的合適方法。一般來(lái)說(shuō)，任何一個(gè)式I化合物的合成途徑會(huì)因每一分子的具體取代基和必需中間體的易得程度而異，這些因素也被本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)合適溶劑的蒸發(fā)而結(jié)晶化，與溶劑分子一起分離出來(lái)。式I化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其包含一個(gè)堿性中心，可用常規(guī)方法加以制備。例如，在無(wú)水狀態(tài)或在合適的溶劑中，用合適的酸處理游離堿溶液，所得鹽可通過(guò)過(guò)濾或減壓蒸去反應(yīng)溶劑而分離得到。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可按類似的方式用合適的堿處理含酸性中心的式I化合物的溶液而得到。用離子交換樹(shù)脂技術(shù)可形成這兩種類型的鹽或使其相互轉(zhuǎn)化。
根據(jù)所用的條件，反應(yīng)時(shí)間一般在幾分鐘至14天之間，反應(yīng)溫度在約-30℃和140℃之間，通常在-10℃和90℃之間，特別是在約0℃至約70℃之間。
可通過(guò)用溶劑分解或氫解劑處理式I化合物的一種功能衍生物，從中釋放出式I化合物，這也是獲得式I化合物的方法。
溶劑分解或氫解用的起始物質(zhì)是那些與式I化合物相一致的化合物，但含有相應(yīng)的受保護(hù)的氨基和/或羥基以代替一個(gè)或幾個(gè)游離氨基和/或羥基，優(yōu)選那些帶有氨基保護(hù)基團(tuán)代替結(jié)合于N原子的H原子的化合物，特別是那些帶有R′-N基(其中R′表示氨基保護(hù)基團(tuán))以代替HN基團(tuán)的化合物，和/或那些帶有羥基保護(hù)基團(tuán)代替羥基H原子的化合物，例如與式I相一致但帶有-COOR”基團(tuán)(其中R”表示羥基保護(hù)基團(tuán))代替-COOH的化合物。
在起始物質(zhì)的分子中還可能存在大量相同或不同的受保護(hù)的氨基和/或羥基。如果存在的保護(hù)基團(tuán)相互不同，它們?cè)诤芏嗲闆r下可選擇性地?cái)嗔选?br> 術(shù)語(yǔ)“氨基保護(hù)基團(tuán)”是一般用語(yǔ)，涉及適用于保護(hù)(阻斷)氨基避免發(fā)生化學(xué)反應(yīng)但在分子別處進(jìn)行所需化學(xué)反應(yīng)后易于除去的基團(tuán)。典型的這種基團(tuán)特別是未取代或取代的?；?、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保護(hù)基團(tuán)在所需化學(xué)反應(yīng)(或反應(yīng)序列)后除去，所以它們的類型和大小不重要；但是，優(yōu)先選擇具有1-20個(gè)碳原子(特別是1-8個(gè)碳原子)的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“?；睉?yīng)在與本發(fā)明方法相關(guān)聯(lián)的最寬意義上加以理解。它包括來(lái)自脂肪族、芳基脂肪族、芳香族或雜環(huán)羧酸或磺酸的?；?，特別是烷氧基羰基、芳氧基羰基和芳烷氧基羰基。這樣的酰基的例子有烷?；?，如乙?；?、丙酰基和丁?；环蓟轷；?，如苯基乙?；?；芳酰基，如苯甲酰基和甲苯酰基；芳氧基烷酰基，如POA；烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，如CBZ(″carbo-benz-oxy″)、4-甲氧基卞氧基羰基和FMOC；及芳基-磺酰基，如Mtr。優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)為BOC和MTr，還有CBZ、Fmoc、卞基和乙?；?br> 術(shù)語(yǔ)“羥基保護(hù)基團(tuán)”同樣是一般用語(yǔ)，涉及適用于保護(hù)羥基避免發(fā)生化學(xué)反應(yīng)但在分子別處進(jìn)行所需化學(xué)反應(yīng)后易于除去的基團(tuán)。典型的這種基團(tuán)是上面提到的未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，還有烷基。由于羥基保護(hù)基團(tuán)在所需化學(xué)反應(yīng)(或反應(yīng)序列)后除去，所以它們的性質(zhì)和大小不重要；但是優(yōu)先選擇具有1-20個(gè)碳原子(特別是1-10個(gè)碳原子)的基團(tuán)。羥基保護(hù)基團(tuán)的例子是卞基、4-甲氧基卞基、p-硝基苯甲?；?、p-甲苯磺?；?、叔丁基和乙酰基，等等，其中卞基和叔丁基是特別優(yōu)選的。
從式(I)化合物的功能衍生物中釋放出式I化合物-根據(jù)所用的保護(hù)基團(tuán)-例如使用強(qiáng)酸，較佳為使用TFA或過(guò)氯酸，還可使用其它無(wú)機(jī)強(qiáng)酸如鹽酸或硫酸，有機(jī)強(qiáng)酸如三氯乙酸，或磺酸如苯磺酸或p-甲苯磺酸?？捎型饧拥亩栊匀軇⒎强偸潜匦璧?。合適的惰性溶劑較佳為有機(jī)溶劑，例如羧酸(如乙酸)，醚類(如四氫呋喃或二噁烷)、酰胺(如DMF)、氯代烴(如二氯甲烷)，還有醇類(如甲醇、乙醇或異丙醇)，以及水。上述溶劑的混合物也是適用的。TFA較佳為過(guò)量使用，不加其它溶劑，過(guò)氯酸較佳以乙酸和70％過(guò)氯酸按9∶1比例的混合物形式使用。裂解的反應(yīng)溫度較佳為約0-50℃，優(yōu)選15-30℃(室溫)。
例如，BOC，OBut和Mtr基團(tuán)較佳可用TFA二氯甲烷溶液或用約3-5NHCl二噁烷溶液于15-30℃進(jìn)行裂解，F(xiàn)MOC基團(tuán)可用約5-50％二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液于15-30℃進(jìn)行裂解。
可氫解除去的保護(hù)基團(tuán)(如CBZ、卞基或從其噁二唑衍生物釋放氨?；?可在催化劑(例如貴金屬催化劑，如鈀，較優(yōu)為在支持物如炭上)存在下用例如氫處理來(lái)進(jìn)行裂解。此處合適的溶劑是上面指出的那些，特別是例如醇類，如甲醇或乙醇，或酰胺，如DMF。氫解通常在約0-100℃的溫度、約1-200bar的壓力下進(jìn)行，較佳為20-30℃和1-10bar。CBZ基團(tuán)在例如5-10％Pd/C甲醇液中或使用甲酸銨(代替氫)，在Pd/C甲醇/DMF液中，于20-30℃成功地進(jìn)行氫解。
合適的惰性溶劑的例子烴類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚類，如乙二醇單甲基或單乙基醚，或乙二醇二甲基醚(diglyme)；酮類，如丙酮或丁酮；酰胺類，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基砒咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，如乙腈；亞砜類，如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸類，如甲酸或乙酸；硝基化合物類，如硝基甲烷或硝基苯；酯類，如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。
酯類可用乙酸或LiOH、NaOH或KOH在水、水/THF、水/THF/乙醇或水/二噁烷中，在0-100℃的溫度下，進(jìn)行皂化。
游離氨基還可用酰氯或酸酐以常規(guī)方式進(jìn)行?；蛴梦慈〈蛉〈柠u代烷進(jìn)行烷基化，或與CH3-C(＝NH)-Oet反應(yīng)，較佳在惰性溶劑如二氯甲烷或THF中，和/或在堿如三乙胺或吡啶存在下，在-60℃-+30℃之間的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
因此，本發(fā)明還涉及式(I)化合物及其鹽的制備，其特征在于 a)將式A化合物
其中R1，R2，W，Q，R意義如前，L是離去基團(tuán)，如Cl，Br，I，苯基磺酸鹽(酯)、甲苯磺酸鹽(酯)、苯磺酸鹽(酯)、甲磺酸鹽(酯)或三氟甲磺酸鹽(酯)，與式XH所示化合物(其中X定義如上)反應(yīng)， 較佳為在合適的堿存在下，例如胺如TEA，DIEA，NMM，或堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀， 或 b)將式B化合物
其中X，R1，R2和W具有如上所述的意義，T為OH，OA，Cl，Br或另一個(gè)離去基團(tuán)，如ACO2-，ArCO2-，ASO2-，ArSO2-， 與HNR3R，HOR或HSR(其中R和R3具有如上所述的意義)進(jìn)行反應(yīng)， 及可任選地用本領(lǐng)域已知的方法將基團(tuán)R1和/或R2轉(zhuǎn)化為不同的R1和R2基團(tuán)， 和/或?qū)⑹?I)所示堿或酸轉(zhuǎn)化為它的一種鹽。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物(其中R1為H)及其鹽的制備方法，其特征在于 a)將式C所示化合物
其中X，R2，W，Q，R具有如上所述的意義，在合適的催化劑和合適的堿存在下進(jìn)行氫化。較佳地，式C中基團(tuán)-W-Q-R表示COOH或COOA，其中A定義如上。
在式A化合物中，L表示離去基團(tuán)。在說(shuō)明書全文中，術(shù)語(yǔ)離去基團(tuán)較佳為Cl，Br，I，或反應(yīng)性修飾的OH基團(tuán)，例如，活化的酯、咪唑交酯或具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰氧基(較佳為甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10個(gè)碳原子的芳基磺酰氧基(較佳為苯基或p-甲苯基磺酰氧基)。
在典型的?；磻?yīng)中活化羧基的這種類型的基團(tuán)在文獻(xiàn)中有記載(例如，在標(biāo)準(zhǔn)書籍中，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Meth-ods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。
活化酯可通過(guò)例如HOBt或N-羥基琥珀酰亞胺的加成反應(yīng)有利地原位形成。
式(I)化合物還包括光學(xué)活性形式(立體異構(gòu)體)、光學(xué)異構(gòu)對(duì)映體、外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體，以及這些化合物的水合物和溶劑化物。術(shù)語(yǔ)“化合物的溶劑化物”用來(lái)表示因分子相互引力而形成惰性溶劑分子加合到化合物上。溶劑化物是例如一或二水合物或醇化物。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可用的衍生物”表示例如式I化合物和所謂前藥化合物。
術(shù)語(yǔ)“前藥化合物”表示被例如烷基或?；?、糖或寡肽修飾，而在器官中快速裂解形成活性化合物的式I化合物。
這些化合物還包括本發(fā)明化合物的生物可降解聚合物衍生物，如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中描述的化合物。
式(I)化合物還包括式I化合物的混合物，例如，兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，如按1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，1∶10，1∶100或1∶1000比例的混合物。
這些混合物特別優(yōu)選立體異構(gòu)體化合物的混合物。
特別關(guān)注的是選自如下I-1至I-175組的本發(fā)明的化合物。




























及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括它們以各種比例組成的混合物。
對(duì)于出現(xiàn)一次以上的所有基團(tuán)，例如，R或R3，它們的意義是互相獨(dú)立的。
上面和下面，基團(tuán)或參數(shù)Ra，Rb，R1，R2，R3，X，W，Q，R，A，Ar，Het和n具有式I下面指定的意義，除非另有明文規(guī)定。
A表示烷基，為非支鏈(直鏈)或支鏈的，具有1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12個(gè)碳原子。A優(yōu)選表示為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還有戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2三甲基丙基，更優(yōu)選地，例如三氟甲基。
特別優(yōu)選地，A表示具有1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子的烷基，較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。A還表示(CH2)nO(CH2)nOR3、(CH2)nNR3(CH2)2N(R3)2，特別是(CH2)2O(CH2)2OR3或(CH2)2NH(CH)2N(R3)2。
烷基表示具有1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳鏈。烷基較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基。
環(huán)烷基表示可任選地被烷基取代的3-8元環(huán)烷基。環(huán)烷基較佳為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
烷基環(huán)烷基表示被環(huán)戊基取代的C1-C4烷基。烷基環(huán)烷基較佳為甲基環(huán)丙基、甲基環(huán)丁基、甲基環(huán)戊基、甲基環(huán)己基、乙基環(huán)丙基、乙基環(huán)丁基、乙基環(huán)戊基、乙基環(huán)己基。
環(huán)烷基亞烷基較佳表示為環(huán)丙基亞甲基、環(huán)丁基亞甲基、環(huán)戊基亞甲基、環(huán)己基亞甲基或環(huán)庚基亞甲基。
亞烷基較佳為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞戊基或亞己基，還可為支鏈亞烷基。
Ra較佳為A。Rb較佳為環(huán)戊基。更佳為，Ra是H或烷基環(huán)戊基，優(yōu)選
Ra和Rb中一個(gè)基團(tuán)較佳為n-烷基如n-丙基，或環(huán)戊基，特別是環(huán)己基。
R3較佳為H。
Hal較佳為F，Cl或Br，特別是Cl或Br。
X優(yōu)選表示NRaRb或ORb。X優(yōu)選以下基團(tuán)中的一個(gè)
W較佳為CO。
Q較佳為NR3。如果Q為NR3，NR3中的R3較佳為H。
R1和R2較佳為H。
n較佳為0，1，2，3，4或5，更佳為0，1，2，3或4。
R較佳為Ar或Het。
芳香族碳環(huán)較佳為苯基、萘基或聯(lián)苯基。
A表示例如苯基、o-，m-或p-甲苯基、o-，m-或p-乙基苯基、o-，m-或p-丙基苯基、o-，m-或p-異丙基苯基、o-，m-或p-正丁基苯基、o-，m-或p-羥基苯基、o-，m-或p-硝基苯基、o-，m-或p-氨基苯基、o-，m-或p-(N-甲基氨基)苯基、o-，m-或p-(N-甲基氨基羰基)苯基、o-，m-或p-乙酰氨基苯基、o-，m-或p-甲氧基苯基、o-，m-或p-乙氧基苯基、o-，m-或p-乙氧基羰基苯基、o-，m-或p-(N，N-二甲基氨基)苯基、o-，m-或p-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基、o-，m-或p-(N-乙基氨基)苯基、o-，m-或p-(N，N-二乙基氨基)苯基、o-，m-或p-氟苯基、o-，m-或p-溴苯基、o-，m-或p-氯苯基、o-，m-或p-(甲基磺酰氨基)苯基、o-，m-或p-(甲基磺?；?苯基、o-，m-或p-氨基硫烷基苯基、o-，m-或p-苯氧基苯基，較佳的還有2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲基苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-，2-氨基-3-氯-，2-氨基-4-氯-，2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-，2，3，5-，2，3，6-，2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羥基-3，5-二氯苯基、p-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氯-4-溴苯基、3-溴-6-三甲氧基苯基、3-氯-6-三甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar優(yōu)選表示為例如未取代或被Hal、A、OR3、SO2NHA、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het、SO2A、COOR3和/或CN一取代、二取代或三取代的苯基。如果Ar是苯基，它優(yōu)先在對(duì)位被取代。Ar優(yōu)先被氨基磺酰基-或羥基-基團(tuán)取代。
Ar更優(yōu)選表示為例如未取代或被Hal、A、OA、OH、SO2A、SO2NHA、SO2NH2、NHSO2A、COOR3和/或CN一取代或二取代的苯基，例如，2-甲基磺?；交?、2-氨基磺?；交?、苯氧基苯基、2-，3-或4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-乙氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-羧基苯基或4-氨基羰基苯基、4-羥基苯基或4-氨基磺?；交?br> Ar特別優(yōu)選表示為以下基團(tuán)之一







其中m為1，2或3，n為0，1，2或3，R3定義如上，較佳為H，A定義如上。
如果X為Hal，較佳為Br或Cl，特別是Cl。
Het較佳為6-14元環(huán)系統(tǒng)，表示(并非承受更多取代)例如，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2-，4-或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-異噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-異噻唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，更佳為1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，吲唑基，4-或5-異吲哚基，1-，2-，4-或5-苯并咪唑基，1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基，3-，4-，5-，6-或7-苯并異噁唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并異噻唑基，4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-異喹啉基，3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基，2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，更優(yōu)選1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基，或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
雜環(huán)基團(tuán)也可部分或全部氫化。
因此，Het也可表示例如2，3-二氫-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，2，5-二氫-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，四氫-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊烷-4-基，四氫-2-或-3-噻吩基，2，3-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，2，5-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，1-，2-或3-吡咯烷基，四氫-1-，-2-或-4-咪唑基，2，3-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基，四氫-1-，-3-或-4-吡唑基，1，4-二氫-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-嗎啉基，四氫-2-，-3-或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基，六氫-1-，-3-或-4-噠嗪基，六氫-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基，1-，2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-異喹啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，優(yōu)選地為2，3-亞甲基二氧苯基，3，4-亞甲基二氧苯基，2，3-亞乙基二氧苯基，3，4-亞乙基二氧苯基，3，4-(二氟亞甲基-二氧)苯基，2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基，2，3-(2-氧亞甲基二氧)苯基，或也可以是3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氮卓-6-或-7-基，更優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
Het特別表示如下基團(tuán)之一




其中m為1，2或3，n為0，1，2或3，R3定義如上，較佳為H。
式I化合物可具有一個(gè)或幾個(gè)手性中心，因此可以各種立體異構(gòu)體的形式存在。式I覆蓋所有這些形式。
因此，本發(fā)明特別涉及分子中至少一個(gè)上述基團(tuán)具有上面指明的優(yōu)選意義之一的式(I)化合物的用途?；衔锏囊恍┗鶊F(tuán)可以如下次級(jí)結(jié)構(gòu)式Ia-Iq表示，它們與式(I)一致，其中未詳細(xì)指定的基團(tuán)具有式(I)下面指明的意義，但是其中， Ia中，R表示單環(huán)或雙環(huán)芳族碳環(huán)或具有0-4個(gè)N、O和/或S原子的雜環(huán)，它們是未取代的或被如下基團(tuán)一取代或二取代Hal、氨基磺?；?、甲基、羥基、烷基磺酰基、烷基氨基磺?；⑼榛酋；被F3、OCF3、SO2NHA、氨基甲基、羥基烷基氨基磺?；被榛被酋；?或CONH2，其中A定義如上， 在Ib中，R為取代和未取代的苯基、吡啶基、喹啉-4-基、萘基，優(yōu)選4-氨基磺酰基-2-甲基-苯基、4-氨基磺?；?苯基、4-羥基-苯基、4-羥基-2-甲基-苯基、2-氟-4-羥基-苯基、2-氯-4-羥基-苯基、4-羥基-萘基、喹啉-4-基、4-羥基-3-甲基-苯基、3-氯-4-羥基-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基或3-氟-4-羥基-苯基、4-(2-羥基乙基)氨基磺?；?苯基、4-(2，3-二羥基丙基)氨基磺酰基-苯基、4-(2-甲氧基苯基)氨基磺酰基-苯基、4-(乙基氨基磺?；?-苯基、1H-吲唑-5-基，6-甲基-1H-吲唑-5-基，4-(氨基甲基)苯基、4-(氨基羰基)苯基或4-(2-羥基乙基)苯基， 在Id中，W表示C＝O或SO2， 在Ie中，Q表示NR3， 在If中，R1、R2表示H， 在Ig中，X表示NRaRb或ORb， 在Ih中，X為NRaRb， Ra為氫、烷基或環(huán)烷基， Rb為環(huán)烷基， R選自 4-氨基磺?；?2-甲基-苯基，4-氨基磺?；?苯基，4-(2-羥基乙基)氨基磺?；?苯基，4-(2，3-二羥基丙基)氨基磺酰基-苯基，4-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基-苯基和4-(乙基氨基磺?；?-苯基， W為CO， Q為NR3， R1、R2為H， 在Ii中，X為NRaRb， Ra為烷基， Rb為環(huán)烷基或烷基 R選自4-羥基-苯基和4-羥基-2-甲基-苯基， W為CO， Q為NR3， R1、R2為H， 在Ij中，X為O， Rb為環(huán)烷基， R選自4-羥基苯基和4-羥基-2-甲基-苯基， W為CO， Q為NR3， R1、R2為H， 在Ik中，X為NRaRb， Ra為氫或烷基， Rb為烷基或環(huán)烷基， R選自1H-吲唑-5-基和6-甲基-1H-吲唑-5-基， W為CO， Q為NR3， R1，R2 are H， 在Il中，X為NRaRb， Ra為烷基， Rb為烷基或環(huán)烷基， R為4-(氨基甲基)苯基， W為CO， Q為NR3， R1、R2為H， 在Im中，X為NRaRb， Ra為氫， Rb為環(huán)烷基， R選自2-氟-4-羥基-苯基，2-氯-4-羥基-苯基和4-羥基-2-甲基-苯基， W為CO， Q為NR3， R1、R2為H， 在In中，X為NRaRb， Ra為氫， Rb為烷基， R為4-羥基-萘基， W為CO， Q為NR3， R1、R2為H， 在Io中，X為NRaRb， Ra為氫或烷基， Rb為烷基， R選自喹啉-4-基和吡啶-4-基， W為CO， Q為NR3， R1、R2為H， 在Ip中，X為NRaRb， Ra為烷基， Rb為烷基或環(huán)烷基， R為4-(氨基羥基)苯基， W為CO， Q為NR3， R1、R2為H， 在Iq中，X為NRaRb， Ra為氫， Rb為烷基， R選自4-羥基苯基，4-羥基-3-甲基-苯基，3-氯-4-羥基-苯基，2，3-二甲基-苯基，2，5-二甲基-苯基，3-氟-4-羥基-苯基和4-(2-羥基乙基)苯基， W為CO， Q為NR3， R1、R2為H， 及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括它們按各種比例的混合物。
另外，式I化合物及制備式I化合物的起始物質(zhì)可用它們各自的已知方法，如文獻(xiàn)中描述的方法(例如，在標(biāo)準(zhǔn)書籍中描述的方法，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，在已知的和適用于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行制備。關(guān)于所有保護(hù)和去保護(hù)的方法，見(jiàn)Philip J.Kocienski，in“Protecting Groups”，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994 and，Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts in“Protective Groups in OrganicSynthesis”，Wiley Interscience，3rd Edition 1999。
此處用途也可以是可變的，它們本身是已知的，此處不再更詳細(xì)地進(jìn)行描述。
如果需要的話，起始物質(zhì)也可原位形成，從而不必從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)，而是立即轉(zhuǎn)換為式I化合物。
用于制備式I化合物的起始物質(zhì)通常是已知的，但如果是新的，它們本身可用已知的方法加以制備。
反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑中進(jìn)行。
合適的惰性溶劑有例如烴類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚類，如乙二醇一甲基或一乙基醚或乙二醇二甲基醚(diglyme)；酮類，如丙酮或丁酮；酰胺類，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，如乙腈；亞砜類，如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸類，如甲酸或乙酸；硝基化合物類，如硝基甲烷或硝基苯；酯類，如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。
藥用鹽和其它形式 所述式(I)化合物可以它們最終的非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明還涉及這些化合物以其藥學(xué)上可接受的鹽(藥用鹽)的形式使用，這些鹽可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法從各種有機(jī)和無(wú)機(jī)酸及堿衍生而來(lái)。式(I)化合物藥用鹽的形式大部分是用常規(guī)方法制備的。如果式(I)化合物包含酸性中心，如羧基，可通過(guò)將此化合物與合適的堿反應(yīng)得到相應(yīng)的堿加成鹽，形成它的一種合適的鹽。這樣的堿是例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，如甲醇鈉或甲醇鉀，及丙醇鈉或丙醇鉀；堿金屬氫化物，如氫化鈉或氫化鉀；以及各種有機(jī)堿，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺，卞星青霉素、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、苯乙卞胺、二乙胺、哌嗪和氨基丁三醇。式I化合物的鋁鹽同樣也包括在內(nèi)。對(duì)于某些包含堿性中心的式(I)化合物，可通過(guò)用藥學(xué)上可接受的有機(jī)和無(wú)機(jī)酸處理這些化合物形成酸加成鹽，所用的酸有例如鹵化氫如氯化氫、溴化氫或碘化氫，其它礦酸及其相應(yīng)的鹽，如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等，及烷基-和一芳基-磺酸鹽，如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽，以及其它有機(jī)酸及其相應(yīng)的鹽，如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，式I化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括如下鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸式硫酸鹽、重亞硫酸鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖苷、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、半乳糖二酸鹽(galacterate，從半乳糖二酸而來(lái))、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、2-羥基-乙烷磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、一氫磷酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽。但是，這并不表示對(duì)藥學(xué)上可接受的鹽(藥用鹽)有所限制。兩種類型的鹽均可形成，或可用離子交換樹(shù)脂技術(shù)互相轉(zhuǎn)換。
此外，式(I)化合物的堿鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、鐵(II)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(III)鹽、錳(II)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽，但這并不代表限制于這些鹽。在上面提到的鹽中，優(yōu)選銨鹽；堿金屬鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鈣鹽和鎂鹽。衍生自藥學(xué)上可接受的無(wú)毒有機(jī)堿的式(I)化合物的鹽包括伯、仲、叔胺鹽，取代胺鹽，也包括天然形成的胺鹽、環(huán)胺鹽，及堿性離子交換樹(shù)脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、氯、N，N′-二卞基-乙二胺(卞星青霉素)，二環(huán)己烷，二乙醇胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基嗎啉，N-乙基哌啶，葡萄糖胺，葡糖胺，組氨酸，hydrabamine，異丙基胺，利多卡因，賴氨酸，葡甲胺(N-甲基-D-葡萄糖胺)，嗎啉，哌嗪，哌啶，聚胺樹(shù)脂，普魯卡因，嘌呤，可可堿，三乙醇胺，三乙胺，三甲胺，三丙胺和三(羥甲基)-甲胺(氨基丁三醇)的鹽，但是，這些并不代表對(duì)式(I)化合物堿鹽的限制。
包含含N堿基團(tuán)的本發(fā)明式I化合物可用諸如以下試劑季銨化 (C1-C4)-烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸鹽，如二甲基、二乙基和二戊基硫酸鹽；(C10-C18)烷基鹵化物，如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂?；然?、溴化物和碘化物；及芳基-(C1-C4)烷基鹵化物，如卞基氯和苯乙基溴。用這些鹽可制備水溶性和油溶性式I化合物。
上述藥用鹽優(yōu)選包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、特戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨基丁三醇，但是，這些并不是對(duì)式(I)化合物藥用鹽的限制。
堿性式(I)化合物酸加成鹽的制備方法如下通過(guò)將游離堿與足夠量所需酸接觸，按常規(guī)方式形成鹽。以常規(guī)方法將鹽與堿接觸并分離游離堿，可重新生成游離堿。就某些物理性質(zhì)而言，游離堿在某些方面不同于其相應(yīng)的鹽，如在極性溶劑中的溶解度；但是，為了本發(fā)明的目的，鹽在其它方面相應(yīng)于各自的游離堿。
如上所述，式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽是與金屬或胺例如堿金屬和堿土金屬或有機(jī)胺形成的。優(yōu)選的金屬是鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機(jī)胺是N，N’-二卞基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普魯卡因。
式(I)化合物堿加成鹽的制備方法如下通過(guò)將游離酸與足夠量所需堿接觸，按常規(guī)方式形成鹽。以常規(guī)方法將鹽與酸接觸并分離游離酸，可重新生成游離酸。就某些物理性質(zhì)而言，游離酸在某些方面不同于其鹽，如在極性溶劑中的溶解度；但是，為了本發(fā)明的目的，鹽在其它方面相應(yīng)于各自的游離酸。
如果式(I)化合物含有一個(gè)以上可形成這類藥學(xué)上可接受鹽的基團(tuán)，式(I)還包含多元鹽。典型的多元鹽形式包括例如二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺、二磷酸鹽、二鈉鹽和三氯化物，但是，這些并不是對(duì)式(I)化合物多元鹽的限制。
關(guān)于上面所述，可以看到，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”用來(lái)表示一種活性成分，它包括以其一種鹽形式存在的式I化合物，特別是如果這種鹽形式與活性成分的游離形式或以往所用活性成分的其它鹽形式相比，它對(duì)活性成分賦予了改善的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。活性成分的藥學(xué)上可接受的鹽還首次對(duì)此活性成分提供了它以前從未有過(guò)的理想的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，并且甚至可對(duì)此活性成分體內(nèi)治療效應(yīng)相關(guān)的藥物動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生積極的影響。
歸因于它們的分子結(jié)構(gòu)，式(I)化合物可以是手性的，因此可以各種對(duì)映異構(gòu)體形式存在。它們可以外消旋或光學(xué)活性形式存在。
由于本發(fā)明化合物的外消旋體或立體異構(gòu)體的藥學(xué)活性可不同，使用對(duì)映異構(gòu)體可能是令人滿意的。這種情況下，可用本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉的化學(xué)或物理學(xué)方法將終產(chǎn)物甚至中間體分離成對(duì)映異構(gòu)體化合物，或甚至不經(jīng)分離即用于合成中。
對(duì)于外消旋體胺而言，通過(guò)與光學(xué)活性拆分劑反應(yīng)可從混合物中形成非對(duì)映異構(gòu)體。這種光學(xué)活性拆分劑的例子是光學(xué)活性酸，如R型和S型的酒石酸、二乙?；剖?、二苯甲?；剖?、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、合適的N-保護(hù)的氨基酸(如N-苯甲?；彼峄騈-苯磺酰基脯氨酸)，或各種光學(xué)活性樟腦磺酸。有益的方法還有借助光學(xué)活性拆分劑進(jìn)行色譜光學(xué)異構(gòu)體拆分(例如用固定在硅膠上的二硝基苯甲?；交拾彼帷⑷阴＠w維素或其它糖類衍生物或手性衍生的甲基丙烯酸聚合物).為此目的所用的合適溶劑為水性或醇性溶劑混合物，例如己烷/異丙醇/乙腈，例如按82∶15∶3的比例使用。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物與至少一種其它藥物活性成分聯(lián)合使用，優(yōu)選用于治療多發(fā)性硬化癥的藥物，如克拉屈濱或其它輔助治療劑，例如干擾素如PEG化或非PEG化干擾素，特別是β-干擾素，和/或改善血管功能的藥物。這些另外的藥物(如β-干擾素)可通過(guò)例如皮下、肌內(nèi)或口服途徑同時(shí)或相繼使用。
這些組合物可用作人和獸醫(yī)用藥。
這些藥物制劑可以劑量單位的形式給藥，每個(gè)劑量單位包含預(yù)定量的活性成分。根據(jù)受治療的疾病狀況、給藥方法和患者年齡、體重和病情，這樣一個(gè)單位可包含例如0.5mg-1g(優(yōu)選1mg-700mg，特別優(yōu)選5mg-100mg)的本發(fā)明化合物，或者藥物制劑可以劑量單位的形式給藥，每個(gè)劑量單位包含預(yù)定量的活性成分。優(yōu)選的劑量單位制劑是那些包含活性成分的每日劑量或部分劑量(如上所述)或其相應(yīng)部分的制劑。此外，這種類型的藥物制劑可用制藥領(lǐng)域通常所知的方法加以制備。
藥物制劑可適合于經(jīng)任何想使用的合適方法給藥，例如，經(jīng)口(包括口腔或舌下含服)、直腸、鼻、局部(包括口腔、舌下或經(jīng)皮)、陰道或非經(jīng)口(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮內(nèi))途徑給藥。這樣的制劑可用藥學(xué)領(lǐng)域所有已知方法加以制備，例如，將活性成分與賦形劑或輔劑合起來(lái)。
適用于口服給藥的藥物制劑可以獨(dú)立單位給藥，例如，膠囊劑或片劑；粉劑或顆粒劑；在水或非水液體中的溶液劑或混懸劑；可食用泡沫體或泡沫狀食物；或油/水乳液或水/油乳液。
因此，在以片劑或膠囊劑口服給藥的情況下，活性成分組分可與一種口服、無(wú)毒和藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑(如乙醇、甘油、水等)混合。粉劑的制備是將化合物粉碎成合適的微細(xì)粉狀，并將其與以類似方式粉碎的藥用賦形劑(例如，一種可食用的碳水化合物如淀粉或甘露醇)混合。調(diào)味劑、防腐劑、分散劑和染料也可存在其中。
膠囊劑是通過(guò)制備如上所述粉狀混合物并充填到成形的明膠殼中而制成的。在充填操作前，可將助流劑和潤(rùn)滑劑(如固體形態(tài)的高分散硅酸、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或聚乙二醇)加到粉狀混合物中。為了改善膠囊劑服用后的藥物利用度，也可加入崩解劑或加溶劑(如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉)。
另外，如果需要或必需，也可將合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑及染料摻入混合物中。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類如葡萄糖或β-乳糖、從玉蜀黍制得的增甜劑、天然和合成橡膠如阿拉伯膠、西黃耆膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、臘，等等。這些劑型中所用的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。片劑的制劑方法包括制備粉狀混合物，將混合物制顆?；蚋蓧?，加入潤(rùn)滑劑和崩解劑，將全部混合物壓成片劑。粉狀混合物的制備將以合適方式粉碎的化合物與如上所述的稀釋劑或堿混合，任選地，與粘合劑(如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯砒咯烷酮)、溶出延緩劑(如石蠟)、吸收促進(jìn)劑(如季鹽)，和/或吸收劑(如膨潤(rùn)土、高嶺土或磷酸二鈣)混合。粉狀混合物可用粘合劑(如糖漿、淀粉糊、Acadia膠質(zhì)或纖維素溶液或聚合物材料)濕潤(rùn)，并擠壓過(guò)篩。另一種制顆粒的方法，可將粉狀混合物注入壓片機(jī)，得到不均勻形狀的塊，將其打碎形成顆粒。為了避免黏著于片劑沖模上，可加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦油將顆粒潤(rùn)滑。然后將經(jīng)潤(rùn)滑的混合物壓成片劑。也可將活性成分與自由流動(dòng)的惰性賦形劑混合，然后直接壓成片劑，而不進(jìn)行制顆粒或干壓步驟。片劑上可有一層由蟲(chóng)膠密封層、糖或聚合物材料層及臘打光層組成的透明或不透明保護(hù)層。為了區(qū)別不同的劑量單位，可將染料加入這些包衣中。
口服液體(如溶液劑、糖漿劑和醑劑)可制成劑量單位形式，這樣給定量即包含預(yù)先指定量的化合物。可將化合物用含合適調(diào)味劑的水溶液溶解制成糖漿，而醑劑可用無(wú)毒醇賦形劑制備?；鞈乙嚎赏ㄟ^(guò)將化合物分散在無(wú)毒載體中而配制成。同樣，可加入加溶劑和乳化劑(如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐劑、風(fēng)味添加劑(如薄荷油)或天然增甜劑或糖精、或其它人工增甜劑等。
如果需要，口服給藥用的劑量單位制劑可包裹在微膠囊中。也可通過(guò)將顆粒材料用聚合物、臘等包衣或包埋，將制劑制成可延長(zhǎng)或延緩釋放的劑型。
式(I)化合物及其鹽、溶劑化物和生理學(xué)上的功能衍生物及其它活性成分也可以脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)的形式給藥，例如小型單層水泡、單層大泡和多層脂囊。脂質(zhì)體可從各種磷脂(如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿)形成。
式(I)化合物及其鹽、溶劑化物和生理學(xué)上的功能衍生物及其它活性成分也可用單克隆抗體作為化合物分子偶聯(lián)的獨(dú)特載體進(jìn)行遞藥?；衔镆部膳悸?lián)于作為靶向藥物載體的可溶性聚合物。這樣的聚合物可包括被棕櫚?；鶊F(tuán)取代的聚乙烯砒咯烷酮、吡喃復(fù)聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羥乙基天冬酰胺酚或聚氧化乙烯聚賴氨酸?；衔镞€可偶聯(lián)于一類適合達(dá)到藥物控釋目的的生物可降解聚合物，如聚乳酸、聚-ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、縮醛樹(shù)脂、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠的交聯(lián)或兼性嵌段共聚物。
適用于經(jīng)皮給藥的藥物制劑可作為獨(dú)立的硬膏劑給藥，用于與受者表皮長(zhǎng)時(shí)間的緊密接觸。因此，可通過(guò)離子電滲透療法從硬膏劑遞送活性成分，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所綜述的。
適用于局部給藥的藥物化合物可配制成軟膏劑、乳膏劑、混懸液、洗液、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣溶膠或油脂。
為治療眼睛或其它外部組織，例如嘴和皮膚，優(yōu)選將制劑以局部軟膏劑或乳膏劑的形式施用。在配制軟膏劑的情況下，活性成分可與石蠟或水易混溶的膏基一起使用。或者，活性成分可與油/水膏基或水/油膏基一起配制。
適用于眼局部施用的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分溶解于或懸浮于合適的載體(特別是水性溶劑)中。
適用于嘴局部施用的藥物制劑包括錠劑、糖錠和漱口水類。
適用于直腸給藥的藥物制劑可以栓劑或灌腸劑的形式給藥。
適用于鼻內(nèi)給藥的藥物制劑(其中載體物質(zhì)是固體)包括粗粉，其顆粒大小為例如20-500微米，以嗅劑的方式給藥，即從靠近鼻子的含粉末的容器中快速吸入鼻道。以液體為載體物質(zhì)、適合作為鼻腔噴霧劑或滴鼻劑給藥的合適制劑包括溶于水或油的活性成分溶液。
適用于吸入給藥的藥物制劑包括微粒化粉末或粉塵，它們可通過(guò)各種類型的含氣溶膠加壓分配器、霧化器或吸入器而產(chǎn)生。
適用于陰道給藥的藥物制劑可以陰道栓劑、塞子、乳膏、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑的形式給藥。
適用于非經(jīng)口給藥的藥物制劑包括水性或非水性無(wú)菌注射液，包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與接受治療者血液等滲的溶質(zhì)；水性或非水性無(wú)菌混懸液，可包含混懸介質(zhì)和增稠劑。這些制劑可裝在單劑量或多劑量容器中給藥，例如密封的安瓿和小瓶，并以冷凍干燥的狀態(tài)儲(chǔ)存，從而只須在臨使用前加入滅菌載液(例如注射用水)即可。
按照處方配制的注射液和注射混懸液可從滅菌粉劑、顆粒劑和片劑進(jìn)行制備。
無(wú)需多言，除了上面具體提到的組分外，關(guān)于特定類型的制劑，還可包含本領(lǐng)域有用的其它物質(zhì)，例如適用于口服給藥的制劑可包含調(diào)味劑。
式I化合物和其它活性成分的治療有效量取決于各種因素，包括例如動(dòng)物的年齡和體重、需要治療的疾病的精確病況及其嚴(yán)重程度、制劑的本質(zhì)和給藥方法，最終由治療醫(yī)生或獸醫(yī)確定。但是，化合物的有效量一般為每天0.1-100mg/kg(受者哺乳動(dòng)物的體重)。因此，體重70kg的成年哺乳動(dòng)物每天劑量通常為70-700mg，此量可以每天單一劑量給藥，或通常以每天系列部分劑量(如兩次、三次、四次、五次或六次)給藥，從而每天總劑量相同。化合物的鹽或溶劑化物或生理學(xué)功能衍生物的有效量可確定為化合物本身有效量的分?jǐn)?shù)。
本發(fā)明還涉及治療罹患鞘氨醇1-磷酸相關(guān)性疾病的患者的方法，包括包括給予所述患者有效量的式I化合物。本發(fā)明更涉及鞘氨醇1-磷酸相關(guān)性疾病是伴有過(guò)度免疫反應(yīng)的自身免疫性疾病或病癥的治療方法。
本發(fā)明還涉及治療罹患免疫異常的患者的方法，包括給予所述患者其量足以有效治療所述免疫異常的式I化合物。本發(fā)明更涉及所述免疫異常是自身免疫性或慢性炎癥性疾病的治療方法，所述自身免疫性或慢性炎癥性疾病選自以下組肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、炎性腸病、膽汁性肝硬變、多發(fā)性硬化癥、Crohn′s疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、大皰性類天皰瘡、肉狀瘤病、牛皮癬、自身免疫性肌炎、Wegener′s肉芽腫病、魚鱗病、Graves眼病和哮喘。本發(fā)明還涉及所述免疫調(diào)節(jié)異常是骨髓或器官移植排異反應(yīng)或移植物抗宿主病的治療方法。本發(fā)明還涉及所述免疫調(diào)節(jié)異常是選自以下組的治療方法器官或組織移植，因移植而引起的移植物抗宿主病，自身免疫綜合征，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無(wú)力、I型糖尿病、眼葡萄膜炎、后葡萄膜炎、變應(yīng)性腦脊髓炎、腎小球腎炎、感染后自身免疫性疾病(包括風(fēng)濕熱和感染后腎小球腎炎)、炎性和過(guò)度增殖性皮膚病、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔蘚、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解癥、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、表皮嗜酸性粒細(xì)胞增多、紅斑狼瘡、痤瘡、斑禿、角膜結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、伴有Behcet′s病的眼葡萄膜炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、圓錐形角膜、角膜上皮營(yíng)養(yǎng)不良、角膜白斑、眼天皰瘡、角膜侵蝕性潰瘍、鞏膜炎、Graves′眼病、Vogt-Koyanagi-Harada綜合征、肉樣瘤病、花粉變態(tài)反應(yīng)、可逆阻塞性氣道疾病、支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)因性哮喘、外因性哮喘、塵埃性哮喘、慢性或難治性哮喘、晚期哮喘和氣道高反應(yīng)性、支氣管炎、胃潰瘍、局部缺血性疾病和血栓形成引起的血管損傷、局部缺血性腸病、炎性腸病、壞死性小腸結(jié)腸炎、伴有熱灼傷的腸損傷、腹部疾病、直腸炎、嗜酸細(xì)胞性腸胃炎、肥大細(xì)胞增生病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、偏頭痛、鼻炎、濕疹、間質(zhì)性腎炎、Goodpasture′s綜合征、溶血性尿毒癥綜合征、糖尿病性腎病變、多發(fā)性肌炎、Guillain-Barre綜合征、梅尼爾氏病、多發(fā)性神經(jīng)炎、多神經(jīng)炎、單神經(jīng)炎、神經(jīng)根病、甲狀腺功能亢進(jìn)、突眼性甲狀腺腫、單純紅細(xì)胞再生障礙、再生障礙性貧血、再生不良性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥、惡性貧血、巨幼紅細(xì)胞性貧血、紅細(xì)胞發(fā)生不能、骨質(zhì)疏松癥、肉樣瘤病、纖維化肺、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、皮肌炎、尋常白斑病、尋常魚鱗病、光變應(yīng)性過(guò)敏、表皮T細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、主動(dòng)脈炎綜合征、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、心肌病、硬皮病、Wegener′s壞死性肉芽腫、Sjogren′s綜合征、肥胖癥、嗜酸性細(xì)胞筋膜炎、牙齦損傷、牙周組織損傷、牙槽骨損傷、骨質(zhì)齒炎、腎小球腎炎、男性型禿發(fā)或老年性禿發(fā)(通過(guò)預(yù)防脫發(fā)或提供頭發(fā)增殖和/或促進(jìn)頭發(fā)增殖和頭發(fā)生長(zhǎng))、膿皮病和Sezary′s綜合征、Addison′s病、保存、移植或缺血性疾病出現(xiàn)的缺血-再灌注損傷、內(nèi)毒性休克、假膜性結(jié)腸炎、藥物或輻射引起的大腸炎、缺血性急性腎功能不全、慢性腎功能不全、肺-氧或藥物引起的中毒癥、肺癌、肺氣腫、白內(nèi)障、肺鐵末沉著癥、色素性視網(wǎng)膜炎、老年性黃斑變性、玻璃體瘢痕化、角膜堿灼傷、多形性紅斑性皮炎、線性IgA ballous皮炎和粘固物皮炎、齒齦炎、牙周炎、膿毒癥、胰腺炎、環(huán)境污染引起的疾病、衰老、癌發(fā)生、癌轉(zhuǎn)移和高空病、組胺或白三烯-C4釋放引起的疾病、Behcet′s疾病、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、硬化性膽管炎、部分肝切除、急性肝壞死、毒素引起的壞死、病毒性肝炎、休克或缺氧癥、乙型肝炎、非甲非乙型肝炎、肝硬變、酒精性肝硬變、肝衰竭、暴發(fā)性肝功能衰竭、遲發(fā)性肝衰竭、慢性肝衰竭急性發(fā)作、化療效應(yīng)強(qiáng)化、巨細(xì)胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌癥、老年性癡呆、創(chuàng)傷，以及慢性細(xì)菌感染。
優(yōu)選的式I化合物顯示結(jié)合S1P1受體的結(jié)合常數(shù)Ki小于約5μM，較佳為小于約1μM，更佳為小于約0.1μM。
下面用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行闡述，這些實(shí)施例并不被解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例 一般描述 下面描述的實(shí)施例中提供的HPLC數(shù)據(jù)按如下條件獲得 XbridgeTM C8柱50mmx4.6mm，在條件A和B下，流速2mL/min。
條件A0.1％TFA/H2O-0.07％TFA/CH3CN，8分鐘梯度。條件B95％H2O-100％CH3CN，8分鐘梯度。
Phenomenex Luna 5m C18(2)柱，100mmx4.6mm，在條件C下，流速2mL/min。
條件C95％(0.1％HCOOH/H2O)-95％(0.1％HCOOH/CH3CN)，8分鐘梯度。
Waters Xterra MS 5m C18，100mmx4.6mm，在條件D下，流速2mL/min。
條件D95％(10mM碳酸氫銨/H2O)-95％CH3CN，8分鐘梯度。
各種情況均采用UV檢測(cè)(maxplot)。
下面描述的實(shí)施例中提供的MS數(shù)據(jù)按如下條件獲得質(zhì)譜儀LC/MSWaters ZMD(ESI)或Micromass ZQ單四極LC-MS(ESI或APCI)。
下面描述的實(shí)施例中提供的NMR數(shù)據(jù)按如下條件獲得1H-NMRBruker DPX-300MHz或Bruker DPX 400MHz。
在購(gòu)自Personal Chemistry的EmrysTM Optimiser或購(gòu)自PersonalChemistry的SmithTM Creator單模微波反應(yīng)器上進(jìn)行微波化學(xué)反應(yīng)。
在購(gòu)自Waters的大量定向自動(dòng)純化Fractionlynx系統(tǒng)上進(jìn)行制備型HPLC。柱Sunfire prep C18 OBD 19x100mm；5微米。移動(dòng)相0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液。
中間體12-氯-6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸甲酯
將2，4-二氯嘧啶-6-羧酸甲酯(Apollo，OR2558，10.00g；48.31mmol)在THF(300mL)中的冷溶液(0℃)用環(huán)己胺(Fluka，5.53mL；48.3mmol)和三乙胺(7.37mL；53.1mmol)的THF(100mL)溶液處理。反應(yīng)混合物RT攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)混合物中傾入水(50mL)，用EtOAc萃取。合并有機(jī)萃取物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其用柱色譜法(硅膠)純化，以含EtOA c量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.22(1H，d，J＝7.5Hz)，7.05(1H，s)，3.83(1H，m)，1.88-1.53(5H，m)，1.40-1.15(5H，m).MS(ESI+)270.1.HPLC(條件A)Rt 3.79min(HPLC純度99.5％)。
中間體22-氯-6-(環(huán)戊基氨基)嘧啶-4-羧酸甲酯
將2，4-二氯嘧啶-6-羧酸甲酯(Apollo，OR2558，4.50g；21.7mmol)在無(wú)水THF(200mL)中的冷溶液(0℃)用環(huán)戊胺(Aldrich，2.36mL；23.9mmol)和三乙胺(3.03mL；21.7mmol)的DCM(60mL)溶液處理。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)30分鐘。真空除去有機(jī)溶劑，粗產(chǎn)物再溶于EtOAc，然后用水和鹽水洗滌。有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其用柱色譜法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.33(1H，d，J＝7.5Hz)，7.04(1H，s)，4.04(1H，m)，3.82(3H，s)，1.98-1.86(2H，m)，1.72-1.37(6H，m).MS(ESI+)256.1.HPLC(條件A)Rt 3.41min(HPLC純度99.7％)。
中間體32-氯-6-〔(環(huán)己基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯
將2，4-二氯嘧啶-6-羧酸甲酯(Apollo，OR2558，2.62g；12.7mmol)在無(wú)水THF(95mL)中的冷溶液(0℃)用環(huán)己烷甲胺(Aldrich，1.68mL；12.66mmol)和三乙胺(1.93mL；13.92mmol)的THF(35mL)溶液處理。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中傾入水(50mL)，用EtOAc萃取。合并有機(jī)萃取物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮，用柱色譜法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]6.98(1H，s)，5.62and 5.15(1H，bs)，3.95(3H，s)，3.35(1H，bs)，3.11(1H，bs)，1.76-1.51(6H，m)，1.26-1.13(3H，m)，1.04-0.82(2H，m).MS(ESI+)284.1.HPLC(條件A)Rt 4.27min(HPLC純度99.6％)。
中間體46-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸
將2-氯-6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸甲酯(中間體1，1，9.20g；34.1mmol)、三乙胺(14.3mL；102mmol)和鈀炭(750mg)在EtOH(1L)中的混合物于氫氣氛圍中RT攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾，真空蒸去溶劑，得到6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸甲酯和6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸乙酯的混合物。將此粗品溶于THF/EtOH/H2O(3/2/1，1L)中，用氫氧化鋰水溶液(1N，102mmol)處理。1小時(shí)后，真空蒸去有機(jī)溶劑，加水。水層用DCM(200mL)洗滌，然后加鹽酸溶液(1N)酸化至pH 4。蒸發(fā)水層，體積減少至約30-50％。出現(xiàn)白色固體，過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.46(1H，s)，8.19(1H，d，J＝7.5Hz)，7.02(1H，s)，3.86(1H，m)，1.93-1.90(2H，m)，1.73-1.69(2H，m)，1.60-1.56(2H，m)，1.37-1.14(5H，m).MS(ESI+)222.1.HPLC(條件A)Rt 1.71min(HPLC純度99.8％)。
中間體56-(環(huán)戊基氨基)嘧啶-4-羧酸
將2-氯-6-〔(環(huán)戊基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯(中間體2，2.00g；7.82mmol；1.00eq.)，鈀炭(750mg)和三乙胺(3.27mL；23.5mmol)在EtOH(200mL)中的混合物于氫氣氛圍中攪拌2小時(shí)。2小時(shí)后將反應(yīng)混合物在硅藻土上過(guò)濾，蒸發(fā)得到6-(環(huán)戊基氨基)嘧啶-4-羧酸甲酯和6-(環(huán)戊基氨基)嘧啶-4-羧酸乙酯的混合物。將此混合物溶于THF/EtOH/H2O(3/2/1，120mL)中，用氫氧化鋰水溶液(1N，23.5mL，23.5mmol)處理。將反應(yīng)混合物RT攪拌60分鐘。加水(50mL)，水層用DCM(30mL)洗滌，然后加鹽酸溶液(1N)酸化至pH 5。真空蒸去水層，體積減少至約30-50％。將所得白色固體過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.48(1H，s)，8.25(1H，bs)，7.01(1H，s)，4.29(1H，m)，1.98-1.87(2H，m)，1.73-1.44(6H，m).MS(ESI+)208.1.HPLC(條件A)Rt 1.34min(HPLC純度99.3％)。
中間體66-〔(環(huán)己基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸
將2-氯-6-〔(環(huán)己基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯(中間體3，2.25g；7.93mmol)，鈀炭和三乙胺(3.32mL；23.8mmol)在EtOH(400mL)中的混合物于氫氣氛圍中攪拌。2小時(shí)后將反應(yīng)混合物在硅藻土上過(guò)濾，蒸發(fā)得到6-〔(環(huán)己基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯和6-〔(環(huán)己基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸乙酯的混合物。將此粗混合物溶于THF/EtOH/H2O(3/2/1，84mL)中，用氫氧化鋰水溶液(1N，16mL，16mmol)處理。將反應(yīng)混合物RT攪拌60分鐘。加水(50mL)，水層用氯仿洗滌，水層用DCM(30mL)洗滌，然后加鹽酸溶液(1N)將水層酸化至pH 5，有沉淀形成，將其過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.52(1H，s)，8.28(1H，s)，7.09(1H，s)，1.77-1.53(7H，m)，1.25-1.14(3H，m)，1.02-0.90(3H，m).MS(ESI+)236.0.HPLC(條件A)Rt 2.32min(HPLC純度98.8％)。
中間體76-氯-N-(4-羥基苯基)嘧啶-4-羧酰胺 步驟1 6-氯嘧啶-4-羰基氯
將6-羥基嘧啶-4-羧酸(10.0g，71.4mmol，按照Daves，G.C.；Baiocchi，F(xiàn).；Robins，R.K.；Cheng，C.C.in J.Org.Chem.1961，26，2755-2763描述的方法制得)和五氯化磷(58.0g，0.27mol)的混合物攪拌，用三氯氧磷(100mL，1.07mol)處理，將所得反應(yīng)混合物于氮?dú)庀禄亓?6小時(shí)。濾除過(guò)量三氯氧磷，殘?jiān)c甲苯共沸三次，真空干燥。所得固體產(chǎn)物懸浮于干燥的二氯甲烷(100mL)中，冷卻(0℃)，及用干燥的DMF(2mL)和草酰氯(7.9mL，91mmol)處理。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?5小時(shí)，真空蒸發(fā)，得到6-氯嘧啶-4-羰基氯，為一棕色液體，將其用于下一步。
步驟2 6-氯-N-(4-羥基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
將經(jīng)冷卻(0℃)的4-氨基苯酚(Aldrich，8.85g，82mmol)和三乙胺(57mL，0.410mol)在干二氯甲烷(100mL)中的溶液用按如上描述所得的6-氯嘧啶-4-羰基氯(14.5g，82mmol)處理，所得反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用柱色譜法(硅膠)純化，以石油醚/EtOAc為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為一棕色固體。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.66(1H，s)，9.39(1H，s)，9.24(1H，s)，8.17(1H，s)，7.65-7.68(2H，d，J＝9.0Hz)，6.74-6.77(2H，d，J＝9.0Hz).MS(ESI-)247.7.HPLC(條件A)Rt 2.19min(HPLC純度96.0％).TLC氯仿/甲烷(9/1)Rf-0.4。
中間體86-氯-N-(4-羥基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
將經(jīng)冷卻(0℃)的4-氨基-m-甲酚(Fluka，4.17g，33.9mmol)和三乙胺(23.6mL，0.170mol)在干二氯甲烷(100mL)中的溶液用按如上關(guān)于中間體7步驟1的描述所得的6-氯嘧啶-4-羰基氯(6.0g，34mmol)處理，所得反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，用水稀釋，EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用柱色譜法(硅膠)純化，以石油醚/EtOAc為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為一黃色固體。
MS(ESI-)247.7.HPLC(條件A)Rt 2.19min(HPLC純度96.0％).1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.26(1H，s)，9.33(1H，s)，9.25(1H，s)，8.17(1H，s)，7.26(1H，d，J＝9.0Hz)，6.67(1H，s)，6.60(1H，d，J＝9.0Hz)，2.15(3H，s).MS(ESI-)262.0.HPLC(條件A)Rt 2.81min(HPLC純度96.5％)。
TLC氯仿/甲醇(9/1)Rf-0.4。
中間體92-氯-6-〔環(huán)己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯
將經(jīng)冷卻(0℃)的2，4-二氯嘧啶-6-羧酸甲酯(Apollo，OR2558，25.00g；120mmol)的THF(500mL)溶液用n-甲基環(huán)己胺(Aldrich，15.7ml；121mmol)和三乙胺(18.4ml；133mmol)的THF(250mL)溶液處理。反應(yīng)混合物RT攪拌16小時(shí)。將水(250mL)傾入反應(yīng)混合物中，用EtOAc萃取。合并有機(jī)萃取物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其從MTBE中重結(jié)晶。得到的標(biāo)題化合物為一灰褐色固體(25.7g，75％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.28 and 7.08(1H，s)，4.57(1H，m)，3.85(3H，s)，2.93(3H，bs)，1.98-1.06(10H，m).MS(ESI+)284.1.HPLC(條件A)Rt 4.35min(HPLC純度99.5％)。
中間體106-〔環(huán)己基(甲基)氨基〕嘧啶4-羧酸
將2-氯-6-〔環(huán)己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯(中間體9，10.00g；35.2mmol)、三乙胺(14.7mL；105mmol)和鈀炭(750mg)在EtOH(1L)中的混合物在氮?dú)夥諊翿T攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾，真空蒸去溶劑，得到6-〔環(huán)己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯和6-〔環(huán)己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸乙酯。將此粗產(chǎn)物溶于THF/EtOH/H2O(3/2/1，1L)混合物中，用氫氧化鋰水溶液(1N，105mL，105mmol)處理。1小時(shí)后，真空蒸去溶劑，加水(900mL)。水層用DCM(200mL)洗滌，然后加HCl溶液(1N)酸化至pH 4。將水層蒸發(fā)使體積減少至30-50％。有沉淀出現(xiàn)，將其過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.58(1H，s)，7.15(1H，s)，4.70(1H，m)，3.01(3H，s)，1.83-1.15(10H，m).MS(ESI+)235.8.HPLC(條件A)Rt 2.03min(HPLC純度99.3％)。
中間體112-氯-6-〔環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯
將經(jīng)冷卻(0℃)的2，4-二氯嘧啶-6-羧酸甲酯(Apollo，OR2558，5.00g；24.1mmol)的THF(50mL)溶液用三乙胺(7.38ml；53.1mmol)和氯化環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)胺(Chembridge，4.58g；24.1mmol)處理。反應(yīng)混合物RT攪拌2天。減壓蒸去溶劑，剩下的殘?jiān)谝宜嵋阴?100mL)和NH4Cl飽和水溶液(50mL)之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其用柱色譜法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為一黃色油狀物，靜置即固化(6.14g，78％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.20(1H，s)，3.85(3H，s)，4.5(1H，bs)，3.30(2H，m)，1.79-1.05(11H，m)，0.49(2H，s)，0.35(2H，s).MS(ESI+)325.9.HPLC(條件A)Rt 5.07min(HPLC純度99.3％)。
中間體126-〔環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯
將2-氯-6-〔環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯(中間體11，4.77g；14.7mmol)在150ml iPrOH中的溶液用780mg鈀(10％在C上)處理?；鞈乙好摎猓尤爰姿徜@(6.96g；110mmol)的20ml水溶液。RT攪拌45分鐘后，將混懸液在硅藻土墊上過(guò)濾，留下的殘?jiān)?0ml iPrOH淋洗兩次，合并濾液，減壓蒸發(fā)。剩下的無(wú)水殘?jiān)?50ml MTBE和150ml水之間分配。分離出兩層，有機(jī)相用100ml鹽水洗滌一次，用MgSO4干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為一無(wú)水油狀物(4.14g，97％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.57(1H，s)，7.21(1H，s)，4.5(1H，bs)，3.86(3H，s)，3.35(2H，m)，1.81-0.97(11H，m)，0.50(2H，s)，0.34(2H，s).MS(ESI+)290.3.HPLC(條件A)Rt 2.91min(HPLC純度97.0％)。
中間體136-〔環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸
將6-〔環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯(中間體12，4.14g；14.3mmol)在THF/EtOH/H2O(3/2/1，120ml)中的溶液用氫氧化鋰一水合物的水溶液(42.9ml；1.00M；42.9mmol)室溫處理。1小時(shí)后，真空蒸去有機(jī)溶劑，剩下的水層用HCl(1N)酸化至pH＝6，用DCM(4x50ml)萃取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體(3.64g，92.5％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.56(1H，s)，7.19(1H，s)，4.5(1H，bs)，3.38(2H，m)，1.80-0.96(11H，m)，0.49(2H，s)，0.39(2H，s).MS(ESI-)273.9.HPLC(條件A)Rt 2.75min(HPLC純度99.4％)。
中間體144-氨基-N-(2，3-二羥基丙基)苯磺酰胺 步驟1 N-(2，3-二羥基丙基)-4-硝基苯磺酰胺
將4-硝基苯磺酰氯(Fluka，1.00g；4.51mmol)的DCM(20mL)溶液用三乙胺(1.25ml；9.02mmol)和3-氨基-1，2-丙二醇(Aldrich，518μl；6.77mmol)處理。2小時(shí)后，真空蒸去有機(jī)溶劑，殘?jiān)占贓tOAc中，用飽和NH4Cl溶液萃取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物，為一黃色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.42(2H，d，J＝9.0Hz)，8.05(2H，d，J＝9.0Hz)，7.95(1H，bs)，4.79(1H，d，J＝5.0Hz)，4.55(1H，bs)，3.44(1H，m)，3.25(2H，m)，2.95(1H，dd，J＝13.0Hz，J＝4.5Hz)，2.67(1H，dd，J＝13.0Hz，J＝7.5Hz).MS(ESI-)275.1.HPLC(條件A)Rt 1.62min(HPLC純度100.0％)。
步驟2 4-氨基-N-(2，3-二羥基丙基)苯磺酰胺
將N-(2，3-二羥基丙基)-4-硝基苯磺酰胺(493mg；1.78mmol)的MeOH(40ml)溶液用H-Cube流動(dòng)氫化器(10％Pd/C柱體(30mm)，25℃，流速1mL/min，全H2模式)進(jìn)行氫化。減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為一無(wú)色油狀物(388mg，88％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.40(2H，d，J＝9.0Hz)，6.91(1H，t，J＝6.0Hz)，6.60(2H，d，J＝9.0Hz)，5.90(2H，bs)，4.68(1H，d，J＝5.0Hz)，4.49(1H，t，J＝5.5Hz)，3.43(1H，m)，3.25(2H，t，J＝5.5Hz)，2.77(1H，m)，2.54(1H，m).MS(ESI+)247.1。
中間體154-氨基-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺 步驟1 N-(2--甲氧基乙基)-4-硝基苯磺酰胺
將4-硝基苯磺酰氯(Fluka，1.00g；4.51mmol)的DCM(30mL)溶液用2-甲氧基乙胺(Fluka，1.9ml；22.6mmol)處理。2小時(shí)后，真空蒸去有機(jī)溶劑，殘?jiān)占贓tOAc中，用飽和NH4Cl溶液萃取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物，為一淡黃色固體(1.077g，92％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.41(2H，d，J＝8.0Hz)，8.15(1H，s)，8.04(2H，d，J＝8.0Hz)，3.30(2H，m)，3.12(3H，s)，2.99(2H，t，J＝5.5Hz).MS(ESI-)258.8.HPLC(條件A)Rt 2.65min(HPLC純度99.1％)。
步驟2 4-氨基-N-(2--甲氧基乙基)苯磺酰胺
將N-(2，3-二羥基丙基)-4-硝基苯磺酰胺(1.07g；4.23mmol)的MeOH(100ml)溶液用H-Cube流動(dòng)氫化器(10％Pd/C柱體(30mm)，25℃，流速1mL/min，全H2模式)進(jìn)行氫化。減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為一無(wú)色油狀物(1.00g，quant)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.17(1H，t，J＝6.0Hz)，6.60(2H，d，J＝8.0Hz)，5.92(2H，bs)，3.27(2H，t，J＝6.0Hz)，3.17(3H，s)，2.79(2H，t，J＝6.0Hz).MS(ESI-)229.1.HPLC(條件A)Rt 1.21min(HPLC純度97.3％)。
中間體166-氯-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺
向按上面關(guān)于中間體7步驟1所述獲得的6-氯嘧啶-4-羰基氯的DCM(60mL)冷溶液(0℃)中滴加5-氨基吲唑(Aldrich，500mg；3.76mmol)和DIEA(1.29ml；7.51mmol)的干DMF(5mL)溶液，歷時(shí)30分鐘。滴加結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物真空濃縮，用水稀釋并用EtOAc萃取。從有機(jī)相中分離出白色沉淀。將其過(guò)濾并真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為一灰褐色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.09(1H，s)，10.94(1H，s)，9.29(1H，d，J＝1.0Hz)，8.37(1H，bs)，8.22(1H，d，J＝1.0Hz)，8.09(1H，t，J＝1.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.0Hz)，7.55(1H，d，J＝9.0Hz).MS(ESI+-)272.1.HPLC(羰基A)Rt 2.51min(HPLC純度96.6％)。
中間體176-氯-嘧啶-4-羧酸(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-酰胺
向6-氯嘧啶-4-羰基氯(4.56g；25.8mmol)的DCM(80mL)冷溶液(0℃)中滴加4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺(4.00g；21.5mmol)和DIEA(7.40ml；43.0mmol)的無(wú)水DMF(10mL)溶液，歷時(shí)30分鐘。滴加結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘?jiān)占贓tOAc(200mL)中。有機(jī)相用水/鹽水(80mL)洗滌。有沉淀形成，將其過(guò)濾并真空干燥，得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物從EtOH中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(1H，br s)，9.31(1H，d，J＝1.1Hz)，8.24(1H，d，J＝1.1Hz)，7.85-7.68(3H，m)，7.33(2H，br s)，2.36(3H，s).MS(ESI-)325.1.HPLC(條件A)Rt 2.73min(HPLC純度100.0％)。
中間體186-氯-N-(2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
向按上面關(guān)于中間體7步驟1所述獲得的6-氯嘧啶-4-羰基氯(26.76g；151mmol)的無(wú)水DCM(270ml)冷(0℃)溶液中滴加o-甲苯胺(13.6ml；126.0mmol)和DIEA(43.4ml；252mmol)的無(wú)水DCM(100mL)溶液，歷時(shí)25分鐘。滴加結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物用水洗滌然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾和真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為一棕色固體，不經(jīng)進(jìn)一步純化而加以使用。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(1H，br s)，9.32(1H，d，J＝1.0Hz)，8.25(1H，d，J＝1.0Hz)，7.65-7.63(1H，m)，7.34-7.19(3H，m)，2.31(3H，s).MS(ESI+)248.0；MS(ESI-)246.1.HPLC(條件A)Rt 4.19min(HPLC純度96.0％)。
中間體196-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-(2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
將6-氯-N-(2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體8；3.00g；12.11mmol)的EtOH(30ml)溶液用DIEA(4.17ml；24.2mmol)和環(huán)己基-環(huán)丙基甲基-胺(Chembridge；3.71g；24.2mmol)處理，160℃加熱1h。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，用水稀釋，EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用NH4Cl、NaHCO3和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為一棕色固體，通過(guò)從環(huán)己烷中沉淀將其純化，得到標(biāo)題化合物，為一灰褐色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.22(1H，br s)，8.69(1H，d，J＝0.9Hz)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.37(1H，d，J＝1.1Hz)，7.33-7.13(3H，m)，2.34(3H，s)，1.74-0.39(18H，m).MS(ESI+)365.3.HPLC(條件A)Rt 4.82min(HPLC純度94.9％)。
中間體204-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-3-甲基苯磺酰氯
將6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-(2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體19，2.70g；7.41mmol)的DCM(27ml)冷溶液(-78℃)用滴加氯磺酸(2.48ml；37.0mmol)的DCM(2mL)溶液進(jìn)行處理。反應(yīng)混合物升溫至室溫，然后RT攪拌16小時(shí)。將溶液再冷卻(-78℃)，用第二批氯磺酸(0.99ml；14.8mmol)處理，反應(yīng)混合物RT攪拌4小時(shí)。將混合物冷卻至5℃，小心地加入冰/水混合物。所得沉淀過(guò)濾并真空干燥，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.38(1H，br s)，9.13(1H，s)，7.98(1H，s)，7.52-7.47(3H，m)，2.24(3H，s)，2.12-0.90(18H，m).MS(ESI+)463.3.HPLC(條件A)Rt 4.01min(HPLC純度92.3％)。
中間體216-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸 步驟12-氯-6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸甲酯
將2，4-二氯嘧啶-6-羧酸甲酯(Apollo，10.00g；48.3mmol)的干THF(200ml)冷溶液(0℃)用滴加N-(環(huán)丙基甲基)丙烷-1-胺(6.92ml；48.3mmol)和三乙胺(7.37ml；53.1mmol)的THF(100ml)溶液進(jìn)行處理，歷時(shí)1小時(shí)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將水(200mL)傾入反應(yīng)混合物中，用EtOAc萃取。合并有機(jī)萃取物，用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其從MTBE(50mL)中沉淀，得到標(biāo)題化合物，為一灰褐色固體。
MS(ESI+)284.1.HPLC(Condition A)Rt 4.33min(HPLC purity97.4％)。
步驟26-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸甲酯
將鈀炭(1.2g)在IPrOH(219ml)中的混懸液用甲酸銨(12.16g；193mmol)的35mL水溶液處理，然后用2-氯-6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸甲酯(7.30g；25.7mmol)處理，將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^(guò)硅藻土墊過(guò)濾，用MeOH淋洗。真空濃縮溶劑。粗產(chǎn)物溶于DCM，用水和鹽水洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為一黃色油狀物(5.24g，81.7％)。
MS(ESI+)250.2.HPLC(條件A)Rt 2.26min(HPLC純度99.7％)。
步驟36-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸甲酯(5.10g；20.5mmol)在THF/EtOH/H2O(3/2/1，總體積400mL)中的溶液用1N LiOH(60mL；60mmol)水溶液處理。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空濃縮溶劑，然后加水(200mL)。水層用DCM洗滌，然后加1N HCl溶液(60mL)酸化至pH 5。水層用DCM萃取三次，合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為一黃色固體(3.71g，77.1％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.30(1H，s)，6.89(1H，s)，2.27-2.24(4H，m)，1.41-1.29(2H，m)，0.86(1H，m)，0.65(3H，t，J＝7.5Hz)，0.25-0.23(2H，m)，0.09-0.07(2H，m).MS(ESI+)236.2；MS(ESI-)234.3.HPLC(條件A)Rt2.09min(HPLC純度100.0％)。
中間體22(4-{[(6-氯嘧啶-4-基)羰基]氨基}卞基)氨基甲酸叔丁酯
向按上面關(guān)于中間體7步驟1所述獲得的6-氯嘧啶-4-羰基氯(1.43g；8.10mmol)的無(wú)水DCM(30ml)冷溶液(0℃)中滴加(4-氨基-卞基)-氨基甲酸叔丁酯(Astatech，1.50g；6.75mmol)和DIEA(2.33ml；13.5mmol)的DCM(5mL)溶液，歷時(shí)15分鐘。滴加結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物真空濃縮，用水稀釋并用EtOAc萃取。將所得沉淀過(guò)濾，真空干燥。母液用MgSO4干燥，真空濃縮得一殘?jiān)瑢⑵鋸沫h(huán)己基中沉淀。將這兩份固體合并得到標(biāo)題化合物，為一棕色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.85(1H，br s)，9.27(1H，d，J＝1.0Hz)，8.21(1H，d，J＝1.0Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39-7.36(1H，m)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，4.10(2H，d，J＝6.0Hz)，1.39(9H，s).MS(ESI-)361.3.HPLC(條件A)Rt 4.09min(HPLC純度98.9％)。
中間體236-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-[4-(羥基甲基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺
將6-〔環(huán)己基-環(huán)丙基甲基-氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體13，1.00g；3.63mmol)在干DMF(100ml)中的溶液用按“S.Crosignani et al.Org.Lett.2004，6(24)，4579-4582”中描述的聚合物支持的Mukaiyama試劑(2987mg；6.54mmol)、4-氨基卞醇(Fluka，492mg；3.99mmol)和三乙胺(1.52ml；10.9mmol)進(jìn)行處理。然后將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入DCM，產(chǎn)物經(jīng)SPE柱(Isolute NH2，10g)過(guò)濾，用DCM洗柱。將混合物濃縮然后再用AcOEt稀釋。有機(jī)相用鹽水洗滌5次，用MgSO4干燥，然后真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(990mg，72％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.55(1H，s)，8.70(1H，d，J＝1.0Hz)，8.80(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(1H，d，J＝1.0Hz)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，5.19(1H，t，J＝5.5Hz)，4.97(1H，m)，4.51(2H，d，J＝5.5Hz)，3.44(2H，m)，2.10-1.28(11H，m)，0.58-0.56(2H，m)，0.45-0.40(2H，m).MS(ESI+)363.0.HPLC(條件A)Rt 3.72min(HPLC純度88.9％)。
中間體246-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-[4-(甲酰基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
將6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-[4-(羥基甲基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺(中間體23，990mg；2.60mmol)的DCM(100ml)溶液用MnO2(2262mg；26.0mmol)處理，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，將混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土，真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為一黃色固體(912mg；79％)，無(wú)需純化即可用于下面的步驟。
MS(ESI+)379.0.HPLC(條件A)Rt 4.45min(HPLC純度85.5％)。
中間體254-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯
按照實(shí)施例1概要描述的一般方法，從6-(環(huán)己基-環(huán)丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-羧酸(中間體13)和4-氨基-2-氟-苯甲酸甲酯(Bepharm)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.06(1H，s)，8.68(1H，d，J＝1.0Hz)，7.99(1H，d，J＝13.0Hz)，7.91-7.89(2H，m)，7.33(1H，d，J＝1.0Hz)，4.4(1H，m)，3.84(3H，s)，3.40(2H，m)，1.84-1.15(11H，m)，0.51-0.48(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).MS(ESI+)427.2。
中間體26N-(2-甲氧基乙基)環(huán)己胺
將環(huán)己酮(10g，0.10mol)的甲苯(100ml)溶液用2-甲氧基乙胺(8.4g，0.11mol)處理，于110℃回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并用乙醇(50ml)稀釋，于0℃分批加入硼氫化鈉(5.8g，0.15mol)。將此反應(yīng)物質(zhì)RT攪拌12h，減壓濃縮。殘?jiān)苡谒?100ml)，用DCM(2x100ml)萃取，硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用柱色譜法純化，用DCM和甲醇(98∶2)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為一淡黃色液體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.36(2H，t)，3.33(3H，s)，2.66(2H，t)，2.35(1H，m)，1.78(2H，m)，1.66(2H，d)，1.55(H，d)，1.20(3H，m)，0.98(2H，m).MS(ESI+)158.3。
中間體27N-環(huán)戊基-N-異丁胺
將環(huán)戊酮(10g，0.12mol)和異丁胺(29.5ml，0.297mol)的混合物于氮?dú)庀?0℃加熱3h。冷卻至0℃后，在反應(yīng)混合物中加入無(wú)水乙醇(50ml)，然后分批加熱硼氫化鈉(6.59g，0.178mol)。將反應(yīng)混合物RT攪拌12h，真空除去溶劑。殘?jiān)占贛TBE中，用水和鹽水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，蒸發(fā)至干，粗產(chǎn)物用硅膠(60-120目)色譜法純化，以二氯甲烷/甲醇為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為一黃色液體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d 2.97-3.01(1H，m)，2.34-2.36(2H，d)，1.81-1.82(2H，m)，1.71-1.79(3H，m)，1.62-1.69(2H，m)，1.48-1.51(3H，m)，0.99(6H，d).MS(ESI+)142.1。
中間體28(4-氨基-3-甲基苯基)甲醇
將3-甲基-4-硝基卞醇(Aldrich；2.000g；12.0mmol)的MeOH(90ml)溶液加壓通過(guò)H-Cube流動(dòng)氫化器，該氫化器裝有加熱至25℃的10mol％Pd/C催化劑筒(30x4mm)，可達(dá)到全氫選擇。流速設(shè)為1mL/min。除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(1.50g，91.4％)，不作進(jìn)一步純化。
MS(ESI+)138.1.HPLC(條件A)Rt 1.41min(HPLC純度53.8％)。
中間體296-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲?；?2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[4-(羥基甲基)-2-甲基苯基]嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例85；510mg；1.44mmol)的DCM(80ml)溶液用氧化錳(iv)(1.250g；14.4mmol)處理，反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾，用DCM淋洗，濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為一黃色固體(432mg，85.2％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.44(1H，br s)，9.95(1H，s)，8.67(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8.9Hz)，7.86(2H，m)，7.31(1H，br s)，3.57(4H，br s)，2.45(3H，s)，1.69-1.61(2H，m)，1.10(1H，br s)，0.94(3H，m)，0.53-0.51(2H，m)，0.37-0.36(2H，m).MS(ESI+)353.3；MS(ESI-)351.4.HPLC(條件A)Rt 4.32min(HPLC純度100.0％)。
中間體304-{[(6-氯嘧啶-4-基)羰基]氨基}-3-甲基苯磺酰氯
在6-氯N-(2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體18，14.00g；56.52mmol)的DCM(280ml)冷溶液(0℃)中滴加氯磺酸(37.8ml；565mmol)的DCM(100mL)溶液。反應(yīng)混合物升溫至室溫，然后將其室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將混合物冷卻至15℃，加入冰/水混合物，攪拌幾分鐘。分層，有機(jī)層用冷水、鹽水洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾及真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為一灰褐色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.48(1H，br s)，9.31(1H，d，J＝1.0Hz)，8.25(1H，d，J＝1.1Hz)，7.61-7.57(3H，m)，2.31(3H，s).MS(ESI-)344.1.HPLC(條件A)Rt 4.76min(HPLC純度97.7％)。
中間體312，4-二氯嘧啶-6-羧酸環(huán)己酯
將冷(0℃)的環(huán)己醇液(3.82ml；36.2mmol)用氫化鈉(869mg；36.2mmol)的干THF(100ml)溶液處理，0℃攪拌30分鐘。將其緩慢加入2，4-二氯嘧啶-6-羧酸甲酯(Apollo，10.00g；48.3mmol)的干THF(200ml)冷(0℃)溶液中，所得反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘?jiān)占贓tOAc中，有機(jī)層用水洗滌，然后用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其用快速色譜法純化，以cHex-EtOAc 8∶2洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.23(1H，s)，5.01(1H，m)，1.92(2H，m)，1.77(2H，m)，1.61-1.29(6H，m).HPLC(條件A)Rt 4.72min(HPLC純度98.5％)。
中間體326-(環(huán)己基氧)嘧啶-4-羧酸 步驟12-氯-6-(環(huán)己基氧)嘧啶-4-羧酸環(huán)己酯
將冷(0℃)的環(huán)己醇液(2.35ml；22.3mmol)用氫化鈉(534mg；22.3mmol)的干THF(25ml)溶液處理，0℃攪拌30分鐘。將其緩慢加入2，6-二氯嘧啶-6-羧酸環(huán)己酯(中間體31，3.50g；12.72mmol)的干THF(70ml)冷(0℃)溶液中，所得反應(yīng)混合物50℃攪拌。4小時(shí)后，將反應(yīng)液再用環(huán)己醇液(0.34ml；3.18mmol)和氫化鈉(76.3mg；3.18mmol)的干THF(3mL)溶液(如上所述得到的)處理，再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘?jiān)占贓tOAc中，有機(jī)層用水洗滌，然后用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(4.80g，99％)，無(wú)需進(jìn)一步純化。
MS(ESI+)338.9.HPLC(條件A)Rt 6.04min(HPLC純度59.1％)。
步驟26-(環(huán)己基氧)嘧啶-4-羧酸環(huán)己酯
將甲酸銨(13.40g；212mmol)溶于水(30ml)中，制成甲酸銨溶液。將碳酸鈣披鈀(754mg；0.71mmol)在IPrOH(144ml)中的混懸液用7.5mL甲酸銨溶液和2-氯-6-(環(huán)己基氧)嘧啶-4-羧酸環(huán)己酯(4.80g；14.2mmol)處理。10分鐘后，加入第二份7.5mL甲酸銨溶液，混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將混合物經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾，用MeOH淋洗。真空濃縮溶劑。粗產(chǎn)物溶于DCM，用水和鹽水洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥，濾除MgSO4，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為一橙色固體，無(wú)需進(jìn)一步純化。
MS(ESI+)305.0.HPLC(條件A)Rt 5.46min(HPLC純度95.0％)。
步驟36-(環(huán)己基氧)嘧啶-4-羧酸
將6-(環(huán)己基氧)嘧啶-4-羧酸環(huán)己酯(2.00g；6.57mmol)在THF/EtOH/H2O(3/2/1，總體積200mL)中的溶液用5N氫氧化鈉溶液(3.94ml；19.7mmol)處理。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物真空濃縮，然后加水。水層用DCM洗滌，然后加1N HCl溶液酸化至pH 5。水層用EtOAc(150mL)洗滌，冷凍干燥，所得固體用DCM洗滌。將混懸液過(guò)濾，濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為一灰褐色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.34(1H，d，J＝5.2Hz)，5.13(1H，d，J＝5.1Hz)，2.77(1H，m)，0.05(10H，m).MS(ESI-)220.8.HPLC(條件A)Rt 2.94min(HPLC純度94.4％)。
中間體332-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯磺酰氨基)乙酸甲酯
將4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯-1-磺酰氯(中間體30，1.2g；3.47mmol)的THF(100ml)溶液用2-氨基乙酸甲酯(540mg；4.34mmol)和二異丙胺(2ml；14.3mmol)處理。RT攪拌18小時(shí)后，真空除去溶劑，殘?jiān)偃苡贒CM并用水洗滌。使有機(jī)提取物通過(guò)疏水玻璃料，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，所得標(biāo)題化合物為一白色固體(1.05g，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，s)，9.12(1H，d，J＝1.2Hz)，8.58-8.51(1H，m)，8.26(1H，d，J＝1.1Hz)，7.82-7.73(2H，m)，5.05(1H，t，J＝5.3Hz)，3.81(3H，d，J＝5.3Hz)，3.67(3H，s)，2.50(3H，s)，1.43(1H，s)。
中間體343-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯磺酰氨基)丙酸叔丁酯
將4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯-1-磺酰氯(中間體30，1.2g；3.47mmol)的THF(100ml)溶液用3-氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽(800mg；4.4mmol)和二異丙胺(2ml；14.3mmol)處理。RT攪拌18小時(shí)后，真空除去溶劑，殘?jiān)偃苡贒CM并用水洗滌。使有機(jī)提取物通過(guò)疏水玻璃料，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，s)，9.12(1H，d，J＝1.1Hz)，8.54(1H，d，J＝8.5Hz)，8.27(1H，d，J＝1.1Hz)，7.82-7.76(2H，m)，5.20(1H，t，J＝6.5Hz)，3.16(2H，app q，J＝6.0Hz)，2.50(3H，s)，2.47(3H，t，J＝5.9Hz)，1.43(9H，s).MS(APCI-)453.HPLC(條件C)Rt 3.92min(HPLC純度99.5％)。
中間體354-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯磺酰氨基)丁酸乙酯
將4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯-1-磺酰氯(中間體30，1.2g；3.47mmol)的THF(100ml)溶液用4-氨基丁酸乙酯(720mg；4.34mmol)和二異丙胺(2ml；14.3mmol)處理。RT攪拌18小時(shí)后，真空除去溶劑，殘?jiān)偃苡贒CM并用水洗滌。使有機(jī)提取物通過(guò)疏水玻璃料，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，s)，9.12(1H，d，J＝1.2Hz)，8.53(1H，d，J＝8.48Hz)，8.27(1H，d，J＝1.2Hz)，7.79-7.74(2H，m)，4.63(1H，t，J＝6.4Hz)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，3.03(2H，q，J＝6.4Hz)，2.49(3H，s)，2.37(2H，t，J＝7.0Hz)，1.82(2H，qn，J＝7.0Hz)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz)。
中間體362-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-N，3-二甲基苯磺酰氨基)乙酸甲酯
將4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯-1-磺酰氯(中間體30，1.2g；3.47mmol)的THF(100ml)溶液用2-(甲基氨基)乙酸甲酯(666mg；4.77mmol)和二異丙胺(2ml；14.3mmol)處理。RT攪拌18小時(shí)后，真空除去溶劑，殘?jiān)偃苡贒CM并用水洗滌。使有機(jī)提取物通過(guò)疏水玻璃料，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，s)，9.12(1H，d，J＝1.1Hz)，8.55(1H，d，J＝8.6Hz)，8.27(1H，d，J＝1.1Hz)，7.77-7.71(2H，m)，4.01(2H，s)，3.69(3H，s)，2.91(3H，s)，2.50(3H，s)。
中間體376-氯-N-(2-甲基-4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)嘧啶-4-羧酰胺
將4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯-1-磺酰氯(中間體30，400mg；1.15mmol)的THF(20ml)溶液用甲胺(0.7ml，2M在THF中；1.4mmol)和二異丙胺(0.4ml；2.9mmol)處理。RT攪拌18小時(shí)后，真空除去溶劑，殘?jiān)偃苡贒CM并用水洗滌。使有機(jī)提取物通過(guò)疏水玻璃料，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，s)，9.12(1H，d，J＝1.1Hz)，8.54(1H，d，J＝8.5Hz)，8.27(1H，d，J＝1.1Hz)，7.82-7.76(2H，m)，4.26(1H，q，J＝5.4Hz)，2.69(3H，d，J＝5.4Hz)，2.50(3H，s)。
中間體386-氯-N-(4-(N-(2-甲氧基乙基)氨磺?；?-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
將4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯-1-磺酰氯(中間體30，400mg；1.15mmol)的THF(20ml)溶液用2-甲氧基乙胺(125mL；1.4mmol)和二異丙胺(0.4ml；2.9mmol)處理。RT攪拌18小時(shí)后，真空除去溶劑，殘?jiān)偃苡贒CM并用水洗滌。使有機(jī)提取物通過(guò)疏水玻璃料，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，s)，9.12(1H，s)，8.54(1H，d，J＝8.5Hz)，8.27(1H，s)，7.81-7.75(2H，m)，4.81(1H，t，J＝6.0Hz)，3.43(2H，t，J＝5.0Hz)，3.29(3H，s)，3.14(2H，app q，J＝5.3Hz)，2.49(3H，s)。
中間體392-(5-(6-((環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯
將6-((環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基)-N-(1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例45，350mg；1mmol)的DMF(4ml)溶液用碳酸鉀(140mg；1mmol)和2-溴乙酸乙酯(184mg；1.1mmol)處理。室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，將混合物傾入水(20ml)中，RT攪拌30分鐘。濾除固體，用柱色譜法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體，以及{5-[({6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯(見(jiàn)如下實(shí)施例120)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.07(1H，s)，8.58(1H，s)，8.36(1H，s)，8.04(1H，s)，7.64(1H，dd，J＝8.9，2.02Hz)，7.39(1H，s)，7.34(1H，d，J＝8.9Hz)，5.15(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，3.71-3.33(4H，br m)，1.75-1.65(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.15-1.04(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.0Hz)，0.57(2H，d，J＝7.8Hz)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI+)437.HPLC(條件C)Rt 4.14min(HPLC純度95.8％)。
中間體403-(4-硝基卞基硫代)丙酸乙酯
將1-(溴甲基)-4-硝基苯(Aldrich，3.8g；17.6mmol)在丙酮(100ml)中的混合物用碳酸鉀(2.22g；15.9mmol)和3-巰基丙酸乙酯(Aldrich，2.14g；15.9mmol)處理。RT攪拌18小時(shí)后，將混合物過(guò)濾，固體用丙酮洗滌。合并有機(jī)相，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化，以含Et2O量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體(3.6g，84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，3.82(2H，s)，2.70(2H，t，J＝7.1Hz)，2.57(1H，t，J＝7.1Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)。
中間體413-(4-硝基卞基磺酰基)丙酸乙酯
將3-(4-硝基卞基硫代)丙酸乙酯(中間體40，3.5g；13mmol)的DCM(100ml)溶液用mCPBA(7.0g；41mmol)處理。RT攪拌72小時(shí)后，將混合物過(guò)濾，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中。分層，有機(jī)相用飽和硫酸氫鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后通過(guò)疏水玻璃料。真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體(3.9g，quant)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，4.40(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，3.26(2H，t，J＝7.1Hz)，2.88(2H，t，J＝7.1Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)。
中間體423-(4-氨基卞基磺?；?丙酸乙酯
將3-(4-硝基卞基磺?；?丙酸乙酯(中間體41，3.9g；12.9mmol)在EtOAc(100ml)和乙醇(200ml)中的溶液用鈀(400mg，5％C上)處理。將混合物于氫氣下攪拌5小時(shí)，過(guò)濾，真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體(3.9g，quant)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(2H，d，J＝8.1Hz)，6.68(2H，d，J＝8.1Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.16(2H，s)，3.16(2H，t，J＝7.6Hz)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)。
中間體433-碘-5-硝基-1H-吲唑
于65℃，將5-硝基-1H-吲唑(Aldrich，5.0g；30.7mmol)的DMF(60ml)溶液用碘(15.6g；61.4mmol)和氫氧化鉀(6.45g；115mmol)處理。65℃攪拌1小時(shí)后，將混合物傾入飽和偏亞硫酸氫鈉溶液(200ml)中。濾出固體，用水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，為一淺棕色固體8.9g，quant)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.52(1H，br s)，8.54(1H，d，J＝2.1Hz)，8.36(1H，dd，J＝9.2，2.1Hz)，7.58(1H，d，J＝9.2Hz)。
中間體443-碘-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯
將3-碘-5-硝基-1H-吲唑(中間體43，5.0g；17.3mmol)的MeCN(100ml)溶液用DMAP(100mg)、三乙胺(2.65ml；19.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.0g；18.3mmol)處理。RT攪拌2小時(shí)后，真空除去溶劑。殘?jiān)贒CM和水之間分配，混合物通過(guò)疏水玻璃料，真空除去溶劑。殘?jiān)c石油醚一起研磨，得到標(biāo)題化合物，為一淺棕色固體(5.2g，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48-8.44(2H，m)，8.32-8.27(1H，m)，1.74(9H，s)。
中間體455-氨基-3-(3-甲氧基-3-氧丙基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯
將3-碘-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(中間體44，4.6g；11.8mmol)在DMF(76ml)和水(12ml)中的溶液用三乙胺(12ml；86mmol)、丙烯酸甲酯(10.4ml；115mmol)和碘化四丁基銨(8.6g；23mmol)處理。將混合物脫氣，然后加入二氯二(三苯基膦)鈀(II)(1.68g；2.4mmol)。將混合物于50℃加熱18小時(shí)，真空蒸去溶劑。將混合物傾入水(600ml)中，用EtOAc萃取。合并有機(jī)提取物，用水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空蒸去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到3-(3-甲氧基-3-氧丙-1-烯基)-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯，為一淺棕色固體(1.5g，37％)。將該殘?jiān)?200mg；0.58mmol)在甲醇(100ml)中的溶液用鈀(100mg，5％C上)處理。混合物于氫氣下攪拌18小時(shí)，過(guò)濾，真空蒸去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到一灰白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(1H，d，J＝8.75Hz)，6.95-6.86(2H，m)，3.72(2H，br s)，3.70(3H，s)，3.25-3.17(2H，m)，2.93-2.84(2H，m)。
中間體464-(4-硝基苯基硫代)丁酸乙酯
將4-硝基苯硫醇(Aldrich，2.5g；16.1mmol)的丙酮(110ml)溶液用碳酸鉀(2.22g；16.1mmol)和4-溴丁酸乙酯(Aldrich，3.43g；17.6mmol)處理。RT攪拌18小時(shí)后，將混合物過(guò)濾，固體用丙酮洗滌。合并有機(jī)相，真空蒸去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化，以含Et2O量漸增的石油醚洗脫，得到一灰白色固體(4.0g，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(2H，d，J＝8.8Hz)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，3.09(2H，t，J＝7.3Hz)，2.49(2H，t，J＝7.0Hz)，2.09-1.98(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)。
中間體474-(4-硝基苯基磺?；?丁酸乙酯
將4-(4-硝基苯基硫代)丁酸乙酯(中間體46，14.9mmol)的DCM(100ml)溶液用mCPBA(8.0g；47mmol)處理。RT攪拌72小時(shí)后，將混合物過(guò)濾，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中。分層，有機(jī)相用飽和硫酸氫鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后通過(guò)疏水玻璃料。真空蒸去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體(4.5g，quant)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(2H，d，J＝8.7Hz)，8.13(2H，d，J＝8.7Hz)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，3.29-3.22(2H，m)，2.48(2H，t，J＝6.9Hz)，2.10-1.99(2H，m)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)。
中間體484-(4-氨基苯基磺?；?丁酸乙酯
將4-(4-硝基苯基磺?；?丁酸乙酯(中間體47，4.5g；14.9mmol)的乙醇(200ml)溶液用鈀(450mg，5％C上)處理。混合物于氫氣下攪拌18小時(shí)，過(guò)濾，真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體(4.0g，quant)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，6.71(2H，d，J＝8.6Hz)，4.36(2H，br s)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，3.15-3.09(2H，m)，2.43(2H，t，J＝7.2Hz)，2.06-1.96(2H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)。
實(shí)施例16-(環(huán)己基氨基)-N-(4-羥基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
將4-氨基-m-甲酚(Fluka，40.00mg；0.32mmol)、6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中間體4，86.2mg；0.39mmol)和三乙胺(136μl；0.97mmol)在干燥DMF(5.00mL)中的混合物用聚合物支持的Mukaiyama試劑(520mg；0.65mmol)處理，攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入DCM，所得液體通過(guò)SPE-NH2柱(2g)過(guò)濾。真空蒸去DCM，所得溶液用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌三次，然后將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)。所得固體在乙腈中研磨，得到標(biāo)題化合物，為一黃色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.88(1H，s)，9.28(1H，s)，8.50(1H，s)，7.75(1H，d，J＝7.5Hz)，7.46(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，d，J＝2.5Hz)，6.64(1H，d，J＝2.5Hz)，6.59(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz)，3.86(1H，m)，2.15(3H，s)，1.91-1.60(5H，m)，1.34-1.15(5H，m).MS(ESI+)327.1.HPLC(條件A)Rt2.69min(HPLC純度91.4％)。
實(shí)施例26-〔(環(huán)己基甲基)氨基〕-N-(4-羥基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1中概述的一般方法，從6-〔(環(huán)己基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體6)和6-氨基-苯酚(Aldrich)開(kāi)始，在EtOAc中研磨后得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.21(1H，s)，9.30(1H，s)，8.51(1H，s)，7.87(1H，t，J＝6.0Hz)，7.62(2H，d，J＝9.0Hz)，7.16(1H，s)，6.71(2H，d，J＝9.0Hz)，3.21(2H，m)，2.77-1.46(6H，m)，1.25-1.06(3H，m)，1.01-0.85(2H，m).MS(ESI+)327.1.HPLC(條件A)Rt 3.04min(HPLC純度96.6％)。
實(shí)施例36-(環(huán)己基氨基)-N-(4-羥基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1中概述的一般方法，從6-〔(環(huán)戊基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體5)和4-氨基-苯酚(Aldrich)開(kāi)始，在乙腈中研磨后得到標(biāo)題化合物，為一黃色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.22(1H，s)，9.32(1H，s)，8.52(1H，s)，7.85(1H，d，J＝7.0Hz)，7.62(2H，d，J＝9.0Hz)，7.13(1H，s)，6.72(2H，d，J＝9.0Hz)，4.28(1H，m)，1.94(2H，m)，1.74-1.40(6H，m).MS(ESI+)299.1.HPLC(條件A)Rt2.17min(HPLC純度96.6％)。
實(shí)施例46-(環(huán)己基氨基)-N-(4-羥基-3-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1中概述的一般方法，從6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中間體4)和4-氨基-o-甲酚(Aldrich)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，為一棕色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]9.70(1H，s)，8.45(s，1H)，7.45(1H，d，J＝2.5Hz)，7.37(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.5Hz)，7.13(1H，s)，6.72(1H，d，J＝9.0Hz)，5.21(2H，bs)，2.2(3H，s)，1.94(1H，m)，1.74-1.56(4H，m)，1.38-1.12(6H，m).MS(ESI+)327.1.HPLC(條件A)Rt 2.79min(HPLC純度84.1％)。
實(shí)施例56-(環(huán)己基氨基)-N-(4-羥基-1-萘基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1中概述的一般方法，從6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中間體4)和4-氨基-1-萘酚(Aldrich)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，為一灰色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.43(1H，s)，10.21(1H，s)，8.57(1H，s)，8.16(1H，s)，7.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.56-7.46(3H，m)，7.16(1H，s)，6.87(1H，d，J＝8.5Hz)，3.89(1H，m)，1.98-1.57(5H，m)，1.36-1.16(5H，m).MS(ESI+)363.1.HPLC(條件A)Rt 3.18min(HPLC純度86.8％)。
實(shí)施例6N-(3-氯-4-羥基苯基)-6-(環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1中概述的一般方法，從6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中間體4)和4-氨基-2-氯苯酚(Aldrich)開(kāi)始，在二氯甲烷中研磨后得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.40(1H，s)，10.05(1H，s)，8.51(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.5Hz)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz)，7.13(1H，s)，6.91(1H，d，J＝8.5Hz)，3.86(1H，m)，1.91-1.60(5H，m)，1.34-1.19(5H，m).MS(ESI+)347.1.HPLC(條件A)Rt2.95min(HPLC純度92.9％)。
實(shí)施例76-(環(huán)己基氨基)-N-(2-氟-4-羥基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1中概述的一般方法，從6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中間體4)和4-氨基-3-氟苯酚(Apollo)開(kāi)始，在二氯甲烷中研磨后得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.01(1H，s)，9.87(1H，s)，8.51(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，7.72(1H，t，J＝9.0Hz)，7.13(1H，s)，6.67(1H，dd，J＝12.5Hz，J＝2.5Hz)，6.61(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.5Hz)，3.86(1H，m)，1.91-1.56(5H，m)，1.34-1.15(5H，m).MS(ESI+)331.1.HPLC(條件A)Rt2.86min(HPLC純度96.9％)。
實(shí)施例8N-(2-氯-4-羥基苯基)-6-(環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1中概述的一般方法，從6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中間體4)和4-氨基-3-氯苯酚(Chontech)開(kāi)始，在二氯甲烷中研磨后得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
MS(ESI+)347.1.HPLC(條件A)Rt3.41min(HPLC純度96.2％)。
實(shí)施例96-(環(huán)己基氨基)-N-(4-羥基-2，3-二甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1中概述的一般方法，從6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中間體4)和4-氨基-2，3-二甲基苯酚(TCI)開(kāi)始，在二氯甲烷中研磨后得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.91(1H，s)，9.20(1H，s)，8.50(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8.0Hz)，7.18(1H，d，J＝8.5Hz)，7.12(1H，s)，6.65(1H，d，J＝8.5Hz)，3.87(1H，m)，2.07(3H，s)，2.06(3H，s)，1.91-1.61(5H，m)，1.56-1.15(5H，m).MS(ESI+)341.1.HPLC(條件A)Rt 3.02min(HPLC純度77.8％)。
實(shí)施例106-(環(huán)己基氨基)-N-(4-羥基-2，5-二甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1中概述的一般方法，從6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中間體4)和4-氨基-2，5-二甲基苯酚(Aldrich)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.83(1H，s)，9.16(1H，s)，8.50(1H，s)，7.75(1H，d，J＝7.5Hz)，7.39(1H，s)，7.12(1H，s)，6.63(1H，s)，3.86(1H，m)，2.11(3H，s)，2.09(3H，s)，1.91-1.60(5H，m)，1.56-1.15(5H，m).MS(ESI+)341.1.HPLC(條件A)Rt 2.91min(HPLC純度89.7％)。
實(shí)施例116-(環(huán)己基氨基)-N-(3，5-二氯-4-羥基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1中概述的一般方法，從6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中間體4)和4-氨基-2，6-二氯苯酚(ABCR)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一黃色固體。
MS(ESI+)381.0.HPLC(條件A)Rt 3.30min(HPLC純度79.3％)。
實(shí)施例126-(環(huán)己基氨基)-N-吡啶-4-基嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1中概述的一般方法，從6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中間體4)和4-氨基吡啶(Aldrich)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一黃色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.82(1H，s)，8.56(1H，s)，8.47(2H，d，J＝5.0Hz)，7.89(2H，d，J＝5.0Hz)，7.84(1H，d，J＝9.0Hz)，7.16(1H，s)，3.88(1H，m)，1.91-1.57(5H，m)，1.39-1.16(5H，m).MS(ESI+)298.0.HPLC(條件A)Rt 2.12min(HPLC純度99.4％)。
實(shí)施例136-(環(huán)己基氨基)-N-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1中概述的一般方法，從6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中間體4)和N-(4-氨基苯基)甲磺酰胺(按Lee et al.in Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，4136-4142中描述的方法制得)開(kāi)始，在二氯甲烷中研磨后得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.44(1H，s)，9.62(1H，s)，8.53(1H，s)，7.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.77(1H，s)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14(1H，s)，3.86(1H，m)，2.94(3H，s)，1.90-1.57(5H，m)，1.34-1.11(5H，m).MS(ESI+)390.0.HPLC(條件A)Rt 2.66min(HPLC純度93.0％)。
實(shí)施例146-(環(huán)己基氨基)-N-(3氟-4-羥基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1中概述的一般方法，從6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中間體4)和4-氨基-2-氯苯酚(按Aymes，D.J.；Paris，M.R.in Bull.Soc.Chim.Fr.1980，3-4，175-178中描述的方法制得)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一無(wú)色油狀物。
MS(ESI+)331.1.HPLC(條件A)Rt 2.69min(HPLC純度98.9％)。
實(shí)施例156-(環(huán)己基氨基)-N-〔4-羥基-2-(三氟甲基)苯基〕嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1中概述的一般方法，從6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中間體4)和4-氨基-3-(三氟甲基)苯酚(按Filler，R.；Novar，H.J.in Org.Chem.1961，26，2707-2710”中描述的方法制得)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.11(1H，s)，9.87(1H，s)，8.51(1H，s)，7.82(1H，d，J＝7.5Hz)，7.80(1H，d，J＝9.0Hz)，7.15(1H，s)，7.15-7.05(2H，m)，3.88(1H，m)，2.06-1.56(5H，m)，1.34-1.15(5H，m).MS(ESI+)381.1.HPLC(條件A)Rt 3.60min(HPLC純度94.7％)。
實(shí)施例166-(環(huán)己基氨基)-N-喹啉-4-基嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1中概述的一般方法，從6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中間體4)和4-氨基喹啉(Tyger)開(kāi)始，在甲醇中研磨后得到標(biāo)題化合物，為一紅色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.07(1H，s)，8.87(1H，d，J＝5.0Hz)，8.63(1H，s)，8.22(1H，d，J＝5.0Hz)，8.04(2H，d，J＝8.0Hz)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，7.80(1H，t，J＝8.0Hz)，7.70(1H，t，J＝8.0Hz)，7.23(1H，s)，3.90(1H，m)，1.98-1.55(5H，m)，1.40-1.13(5H，m).MS(ESI+)348.1.HPLC(條件A)Rt 2.99min(HPLC純度92.8％)。
實(shí)施例17N-〔4-(氨基磺酰基)苯基〕-6-(環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1中概述的一般方法，從6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中間體4)和對(duì)氨基苯磺酰胺(Acros)開(kāi)始，在甲醇中研磨后得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.72(1H，bs)，9.31(1H，s)，8.52(1H，s)，8.01(2H，d，J＝9.0Hz)，7.80(1H，d，J＝7.5Hz)，7.74(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24(2H，bs)，3.83(1H，m)，1.94-1.84(2H，m)，1.75-1.63(2H，m)，1.60-1.50(1H，m)，1.35-1.11(5H，m).MS(ESI+)376.0.HPLC(條件A)Rt 2.59min(HPLC純度99.5％)。
實(shí)施例18N-〔4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基〕-6-(環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1中概述的一般方法，從6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中間體4)和4-氨基-3-甲基苯磺酰胺(Biofocus)開(kāi)始，在甲醇中研磨后得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.22(1H，bs)，8.48(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8.5Hz)，7.78(1H，d，J＝7.5Hz)，7.65-7.58(2H，m)，7.20(2H，bs)，7.10(1H，s)，3.80(1H，m)，2.29(3H，s)，1.87-1.77(2H，m)，1.69-1.60(2H，m)，1.55-1.47(1H，m)，1.31-1.06(5H，m).MS(ESI+)390.0.HPLC(條件A)Rt2.97min(HPLC純度95.3％)。
實(shí)施例196-〔環(huán)己基(甲基)氨基〕-N-(4-羥基苯基苯基)-嘧啶-4-羧酰胺
將6-氯-N-(4-羥基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體7)(75.0mg；0.30mmol)的THF(4mL)溶液用三乙胺(42μl；0.30mmol)和N-甲基環(huán)己胺(Aldrich，43μl；0.33mmol)處理。反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，真空除去溶劑，然后將粗產(chǎn)物用柱色譜法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一黃色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.29(1H，s)，9.31(1H，s)，8.59(1H，s)，7.65(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20(1H，s)，6.72(2H，d，J＝9.0Hz)，4.75(1H，m)，2.95(3H，s)，1.90-1.54(5H，m)，1.34-1.11(5H，m).MS(ESI+)327.4.HPLC(條件A)Rt 2.86min(HPLC純度92.6％)。
實(shí)施例20N-(4-羥基苯基)-6-[(2-甲基苯基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺
將6-氯-N-(4-羥基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體7，50.0mg；0.20mmol)的乙醇(3mL)溶液用N-乙基二異丙胺(69μl；0.4mmol)和o-甲苯胺(Fluka，21.5μl；0.20mmol)處理。反應(yīng)混合物于微波輻射下160℃加熱3小時(shí)。真空除去溶劑，加入EtOAc，有機(jī)相用檸檬酸溶液洗滌，硫酸鎂干燥，然后真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用柱色譜法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一黃色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.32(1H，s)，9.42(1H，s)，9.31(1H，s)，8.61(1H，s)，7.63(2H，d，J＝9.0Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31-7.17(4H，m)，6.73(2H，d，J＝9.0Hz)，2.21(3H，s).MS(ESI+)321.0.HPLC(條件A)Rt 2.82min(HPLC純度62.9％)。
實(shí)施例216-[環(huán)己基(甲基)氨基]-N-(4-羥基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20概述的一般方法，從6-氯-N-(4-羥基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體8)和N-甲基環(huán)己胺(Aldrich)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫后，得到標(biāo)題化合物，為一黃色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.95(1H，s)，9.31(1H，s)，8.59(1H，s)，7.44(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，s)，6.66(1H，d，J＝2.5Hz)，6.59(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz)，2.95(3H，s)，2.16(3H，s)，1.87-1.77(2H，m)，1.60-1.11(9H，m).MS(ESI+)341.1.HPLC(條件A)Rt 3.04min(HPLC純度96.6％)。
實(shí)施例226-(二丙基氨基)-N-(4-羥基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20概述的一般方法，從6-氯-N-(4-羥基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體7)和二丙胺(Aldrich)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，為一棕色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.29(1H，s)，9.31(1H，s)，8.58(1H，s)，7.64(2H，d，J＝9.0Hz)，7.16(1H，s)，6.72(2H，d，J＝9.0Hz)，3.50(4H，m)，1.57(4H，m)，0.89(6H，t，J＝7.0Hz).MS(ESI+)315.1.HPLC(ConditionA)Rt 2.71min(HPLC purity 78.6％)。
實(shí)施例236-(環(huán)庚基氨基)-N-(4-羥基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20概述的一般方法，從6-氯-N-(4-羥基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體8)和環(huán)庚胺(Aldrich)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫后，得到標(biāo)題化合物，為一灰褐色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.88(1H，s)，9.29(1H，s)，8.51(1H，s)，7.78(1H，d，J＝7.5Hz)，7.45(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，s)，6.64(1H，d，J＝2.5Hz)，6.59(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz)，4.06(1H，m)，2.15(3H，s)，1.94-1.85(2H，m)，1.67-1.42(10H，m).MS(ESI+)341.1.HPLC(條件A)Rt3.00min(HPLC純度99.5％)。
實(shí)施例24N-(4-羥基-2-甲基苯基)-6-[(2-甲基環(huán)己基)氨基]-嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20概述的一般方法，從6-氯-N-(4-羥基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體8)和2-甲基環(huán)己胺(Aldrich)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫后，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.87(1H，s)，9.29(1H，s)，8.48(1H，s)，7.71(1H，d，J＝8.5Hz)，7.46(1H，d，J＝8.5Hz)，7.12(1H，s)，6.64(1H，d，J＝2.5Hz)，6.60(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz)，3.65(1H，m)，2.15(3H，s)，1.90(1H，m)，1.79-1.58(3H，m)，1.42-1.02(5H，m)，0.86(3H，d，J＝6.5Hz).MS(ESI+)341.1.HPLC(條件A)Rt 2.96min(HPLC純度99.8％)。
實(shí)施例256-[環(huán)己基(乙基)氨基]-N-(4-羥基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20概述的一般方法，從6-氯-N-(4-羥基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體8)和N-乙基環(huán)己胺(Aldrich)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫后，得到標(biāo)題化合物，為一黃色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.88(1H，s)，9.26(1H，s)，8.53(1H，s)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)，7.1(1H，s)，6.59(1H，d，J＝2.5Hz)，6.53(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz)，3.43(1H，m)，2.09(3H，s)，1.74-1.70(2H，m)，1.58-1.47(6H，m)，1.32-1.28(2H，m)，1.11-1.01(5H，m).MS(ESI+)355.1.HPLC(條件A)Rt 3.24min(HPLC純度97.6％)。
實(shí)施例266-(環(huán)己基氧)-N-(4-羥基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
將環(huán)己醇(Fluka，4.00mL；37.8mmol)用氫化鈉(35.0mg；0.80mmol)處理，攪拌10分鐘。加四氫呋喃(3mL)，然后加6-氯-N-(4-羥基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體7，50.0mg；0.20mmol)。2小時(shí)后，真空除去溶劑，將粗產(chǎn)物再溶于EtOAc。有機(jī)相用飽和氯化銨和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)，得一殘?jiān)?，將其用柱色譜法(硅膠)純化，以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，所得標(biāo)題化合物為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.44(1H，s)，9.35(1H，s)，8.94(1H，s)，7.64(2H，d，J＝9.0Hz)，7.34(1H，s)，6.73(2H，d，J＝9.0Hz)，5.15(1H，m)，2.03-1.93(2H，m)，1.79-1.68(2H，m)，1.59-1.12(6H，m).MS(ESI-)312.0.HPLC(條件A)Rt 4.18min(HPLC純度93.3％)。
實(shí)施例276-(環(huán)己基氨基)-N-{2-甲氧基-4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中間體4)和N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(Kaironkem)開(kāi)始，在DCM中研磨后得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.27(1H，s)，9.67(1H，s)，8.53(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8.5Hz)，7.85(1H，d，J＝7.5Hz)，7.17(1H，s)，6.96(1H，d，J＝2.0Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.0Hz)，3.89(3H，s)，3.88(1H，m)，2.98(3H，s)，1.91-1.58(5H，m)，1.39-1.16(5H，m).MS(ESI+)419.9.HPLC(條件A)Rt3.43min(HPLC純度99.2％)。
實(shí)施例286-(環(huán)己基氨基)-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中間體4)和5-氨基吲唑(Aldrich)開(kāi)始，在DCM中研磨后得到標(biāo)題化合物，為一粉色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.03(1H，s)，10.48(1H，s)，8.55(1H，s)，8.36(1H，s)，8.06(1H，s)，7.79(1H，d，J＝7.5Hz)，7.73(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.0Hz)，7.51(1H，d，J＝9.0Hz)，7.19(1H，s)，3.89(1H，m)，1.90(2H，m)，1.75-1.52(3H，m)，1.39-1.21(5H，m).MS(ESI+)337.0.HPLC(條件A)Rt2.49min(HPLC純度97.1％)。
實(shí)施例29N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-6-[環(huán)己基(甲基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-[環(huán)己基(甲基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體10)和4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺(Biofine)開(kāi)始，在用制備型HPLC純化后得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.37(1H，s)，8.65(1H，d，J＝2.0Hz)，8.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73-7.68(2H，m)，7.29-7.23(3H，m)，4.5(1H，bs)，2.99(3H，s)，2.38(3H，s)，1.90-1.13(11H，m).MS(ESI+)404.0.HPLC(條件A)Rt3.44min(HPLC純度99.2％)。
實(shí)施例30N-[4-(氨基磺?；?苯基]-6-[環(huán)己基(甲基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-[環(huán)己基(甲基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體10)和4-氨基-苯磺酰胺(Acros)開(kāi)始，在用制備型HPLC純化后得到標(biāo)題化合物，為一淺棕色固體。
實(shí)施例316-[環(huán)己基(甲基)氨基]-N-{4-[(乙基氨基)磺酰基]苯基}嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-〔環(huán)己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體10)和4-氨基-N-乙基-苯磺酰胺(Oakwood)開(kāi)始，在甲醇中研磨后得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.89(1H，s)，8.66(1H，s)，8.10(2H，d，J＝9.0Hz)，7.77(2H，d，J＝9.0Hz)，7.46(1H，bs)，7.25(1H，bs)，4.5(1H，bs)，2.98(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，1.86-1.10(10H，m)，0.97(3H，t，J＝7.5Hz).MS(ESI+)418.1.HPLC(條件A)Rt 3.54min(HPLC純度99.4％)。
實(shí)施例32N-(4-羥基-2-甲基苯基)-6-[甲基(4-甲基環(huán)己基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20概述的一般方法，從6-氯-N-(4-羥基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體8)和N，4-二甲基環(huán)己胺(Enamine)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫后，得到標(biāo)題化合物，為一種黃色固體cis-trans立體異構(gòu)體。
MS(ESI+)355.0.HPLC(條件A)Rt 3.37min(HPLC純度90.5％)。
實(shí)施例336-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-(4-羥基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20概述的一般方法，從6-氯-N-(4-羥基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體8)和環(huán)己基環(huán)丙基甲基胺(Chembridge)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫后，得到標(biāo)題化合物，為一種黃色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.96(1H，s)，9.30(1H，s)，8.62(1H，d，J＝2.0Hz)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，d，J＝2.0Hz)，6.66(1H，d，J＝2.5Hz)，6.61(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz)，4.5(1H，bs)，3.40(2H，m)，2.18(3H，s)，1.83-0.99(11H，m)，0.51(2H，m)，0.36(2H，m).MS(ESI+)381.0.HPLC(條件A)Rt 3.87min(HPLC純度95.8％)。
實(shí)施例346-(環(huán)己基氧)-N-(4-羥基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例26概述的一般方法，從6-氯-N-(4-羥基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體8)和環(huán)己醇(Fluka)開(kāi)始，在用制備型HPLC純化后得到標(biāo)題化合物，為一黃色固體。
MS(ESI+)328.0.HPLC(條件A)Rt 4.34min(HPLC純度97.1％)。
實(shí)施例356-[環(huán)己基(甲基)氨基]-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-〔環(huán)己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體10)和5-氨基吲唑(Aldrich)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫后，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.04(1H，s)，10.56(1H，s)，8.64(1H，d，J＝1.0Hz)，8.36(1H，d，J＝2.0Hz)，8.07(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.0Hz)，7.53(1H，d，J＝9.0Hz)，7.26(1H，m)，4.5(1H，bs)，2.99(3H，s)，1.83-1.14(10H，m).MS(ESI+)351.2.HPLC(條件A)Rt2.74min(HPLC純度99.3％)。
實(shí)施例366-(2-丁氧基)-N-(4-羥基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例26概述的一般方法，從6-氯-N-(4-羥基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體8)和2-丁醇(Fluka)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫后，得到標(biāo)題化合物，為一黃色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.06(1H，s)，9.34(1H，s)，8.93(1H，d，J＝1.0Hz)，7.36(1H，d，J＝8.5Hz)，7.34(1H，d，J＝1.0Hz)，6.66(1H，d，J＝2.5Hz)，6.65(1H，d，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz)，5.26(1H，sextet，J＝6.5Hz)，2.16(3H，s)，1.70(2H，m)，1.32(3H，d，J＝6.5Hz)，0.92(3H，d，J＝7.5Hz).MS(ESI+)302.1.HPLC(條件A)Rt 3.94min(HPLC純度96.0％)。
實(shí)施例376-[環(huán)己基(甲基)氨基]-N-(4-{[(2-羥基乙基)氨基]磺?；鶀苯基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-〔環(huán)己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體10)和4-氨基吲唑-N-(2-羥基乙基)苯磺酰胺(按R.N.Misra et al.在Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，2973-2977中描述的方法制得)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫后，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.89(1H，s)，8.65(1H，d，J＝1.0Hz)，8.10(2H，d，J＝9.0Hz)，7.77(2H，d，J＝9.0Hz)，7.52(1H，bs)，7.26(1H，bs)，4.69(1H，bs)，4.1(1H，bs)，3.36(2H，m)，2.98(3H，s)，2.78(2H，d，J＝6.5Hz)，1.82-1.10(10H，m).MS(ESI+)434.3.HPLC(條件A)Rt2.94min(HPLC純度98.8％)。
實(shí)施例38N-(4-(2-氨基磺?；?-2-甲基苯基]-6-[環(huán)己基(甲基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-〔環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體13)和4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺(Biofine)開(kāi)始，在甲醇中研磨后得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.37(1H，s)，8.69(1H，d，J＝2.5Hz)，8.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73-7.65(2H，m)，7.35(1H，s)，7.31(2H，s)，3.40(1H，m)，3.17(2H，d，J＝7.0Hz)，2.38(3H，s)，1.83-0.85(11H，m)，0.51(2H，m)，0.36(2H，m).MS(ESI+)444.0.HPLC(條件A)Rt 4.26min(HPLC純度96.1％)。
實(shí)施例396-[環(huán)己基(甲基)氨基]-N-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-〔環(huán)己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體10)和5-氨基-6-甲基吲唑(Bionet)開(kāi)始，在DCM中研磨后得到標(biāo)題化合物，為一灰褐色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.81(1H，s)，10.08(1H，s)，8.49(1H，d，J＝1.0Hz)，8.01(1H，s)，7.88(1H，s)，7.29(1H，s)，7.10(1H，bs)，4.5(1H，bs)，2.83(3H，s)，2.26(3H，s)，1.70-1.00(10H，m).MS(ESI+)365.1.HPLC(條件A)Rt 3.05min(HPLC純度96.9％)。
實(shí)施例406-[環(huán)己基(甲基)氨基]-N-(4-[[(2，3-二羥基丙基)氨基]磺酰基}苯基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-〔環(huán)己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體10)和4-氨基-N-(2，3-二羥基丙基)苯磺酰胺(中間體14)開(kāi)始，在DCM中研磨后得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.97(1H，s)，8.66(1H，d，J＝1.0Hz)，8.10(2H，d，J＝9.0Hz)，7.78(2H，d，J＝9.0Hz)，7.41(1H，bs)，7.25(1H，bs)，4.76(1H，d，J＝5.0Hz)，4.53(1H，t，J＝5.0Hz)，4.0(1H，bs)，3.45(1H，m)，3.26(2H，m)，2.98(3H，s)，2.85(1H，m)，2.59(1H，m)，1.83-1.14(10H，m).MS(ESI+)464.3.HPLC(條件A)Rt 2.75min(HPLC純度93.6％)。
實(shí)施例416-[環(huán)己基(甲基)氨基]-N-(2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-〔環(huán)己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體10)和4-氨基羥基吲哚(Apollo)開(kāi)始，在DCM中研磨后得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.42(1H，s)，10.36(1H，s)，8.62(1H，d，J＝1.0Hz)，7.77(1H，s)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz，J＝2.0Hz)，7.21(1H，bs)，6.79(1H，d，J＝8.5Hz)，4.7(1H，bs)，3.49(2H，s)，2.97(3H，s)，1.87-1.09(10H，m).MS(ESI+)366.3.HPLC(條件A)Rt 2.40min(HPLC純度98.9％)。
實(shí)施例426-[環(huán)己基(甲基)氨基]-N-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]磺酰基}苯基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-〔環(huán)己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體10)和4-氨基-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺(中間體15)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫后，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.89(1H，s)，8.65(1H，d，J＝1.0Hz)，8.10(2H，m)，7.77(2H，m)，7.64(1H，bs)，7.25(1H，bs)，4.80(1H，bs)，3.30(2H，t，J＝6.0Hz)，3.17(3H，s)，2.98(3H，s)，2.90(2H，t，J＝6.0Hz)，1.83-1.14(10H，m).MS(ESI+)448.3.HPLC(條件A)Rt 2.92min(HPLC純度99.3％)。
實(shí)施例436-[環(huán)己基(甲基)氨基]-N-喹啉-4-基嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-〔環(huán)己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體10)和4-氨基喹啉(Tyger)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫后，得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.19(1H，s)，8.90(1H，d，J＝5.0Hz)，8.73(1H，d，J＝1.0Hz)，8.24(1H，d，J＝5.0Hz)，8.07(2H，m)，7.83(1H，m)，7.73(1H，m)，7.32(1H，bs)，4.5(1H，bs)，3.01(3H，s)，1.85-1.10(10H，m).MS(ESI+)362.2.HPLC(條件A)Rt 3.40min(HPLC純度98.8％)。
實(shí)施例446-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20概述的一般方法，從6-氯-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺(中間體16)和環(huán)己基環(huán)丙基甲基胺(Chembridge)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，為一黃色泡沫狀物質(zhì)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.11(1H，s)，10.64(1H，s)，8.73(1H，d，J＝1.0Hz)，8.42(1H，s)，8.13(1H，s)，7.82(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.0Hz)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz)，7.40(1H，s)，4.5(1H，bs)，3.47(2H，m)，1.96-1.05(11H，m)，0.59(2H，m)，0.43(2H，m).MS(ESI+)391.0.HPLC(條件A)Rt 3.18min(HPLC純度95.8％)。
實(shí)施例456-[環(huán)丙基甲基(丙基)氨基]-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20概述的一般方法，從6-氯-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺(中間體16)和n-丙基環(huán)丙基甲基胺(Aldrich)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，為一灰褐色泡沫狀物質(zhì)，得率89％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.05(1H，s)，10.56(1H，s)，8.64(1H，J＝1.0Hz)，8.36(1H，J＝1.0Hz)，8.06(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.0Hz)，7.52(1H，d，J＝9.0Hz)，7.28(1H，s)，3.54(4H，m)，1.64(2H，m)，1.09(1H，m)，0.91(3H，t，J＝7.0Hz)，0.50(2H，m)，0.34(2H，m).MS(ESI+)351.0.HPLC(條件A)Rt 2.91min(HPLC純度95.5％)。
實(shí)施例466-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-喹啉-4-基嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-〔環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體13)和4-氨基喹啉(Tyger)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫后，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.15(1H，s)，8.91(1H，d，J＝5.0Hz)，8.75(1H，d，J＝1.0Hz)，8.24(1H，d，J＝5.0Hz)，8.10-8.05(2H，m)，7.84(1H，m)，7.73(1H，m)，7.40(1H，d，J＝1.0Hz)，4.5(1H，bs)，3.45(2H，m)，1.84-1.00(11H，m)，0.54(2H，m)，0.39(2H，m).MS(ESI+)402.4.HPLC(條件A)Rt 4.25min(HPLC純度99.5％)。
實(shí)施例476-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-〔環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體13)和5-氨基-6-甲基吲唑(Bionet)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫后，得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.96(1H，s)，10.22(1H，s)，8.66(1H，d，J＝1.0Hz)，8.17(1H，s)，8.02(1H，s)，7.44(1H，s)，7.34(1H，d，J＝1.0Hz)，4.5(1H，bs)，3.42(2H，m)，2.41(3H，s)，1.84-1.01(11H，m)，0.52(2H，m)，0.37(2H，m).MS(ESI+)405.4.HPLC(條件A)Rt 4.48min(HPLC純度98.4％)。
實(shí)施例48N-[4-(氨基甲基)苯基]-6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-嘧啶-4-羧酰胺，二氫氯化物 步驟1{4-[({6-[環(huán)己基((環(huán)丙基甲基)氨基]-嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}氨基甲酸叔丁酯
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-〔環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體13)和(4-氨基-卞基)-氨基甲酸叔丁酯(Astatech)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫后，得到標(biāo)題化合物，為一白色泡沫狀物質(zhì)，得率82％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.50(1H，s)，8.65(1H，d，J＝1.0Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(1H，t，J＝6.0Hz)，7.32(1H，d，J＝1.0Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，4.5(1H，bs)，4.09(2H，d，J＝6.0Hz)，3.40(2H，m)，1.83-1.15(11H，m)，1.40(9H，s)，0.52(2H，m)，0.37(2H，m).MS(ESI+)480.1.HPLC(條件A)Rt 4.59min(HPLC純度94.2％)。
步驟2N-[4-(氨基甲基)苯基]-6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-嘧啶-4-羧酰胺，二氫氯化物
將{4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}氨基甲酸叔丁酯(175.00mg；0.36mmol)的二噁烷(2mL)溶液用氯化氫的二噁烷溶液(1.82ml；4.00M；7.30mmol)進(jìn)行處理。所得溶液攪拌2h，然后減壓蒸去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為一淡黃色固體(163.1mg，99％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.2(1H，bs)，8.72(1H，s)，8.38(3H，bs)，7.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，6.2(1H，bs)，4.5(1H，bs)，4.00(2H，q，J＝5.5Hz)，3.52(2H，m)，1.82-1.05(11H，m)，0.52(2H，m)，0.41(2H，m).MS(ESI+)352.4.HPLC(條件A)Rt 3.04min(HPLC純度100.0％)。
實(shí)施例496-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-吡啶-4-基嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-〔環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體13)和4-氨基吡啶(Tyger)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫后，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.92(1H，s)，8.68(1H，d，J＝1.0Hz)，8.49(2H，m)，7.91(2H，m)，7.32(1H，d，J＝1.0Hz)，4.5(1H，bs)，3.40(2H，m)，1.82-1.00(11H，m)，0.51(2H，m)，0.37(2H，m).MS(ESI+)402.4.HPLC(條件A)Rt 3.34min(HPLC純度100.0％)。
實(shí)施例50N-[4-(氨基羰基)苯基]-6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-〔環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體13)和4-氨基苯甲酰胺(Aldrich)開(kāi)始，在DCM中研磨后，得到標(biāo)題化合物，為一棕色固體，得率85％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.75(1H，s)，8.67(1H，d，J＝1.0Hz)，7.98(2H，d，J＝9.0Hz)，7.90(1H，bs)，7.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.33(1H，d，J＝1.0Hz)，7.31(1H，bs)，4.5(1H，bs)，3.40(2H，m)，1.83-0.98(11H，m)，0.52(2H，m)，0.36(2H，m).MS(ESI+)394.4.HPLC(條件A)Rt 3.79min(HPLC純度93.2％)。
實(shí)施例516-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-(4-{[(2，3-二羥基丙基)氨基]磺酰基}苯基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體13)和4-氨基-N-(2，3-二羥基丙基)苯磺酰胺(中間體15)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫后，得到標(biāo)題化合物，為一棕色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.91(1H，s)，8.68(1H，d，J＝1.0Hz)，8.10(2H，d，J＝9.0Hz)，7.78(2H，d，J＝9.0Hz)，7.42(1H，bs)，7.33(1H，bs)，4.77(1H，d，J＝5.0Hz)，4.8(1H，bs)，4.54(1H，m)，3.44(2H，m)，3.27(2H，m)，3.17(1H，d，J＝5.5Hz)2.86(1H，m)，2.58(1H，m)，1.83-0.99(11H，m)，0.52(2H，m)，03.8(2H，m).MS(ESI+)504.4.HPLC(條件A)Rt 3.62min(HPLC純度100.0％)。
實(shí)施例526-(環(huán)己基氨基)-N-(4-羥基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中間體4)和4-氨基苯酚(Aldrich)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，為一微黃色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.26(1H，s)，9.35(1H，s)，8.56(1H，s)，7.80(1H，d，J＝6.0Hz)，7.67(2H，d，J＝9.0Hz)，7.18(1H，s)，6.76(2H，d，J＝9.0Hz)，3.91(1H，m)，1.94(2H，m)，1.80-1.60(3H，m)，1.45-1.18(5H，m).MS(ESI+)313.1.HPLC(條件A)Rt 2.49min(HPLC純度95.4％)。
實(shí)施例536-(環(huán)己基氨基)-N-[4-(2-羥基-乙基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-(環(huán)己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中間體4)和2-(4-氨基苯基)乙醇(Fluka)開(kāi)始，在乙腈中研磨后，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.41(1H，s)，8.58(1H，s)，7.83(1H，d，J＝6.0Hz)，7.78(2H，d，J＝9.0Hz)，7.21(3H，m)，4.67(1H，d，J＝6.0Hz)，3.92(1H，m)，3.63(2H，m)，2.73(2H，d，J＝6.0Hz)，1.94(2H，m)，1.80-1.55(3H，m)，1.45-1.17(5H，m).MS(ESI+)341.1.HPLC(條件A)Rt 2.61min(HPLC純度94.1％)。
實(shí)施例54N-[4-(氨基磺?；?-2-甲基苯基]-6-[環(huán)己基(丙基)氨基]-嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20概述的一般方法，從6-氯-嘧啶-4-羧酸(2-甲基-4-氨磺?；?苯基)-酰胺(中間體17)和環(huán)己基丙胺(Chembridge)，得到標(biāo)題化合物，為一灰褐色固體，得率82％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.36(1H，bs)，8.66(1H，s)，8.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73-7.68(2H，m)，7.30(2H，bs)，7.17(1H，bs)，4.80(1H，m)，2.38(3H，s)，1.85-1.10(14H，m)，0.94(3H，t，J＝6.5Hz).MS(ESI+)431.9.HPLC(條件A)Rt 4.19min(HPLC純度97.6％)。
實(shí)施例55N-[4-(氨基磺?；?-2-甲基苯基]-6-[環(huán)己基(2-甲氧基乙基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20概述的一般方法，從6-氯-嘧啶-4-羧酸(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-酰胺(中間體17)和環(huán)己基-(2-甲氧基乙基)-胺(中間體26)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體，得率82％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.37(1H，bs)，8.68(1H，s)，8.09(1H，d，J＝8.5Hz)，7.74-7.68(2H，m)，7.35(1H，bs)，7.30(2H，bs)，4.71(1H，m)，3.65(2H，m)，3.49(2H，t，J＝6.5Hz)，3.26(3H，s)，2.38(3H，s)，1.89-1.11(10H，m).MS(ESI+)448.0.HPLC(條件A)Rt 3.88min(HPLC純度97.3％)。
實(shí)施例56N-[4-(氨基磺?；?-2-甲基苯基]-6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20概述的一般方法，從6-氯-嘧啶-4-羧酸(2-甲基-4-氨磺?；?苯基)-酰胺(中間體17)和丙基環(huán)丙基甲胺(Aldrich)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體，得率86％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.36(1H，bs)，8.63(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，d，J＝2.0Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.0Hz)，7.29(3H，bs)，3.54(4H，bs)，2.37(3H，s)，1.61(2H，sextet，J＝7.0Hz)，1.07(1H，bs)，0.90(3H，t，J＝7.0Hz)，0.48(2H，m)，0.33(2H，m).MS(ESI+)403.9.HPLC(條件A)Rt3.57min(HPLC純度99.4％)。
實(shí)施例57N-[4-(氨基磺?；?-2-甲基苯基]-6-(二丙基氨基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20概述的一般方法，從6-氯-嘧啶-4-羧酸(2-甲基-4-氨磺?；?苯基)-酰胺(中間體17)和二丙胺(Aldrich)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體，得率87％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.36(1H，bs)，8.64(1H，d，J＝1.0Hz)，8.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，d，J＝2.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.0Hz)，7.30(2H，bs)，7.23(1H，d，J＝1.0Hz)，3.53(4H，bs)，2.38(3H，s)，1.60(4H，sextet，J＝7.0Hz)，0.91(6H，t，J＝7.0Hz).MS(ESI+)392.3.HPLC(條件A)Rt 3.40min(HPLC純度98.2％)。
實(shí)施例58N-[4-(氨基磺?；?-2-甲基苯基]-6-[環(huán)戊基(異丁基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20概述的一般方法，從6-氯-嘧啶-4-羧酸(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-酰胺(中間體17)和N-環(huán)戊基-N-異丁胺(中間體27)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體，得率80％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.36(1H，bs)，8.66(1H，d，J＝1.0Hz)，8.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，d，J＝2.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.0Hz)，7.33(2H，bs)，7.30(1H，bs)，4.57(1H，m)，3.37(2H，d，J＝7.0Hz)，2.38(3H，s)，2.10-1.58(9H，m)，0.90(6H，d，J＝6.5Hz).MS(ESI+)432.3.HPLC(條件A)Rt4.22min(HPLC純度99.9％)。
實(shí)施例59N-[4-(氨基磺?；?-2-甲基苯基]-6-[雙(2-甲氧基乙基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20概述的一般方法，從6-氯-嘧啶-4-羧酸(2-甲基-4-氨磺?；?苯基)-酰胺(中間體17)和雙(2-甲氧基乙基)胺(Aldrich)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體，得率84％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.37(1H，bs)，8.65(1H，d，J＝1.0Hz)，8.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，d，J＝2.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.0Hz)，7.38(1H，d，J＝1.0Hz)，7.31(2H，m)，3.84(2H，m)，3.76(2H，m)，3.55(4H，t，J＝5.5Hz)，3.26(6H，s)，2.38(3H，s).MS(ESI+)424.3.HPLC(條件A)Rt 2.19min(HPLC純度99.9％)。
實(shí)施例60N-[4-(氨基磺?；?-2-甲基苯基]-6-[異丙基(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20概述的一般方法，從6-氯-嘧啶-4-羧酸(2-甲基-4-氨磺?；?苯基)-酰胺(中間體17)和丙基-異丙基胺(Matrix)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.37(1H，bs)，8.66(1H，d，J＝1.0Hz)，8.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，d，J＝2.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.0Hz)，7.30(2H，bs)，7.21(1H，bs)，5.10(1H，m)，3.35(2H，bs)，2.38(3H，s)，1.57(2H，sextet，J＝7.0Hz)，1.21(6H，d，J＝6.5Hz)，0.95(3H，t，J＝7.0Hz).MS(ESI+)392.2.HPLC(條件A)Rt 3.24min(HPLC純度98.5％)。
實(shí)施例61N-({4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-3-甲基苯基}磺?；?甘氨酸
將2-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯磺酰氨基)乙酸甲酯(中間體33，123mg；0.31mmol)和二異丙胺(105.5mL；0.61mmol)的乙醇(4ml)溶液用N-(環(huán)丙基甲基)環(huán)己胺(56.6mg；0.4mmol)處理。將混合物在微波下160℃加熱1小時(shí)，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫后，得到2-(4-(6-(環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)乙酸甲酯和2-(4-(6-(環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)乙酸乙酯的混合物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可直接使用。將殘?jiān)偃苡诩状?10ml)和四氫呋喃(10ml)，用5N NaOH溶液(1ml)處理。RT攪拌5小時(shí)后，真空除去溶劑，殘?jiān)偃苡谒?10ml)，用濃HCl酸化。水相用EtOAc萃取，使有機(jī)萃取物通過(guò)疏水性玻璃料，真空除去溶劑。殘?jiān)谑兔阎醒心ィ玫綐?biāo)題化合物，為一白色固體(136mg，87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.31(1H，s)，8.55(1H，d，J＝1.1Hz)，8.51(1H，d，J＝8.5Hz，)，7.78-7.72(2H，m)，7.42(1H，s)，5.11(1H，br s)，3.85(2H，d，J＝3.7Hz)，3.47-3.30(2H，br m)，2.48(3H，s)，1.93-1.81(4H，m)，1.79-1.68(1H，m)，1.61-1.39(4H，m)，1.28-1.12(2H，m)，1.11-0.96(1H，m)，0.63-0.53(2H，m)，0.40-0.33(2H，m).MS(APCI+)502.HPLC(條件C)Rt 4.41min(HPLC純度92.0％)。
實(shí)施例62N-({4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-3-甲基苯基}磺?；?-β-丙氨酸
將3-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯磺酰氨基)丙酸叔丁酯(中間體34，140mg；0.31mmol)和二異丙胺(105.5mL；0.61mmol)的乙醇(4ml)溶液用N-(環(huán)丙基甲基)環(huán)己胺(56.6mg；0.4mmol)處理。將混合物在微波下160℃加熱1小時(shí)，真空除去溶劑。形成的固體與水一起研磨，殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到3-(4-(6-(環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)丙酸叔丁酯，無(wú)需進(jìn)一步純化即可直接使用。將殘?jiān)偃苡贒CM(4.5ml)，用TFA(0.5ml)處理。RT攪拌2小時(shí)后，真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.58(1H，s)，8.61(1H，s)，8.35(1H，br s)，7.74(2H，s)，7.52(1H，s)，5.63(1H，s)，3.67-3.28(2H，m)，3.31-3.12(2H，m)，2.61(2H，s)，2.48(3H，s)，1.98-1.67(5H，m)，1.66-1.37(5H，m)，1.30-1.11(1H，m)1.12-0.94(1H，m)，0.69-0.50(2H，m)，0.44-0.30(2H，m).MS(APCI+)516.HPLC(條件C)Rt 4.38min(HPLC純度97.3％)。
實(shí)施例634-[({4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-3-甲基苯基}磺?；?氨基]丁酸
將4-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯磺酰氨基)丁酸乙酯(中間體35，123mg；0.31mmol)和二異丙胺(105.5mL；0.61mmol)的乙醇(4ml)溶液用N-(環(huán)丙基甲基)環(huán)己胺(56.6mg；0.4mmol)處理。將混合物在微波下160℃加熱1小時(shí)，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到4-(4-(6-(環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)丁酸乙酯，無(wú)需進(jìn)一步純化即可直接使用。將殘?jiān)偃苡诩状?10ml)和四氫呋喃(10ml)，用5N NaOH溶液(1ml)處理。RT攪拌5小時(shí)后，真空除去溶劑，殘?jiān)偃苡谒?10ml)，用濃HCl酸化。水相用EtOAc萃取，使有機(jī)萃取物通過(guò)疏水性玻璃料，真空除去溶劑。殘?jiān)谑兔阎醒心?，得到?biāo)題化合物，為一白色固體(120mg，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.52(1H，s)，8.60(1H，s)，8.33(1H，br s)，7.78-7.72(2H，m)，7.50(1H，s)，4.85(1H，t，J＝6.3Hz)，3.43(2H，br s)，3.04(2H，app q，J＝6.5Hz)，2.47(3H，s)，2.43-2.35(2H，m)，1.93-1.70(7H，m)，1.63-1.39(5H，m)，1.29-1.25(1H，m)，1.11-0.98(1H，br m)，0.66-0.54(2H，br m)，0.42-0.36(2H，m).MS(APCI+)530.HPLC(條件C)Rt 4.38min(HPLC純度90.3％)。
實(shí)施例646-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}嘧啶-4-羧酰胺
將4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-3-甲基苯磺酰氯(中間體20，50mg；0.11mmol)的THF(5ml)溶液用聚合物支持的二異丙基乙胺(60.7mg；0.22mmol)和二甲胺(8μl；0.13mmol，Aldrich)處理，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將樹(shù)脂過(guò)濾，蒸去溶劑，得一殘?jiān)?，將其用柱色譜法(硅膠)純化、以石油醚/EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一黃色油狀物。
MS(ESI+)472.4.HPLC(條件A)Rt 3.34min(HPLC純度98.9％)。
實(shí)施例65N-[4-(氨基磺?；?-2-甲基苯基]-6-(環(huán)己基氧)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-(環(huán)己基氧)嘧啶-4-羧酸(中間體)和4-氨基-3-甲基苯磺酰胺(Biofine)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
MS(ESI+)391.3.HPLC(條件A)Rt 3.90min(HPLC純度99.8％)。
實(shí)施例666-[環(huán)己基-(2-甲氧基乙基)氨基]-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20概述的一般方法，從6-氯-嘧啶-4-羧酸(1H-吲唑-5-基)酰胺(中間體16)和環(huán)己基-(2-甲氧基乙基)胺(中間體26)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，為一黃色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]13.05(1H，bs)，10.57(1H，bs)，8.67(1H，s)，8.36(1H，d，J＝1.5Hz)，8.06(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝1.5Hz)，7.52(1H，d，J＝9.0Hz)，7.34(1H，s)，5.76(1H，m)，3.65(2H，m)，3.49(2H，t，J＝6.5Hz)，3.30(3H，s)，1.83-1.11(10H，m).MS(ESI+)395.3.HPLC(條件A)Rt 3.09min(HPLC純度90.8％)。
實(shí)施例67N-1H-吲唑-5-基-6-[異丙基-(丙基)氨基]-嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20概述的一般方法，從6-氯-嘧啶-4-羧酸(1H-吲唑-5-基)酰胺(中間體16)和丙基-異丙基胺(Matrix)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]13.05(1H，bs)，10.62(1H，s)，8.65(1H，d，J＝1.0Hz)，8.36(1H，d，J＝1.5Hz)，8.06(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝1.5Hz)，7.52(1H，d，J＝9.0Hz)，7.21(1H，bs)，5.1(1H，m)，3.35(2H，m)，1.59(2H，m)，1.21(6H，d，J＝6.5Hz)，0.95(3H，t，J＝7.0Hz).MS(ESI+)339.3.HPLC(條件A)Rt 2.29min(HPLC純度100％)。
實(shí)施例686-(二丙基氨基)-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20概述的一般方法，從6-氯-嘧啶-4-羧酸(1H-吲唑-5-基)-酰胺(中間體16)和二丙基胺(Aldrich)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]13.05(1H，bs)，10.55(1H，s)，8.63(1H，d，J＝1.0Hz)，8.35(1H，d，J＝1.5Hz)，8.06(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.0Hz)，7.52(1H，d，J＝9.0Hz)，7.22(1H，d，J＝1.0Hz)，3.5(4H，m)，1.60(4H，sextet，J＝7.0Hz)，0.91(6H，d，J＝7.0Hz).MS(ESI+)339.3.HPLC(條件A)Rt 2.85min(HPLC純度99.6％)。
實(shí)施例696-[環(huán)戊基-(異丁基)氨基]-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20概述的一般方法，從6-氯嘧啶-4-羧酸(1H-吲唑-5-基)-酰胺(中間體16)和環(huán)戊基-異丁基-胺(中間體27)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體，得率78％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]13.05(1H，bs)，10.57(1H，bs)，8.65(1H，s)，8.36(1H，d，J＝1.5Hz)，8.06(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.0Hz)，7.52(1H，d，J＝9.0Hz)，7.32(1H，s)，4.55(1H，m)，3.36(2H，m)，2.10-1.60(9H，m)，0.91(6H，d，J＝6.5Hz).MS(ESI+)379.3.HPLC(條件A)Rt 3.76min(HPLC純度99.5％)。
實(shí)施例706-[雙(2-甲氧基乙基)氨基]-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20概述的一般方法，從6-氯嘧啶-4-羧酸(1H-吲唑-5-基)-酰胺(中間體16)和雙(2-甲氧基乙基)胺(Aldrich)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]13.06(1H，bs)，10.57(1H，s)，8.64(1H，d，J＝1.0Hz)，8.35(1H，d，J＝1.5Hz)，8.07(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.0Hz)，7.52(1H，d，J＝9.0Hz)，7.36(1H，d，J＝1.0Hz)，3.8(4H，m)，3.56(4H，t，J＝5.5Hz)，3.27(6H，s).MS(ESI+)371.4.HPLC(條件A)Rt 2.02min(HPLC純度98.0％)。
實(shí)施例716-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(6-甲基1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體21)和6-甲基-1H-吲唑-5-基-胺(Bionet)，得到標(biāo)題化合物，為一淺棕色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]12.96(1H，bs)，10.22(1H，s)，8.63(1H，d，J＝1.0Hz)，8.16(1H，s)，8.02(1H，s)，7.44(1H，s)，7.52(1H，d，J＝9.0Hz)，7.28(1H，bs)，3.5(4H，m)，2.41(3H，s)，1.62(2H，sextet，J＝8.0Hz)，1.10(1H，m)，0.91(3H，t，J＝7.0Hz)，0.51-0.48(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).MS(ESI+)365.4.HPLC(條件A)Rt 3.10min(HPLC純度98.5％)。
實(shí)施例72N-[4-(氨基甲基)苯基]-6-(二丙基氨基)嘧啶-4-羧酰胺鹽酸鹽 步驟1[4({[6-(二丙基氨基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)卞基]氨基甲酸叔丁酯
將(4-{[(6-氯嘧啶-4-基)羰基]氨基}卞基)氨基甲酸叔丁酯(中間體22，22，70mg；0.19mmol)的EtOH(7ml)溶液用二丙胺(40μl；0.29mmol)和三乙胺(54μl；0.39mmol)處理。將混合物在密封的微波管中100℃加熱輻照2小時(shí)30分鐘。真空除去溶劑，殘?jiān)偃苡贏cOEt。有機(jī)層用10％檸檬酸溶液和鹽水洗滌兩次，MgSO4干燥，過(guò)濾，真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(175mg，quant.)。
MS(ESI+)428.3.HPLC(條件A)Rt 3.96min(HPLC純度96.1％)。
步驟2 N-[4-(氨基甲基)苯基]-6-(二丙基氨基)嘧啶-4-羧酰胺鹽酸鹽
將[4-({[6-(二丙基氨基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)卞基]氨基甲酸叔丁酯(83.0mg；0.19mmol)的乙腈(5ml)溶液用氯化氫的二噁烷溶液(4M，730μl；2.9mmol)處理。30分鐘后，將沉淀過(guò)濾，用乙腈洗滌，得到標(biāo)題化合物，為灰褐色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.26(1H，bs)，8.69(1H，s)，8.37(2H，bs)，7.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，bs)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，5.88(1H，bs)，4.00(2H，m)，3.63(4H，bs)，1.62(4H，m)，0.92(6H，m).MS(ESI+)328.4.HPLC(條件A)Rt 2.24min(HPLC純度98.2％)。
實(shí)施例73N-{4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶4-基}羰基)氨基]卞基}甘氨酸叔丁酯
將6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-[4-(甲?；交?嘧啶-4-羧酰胺(中間體24，80mg；0.18mmol)的DCM(8ml)溶液用甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(Bachem，60.6mg；0.36mmol)和三乙胺(50μl；0.36mmol)處理。2分鐘后，加入三乙氧基硼氫化鈉(96mg；0.45mmol)和乙酸(2μl；0.04mmol)，將反應(yīng)液室溫?cái)嚢?0小時(shí)。真空蒸去溶劑，選自再溶于AcOEt。有機(jī)相用NaOH水溶液(1N)洗滌兩次、鹽水洗滌一次，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一無(wú)色油狀物(62.7mg，70％)。
MS(ESI+)494.5.HPLC(條件A)Rt 3.80min(HPLC純度99.1％)。
實(shí)施例742-({4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}氨基)丁酸甲酯
按實(shí)施例73概述的一般方法，從6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-[4-(甲?；交?嘧啶-4-羧酰胺(中間體24，80mg；0.18mmol)和2-氨基-丁酸甲酯鹽酸鹽(Sigma，55mg；0.36mmol)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一無(wú)色油狀物。
MS(ESI+)480.4.HPLC(條件A)Rt 3.38min(HPLC純度98.7％)。
實(shí)施例75N-{4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
按實(shí)施例73概述的一般方法，從6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-[4-(甲?；交?嘧啶-4-羧酰胺(中間體24)和肌氨酸叔丁酯鹽酸鹽(Aldrich)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一黃色油狀物，得率74％。
MS(ESI+)508.5.HPLC(條件A)Rt 3.76min(HPLC純度99.7％)。
實(shí)施例76N-{4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}-β-丙氨酸甲酯
按實(shí)施例73概述的一般方法，從6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-[4-(甲?；交?嘧啶-4-羧酰胺(中間體24)和β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(Fluka)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
MS(ESI+)466.5.HPLC(條件A)Rt 3.35min(HPLC純度99.1％)。
實(shí)施例776-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例73概述的一般方法，從6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-[4-(甲?；交?嘧啶-4-羧酰胺(中間體24)和三甲胺開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一無(wú)色油狀物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.51(1H，s)，8.65(1H，s)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，4.5(1H，m)，3.35(2H，s)，2.13(6H，s)，1.84-1.15(11H，m)，0.54-0.51(2H，m)，0.40-0.36(2H，m).MS(ESI+)408.5.HPLC(條件A)Rt 3.22min(HPLC純度99.5％)。
實(shí)施例786-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺 步驟1 4-{4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
按實(shí)施例73概述的一般方法，從6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-[4-(甲?；交?嘧啶-4-羧酰胺(中間體24)和1-boc-哌嗪(Fluka)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
MS(ESI+)549.6.HPLC(條件A)Rt 3.88min(HPLC純度98.6％)。
步驟2 6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺二三氟乙酸
將4-{4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60.00mg；0.11mmol)的DCM(5mL)溶液用三氟乙酸(500μl；6.53mmol)處理，反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。蒸去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為一黃色固體(73mg，99％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.47(1H，s)，8.68(2H，bs)，8.44(1H，d，J＝1.0Hz)，7.73(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10(1H，d，J＝1.0Hz)，5.5(1H，s)，3.86(1H，bs)，3.0(4H，bs)，2.8(4H，bs)，1.67-0.92(11H，m)，0.54-0.51(2H，m)，0.40-0.36(2H，m).MS(ESI+)449.5.HPLC(條件A)Rt 2.86min(HPLC純度98.1％)。
實(shí)施例79N-{4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}甘氨酸三氟乙酸鹽
將N-{4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}甘氨酸叔丁酯(實(shí)施例73，60.00mg；0.11mmol)的DCM(5mL)溶液用三氟乙酸(200μl；2.61mmol)處理，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。蒸去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為一黃色油狀物，得率77％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.70(1H，s)，9.28(2H，bs)，8.67(1H，J＝1.0Hz)，7.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.34(1H，d，J＝1.0Hz)，4.14(2H，bs)，3.86(2H，bs)，1.84-1.15(11H，m)，0.58-0.56(2H，m)，0.45-0.40(2H，m).MS(ESI+)438.4.HPLC(條件A)Rt 3.02min(HPLC純度96.6％)。
實(shí)施例802-({4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}氨基)丁酸
將2-({4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}氨基)丁酸甲酯(實(shí)施例74，50mg；0.10mmol)在MeOH(2ml)和THF(2ml)混合液中的溶液用5N氫氧化鈉水溶液(300μl；1.5mmol)處理，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用HCl 1N將混合物酸化至pH 4，濾集沉淀，真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.56(1H，s)，8.66(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(1H，s)，4.5(1H，m)，3.93(1H，d，J＝13.5Hz)，3.81(1H，d，J＝13.5Hz)，3.12(2H，m)，1.83-1.01(14H，m)，0.89(3H，t，J＝7.5Hz)，0.54-0.51(2H，m)，0.40-0.36(2H，m).MS(ESI+)466.4.HPLC(條件A)Rt 3.14min(HPLC純度99.8％)。
實(shí)施例81N-{4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}-N-甲基甘氨酸三氟乙酸鹽
按實(shí)施例79概述的一般方法，從N-{4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯(實(shí)施例75)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，為一黃色油狀物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.76(1H，s)，8.69(1H，s)，8.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，7.36(1H，s)，4.32(2H，bs)，4.07(2H，bs)，3.42(2H，m)，2.77(3H，s)，1.84-1.11(12H，m)，0.54-0.51(2H，m)，0.40-0.36(2H，m).MS(ESI+)452.5.HPLC(條件A)Rt3.08min(HPLC純度99.4％)。
實(shí)施例82N-{4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}-β-丙氨酸
按實(shí)施例80概述的一般方法，從N-{4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}-β-丙氨酸甲酯(實(shí)施例76)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，為一淡黃色固體，得率82％。
MS(ESI+)452.4.HPLC(條件A)Rt 3.12min(HPLC純度89.0％)。
實(shí)施例83N-{4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}-2-甲基丙氨酸甲酯
按實(shí)施例73概述的一般方法，從6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-[4-(甲?；交?嘧啶-4-羧酰胺(中間體24)和2-氨基異丁酸甲酯鹽酸鹽(Sigma)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一無(wú)色油狀物。
MS(ESI+)480.5.HPLC(條件A)Rt 3.34min(HPLC純度95.4％)。
實(shí)施例841-{4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸
按實(shí)施例73概述的一般方法，從6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-[4-(甲酰基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體24)和氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸(Apollo)開(kāi)始，從DCM/MeOH中沉淀出來(lái)，得到標(biāo)題化合物，為一黃色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.50(1H，s)，8.65(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，s)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，4.4(1H，m)，3.50(2H，bs)，3.34-3.32(2H，m)，3.17-3.13(3H，m)，1.87-1.15(11H，m)，0.54-0.51(2H，m)，0.40-0.36(2H，m).MS(ESI+)464.5.HPLC(條件A)Rt 3.20min(HPLC純度98.6％)。
實(shí)施例856-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[4-(羥基甲基)-2-甲基苯基]嘧啶-4-羧酸
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體21)和(4-氨基-3-甲基苯基)甲醇(中間體28)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.15(1H，s)，8.62(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.0Hz)，7.26-7.15(3H，m)，5.15(1H，t，J＝5.5Hz)，4.45(2H，d，J＝5.5Hz)，3.5(4H，m)，2.28(3H，s)，1.62(2H，sextet，J＝7.5Hz)，1.14(1H，m)，0.90(3H，t，J＝7.0Hz)，0.51-0.48(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).MS(ESI+)355.3.HPLC(條件A)Rt 3.06min(HPLC純度100％)。
實(shí)施例86({4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-3-甲基苯基}磺?；?-β-丙氨酸叔丁酯
將4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-3-甲基苯磺酰氯(中間體20，100mg；0.22mmol)的無(wú)水THF(10ml)溶液用β-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽(Bachem，43mg；0.24mmol)和三乙胺(60μl；0.43mmol)處理，將沉淀過(guò)濾，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一黃色固體。
MS(ESI+)572.5.HPLC(條件A)Rt 3.91min(HPLC純度100％)。
實(shí)施例87N-1H-吲唑-5-基-6-[異丙基(2-甲氧基乙基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20概述的一般方法，從6-氯-嘧啶-4-羧酸(1H-吲唑-5-基)-酰胺(中間體16)和N-(2-甲氧基乙基)異丙基胺(ABCR)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫后，得到標(biāo)題化合物，為一黃色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]13.05(1H，bs)，10.57(1H，bs)，8.67(1H，d，J＝1.0Hz)，8.36(1H，d，J＝1.5Hz)，8.06(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝1.5Hz)，7.52(1H，d，J＝9.0Hz)，7.35(1H，s)，4.9(1H，m)，3.62(2H，m)，3.51(2H，m)，3.33(3H，s)，1.21(6H，d，J＝6.5Hz).MS(ESI+)355.3.HPLC(條件A)Rt 2.42min(HPLC純度97.4％)。
實(shí)施例88N-[4-(氨基甲基)苯基]-6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例72(步驟1和步驟2)中概述的一般方法，從(4-{[(6-氯嘧啶-4-基)羰基]氨基}卞基)氨基甲酸叔丁酯(中間體22)和N-丙基環(huán)丙基甲基胺(Aldrich)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫后，得到標(biāo)題化合物，為一灰褐色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.24(1H，bs)，8.70(1H，s)，8.39(3H，bs)，7.97(2H，d，J＝8.5Hz)，7.81(1H，bs)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，4.00(2H，q，J＝5.5Hz)，3.72-3.61(4H，m)，1.65(2H，sextet，J＝7.5Hz)，1.14(1H，m)，0.94(3H，m)，0.51-0.48(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).MS(ESI+)340.4.HPLC(條件A)Rt 2.39min(HPLC純度98.9％)。
實(shí)施例89N-[4-(氨基甲基)苯基]-6-[(環(huán)丙基甲基)(2-甲氧基乙基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺鹽酸鹽
按實(shí)施例72(步驟1和步驟2)中概述的一般方法，從(4-{[(6-氯嘧啶-4-基)羰基]氨基}卞基)氨基甲酸叔丁酯(中間體22)和N-(環(huán)丙基甲基)-2-甲氧基乙胺開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫后，得到標(biāo)題化合物，為一淡黃色固體。
MS(ESI+)356.3.HPLC(條件A)Rt 1.99min(HPLC純度98.5％)。
實(shí)施例906-[(環(huán)丙基甲基)(2-甲氧基乙基)氨基]-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例20中概述的一般方法，從6-氯-嘧啶-4-羧酸(1H-吲唑-5-基)-酰胺(中間體16)和N-(環(huán)丙基甲基)-2-甲氧基乙胺開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫后，得到標(biāo)題化合物，為一灰褐色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]13.04(1H，s)，10.56(1H，s)，8.64(1H，s)，8.35(1H，d，J＝1.0Hz)，8.06(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，d，J＝8.5Hz)，7.34(1H，d，J＝1.0Hz)，3.80(2H，bs)，3.58-3.49(3H，m)，3.26(3H，s)，1.09(1H，m)，0.51-0.48(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).MS(ESI+)367.4.HPLC(條件A)Rt 2.48min(HPLC純度99.8％)。
實(shí)施例916-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-4-羧酰胺鹽酸鹽
按實(shí)施例48(步驟1和步驟2)中描述的一般方法，從6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體21)和6-氨基-2-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉(ABCR)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，為一淡黃色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.96(1H，bs)，9.34(2H，bs)，8.67(1H，s)，7.78(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.5Hz)，7.60(1H，bs)，7.22(1H，d，J＝8.5Hz)，4.6(2H，m)，3.63-3.57(4H，m)，3.36(2H，m)，2.97(2H，t，J＝7.5Hz)，1.63(2H，sextet，J＝7.5Hz)，1.11(1H，m)，0.91(3H，m)，0.51-0.48(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).MS(ESI+)366.3.HPLC(條件A)Rt 2.48min(HPLC純度100％)。
實(shí)施例926-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-4-羧酰胺鹽酸鹽
按實(shí)施例48(步驟1和步驟2)中描述的一般方法，從6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體21)和7-氨基-2-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉(JW-Pharmlab)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，為一淡黃色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.94(1H，bs)，9.33(2H，bs)，8.67(1H，s)，7.79(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.5Hz)，7.58(1H，bs)，7.22(1H，d，J＝8.5Hz)，4.22(2H，m)，3.63-3.57(4H，m)，3.36(2H，m)，3.00(2H，t，J＝7.5Hz)，1.62(2H，sextet，J＝7.5Hz)，1.11(1H，m)，0.91(3H，m)，0.51-0.48(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).MS(ESI+)366.3.HPLC(條件A)Rt 2.45min(HPLC純度100％)。
實(shí)施例936-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[2-甲基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-甲?；?2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體29，80mg；0.23mmol)的DCM溶液用嗎啉(40mL；0.46mmol)處理，然后用聚合物支持的三乙酰氧基硼氫化物(150mg)處理。攪拌15小時(shí)后，將混合物過(guò)濾并用水洗滌。使有機(jī)相通過(guò)疏水性玻璃料，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體(90mg，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(1H，br s)，8.57(1H，d，J＝1.1Hz)，8.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，br s)，7.24-7.17(2H，m)，3.74-3.69(4H，m)，3.53(4H，br s)，3.46(2H，s)，2.49-2.42(4H，m)，2.40(3H，s)，1.76-1.63(2H，m)，1.16-1.04(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，0.61-0.52(2H，m)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI-)422.HPLC(條件D)Rt 4.34min(HPLC純度98.4％)。
實(shí)施例946-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-{4-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}嘧啶-4-羧酰胺
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲?；?2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體29，100mg；0.28mmol)的DCM(5ml)溶液用二甲胺(Aldrich，0.25ml，2M THF溶液；0.5mmol)處理，然后用聚合物支持的三乙酰氧基硼氫化物(150mg)處理。攪拌18小時(shí)后，將混合物過(guò)濾，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(1H，brs)，8.57(1H，s)，8.21(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，s)，7.21-7.14(2H，m)，3.69-3.41(4H，br m)，3.38(2H，s)，2.40(3H，s)，2.25(6H，s)，1.75-1.62(2H，m)，1.16-1.02(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，0.62-0.51(2H，m)，0.34-0.27(2H，m).MS(APCI+)382.HPLC(條件C)Rt 2.57min(HPLC純度98.9％)。
實(shí)施例956-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲?；?2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體29，100mg；0.28mmol)的DCM(5ml)溶液用2-甲氧基乙胺(Aldrich，112.7mg；0.42mmol)處理，然后用聚合物支持的三乙酰氧基硼氫化物(150mg)處理。攪拌15小時(shí)后，將混合物過(guò)濾，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，br s)，8.57(1H，d，J＝1.1Hz)，8.20(1H，d，J＝8.6Hz)，7.37(1H，s)，7.24-7.18(2H，m)，3.78(2H，s)，3.66-3.40(4H，m)，3.52(2H，t，J＝5.2Hz)，3.36(3H，s)，2.81(2H，t，J＝5.2Hz)，2.40(3H，s)，1.74-1.64(2H，m)，1.15-1.04(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.38Hz)，0.61-0.52(2H，m)，0.34-0.27(2H，m).MS(APCI+)412.HPLC(條件C)Rt 2.59min(HPLC純度97.4％)。
實(shí)施例966-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-{[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲?；?2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體29，100mg；0.28mmol)的DCM(5ml)溶液用2-(甲基氨基)乙醇(Aldrich，112.7mg；0.42mmol)處理，然后用聚合物支持的三乙酰氧基硼氫化物(150mg)處理。攪拌15小時(shí)后，將混合物過(guò)濾，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.05(1H，brs)，8.57(1H，d，J＝1.1Hz)，8.22(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，s)，7.18(2H，m)，3.64(2H，t，J＝5.4Hz)，3.63-3.39(4H，br m)，3.53(2H，s)，2.61(2H，t，J＝5.4Hz)，2.40(3H，s)，2.23(3H，s)，1.75-1.62(2H，m)，1.14-1.05(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，0.62-0.51(2H，m)，0.35-0.28(2H，m).MS(APCI+)412.HPLC(條件C)Rt 2.53min(HPLC純度99.9％)。
實(shí)施例97N-{4-[({6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-3-甲基卞基}-β-丙氨酸
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲?；?2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體29，100mg；0.28mmol)的DCM(5ml)溶液用3-氨基丙酸叔丁酯(Bachem，227.1mg；1.24mmol)和聚合物支持的碳酸鹽(150mg)處理，然后用聚合物支持的三乙酰氧基硼氫化物(150mg)處理。攪拌18小時(shí)后，將混合物過(guò)濾，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到3-(4-(6-((環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基卞基氨基)丙酸叔丁酯，無(wú)需進(jìn)一步純化即可直接使用。殘?jiān)占贒CM(4.5ml)中，加TFA(0.5ml)。RT攪拌2小時(shí)后，真空蒸去溶劑。殘?jiān)占谙Cl中，堿化至pH 3-4使沉淀析出。濾集固體，用水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(1H，s)，8.66(1H，s)，7.91(1H，d，J＝8.1Hz)，7.45-7.26(3H，m)，4.02(2H，s)，3.71-3.15(5H，br m)，3.06-2.97(2H，m)，2.63-2.53(2H，m)，2.35(3H，s)，1.73-1.59(2H，m)，1.20-1.04(1H，m)，1.00-0.88(3H，m)，0.60-0.47(2H，m)，0.42-0.33(2H，m).MS(APCI+)426.HPLC(條件C)Rt 2.58min(HPLC純度94.6％)。
實(shí)施例986-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-{2-甲基-4-[(2-氧吡咯烷-1-基)甲基]苯基}嘧啶-4-羧酰胺
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲?；?2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體29，100mg；0.28mmol)的DCM(5ml)溶液用4-氨基丁酸叔丁酯鹽酸鹽(Bachem，244.6mg；1.25mmol)和聚合物支持的碳酸鹽(150mg)處理，然后用聚合物支持的三乙酰氧基硼氫化物(150mg)處理。攪拌18小時(shí)后，將混合物過(guò)濾，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體(85mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.06(1H，br s)，8.57(1H，s)，8.22(1H，d，J＝8.1Hz)，7.36(1H，s)，7.16-7.09(2H，m)，4.41(2H，s)，3.62-3.42(4H，br m)，3.27(2H，t，J＝7.1Hz)，2.45(2H，t，J＝8.11Hz)，2.39(3H，s)，2.04-1.95(2H，m)，1.73-1.64(2H，m)，1.15-1.04(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，0.60-0.52(2H，m)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI+)422.HPLC(條件C)Rt 4.11min(HPLC純度98.4％)。
實(shí)施例99N-({4-[({6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-3-甲基苯基}磺?；?-β-丙氨酸
將3-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯磺酰氨基)丙酸叔丁酯(中間體34，140mg；0.31mmol)和二異丙胺(105.5mL；0.61mmol)的乙醇(4ml)溶液用N-(環(huán)丙基甲基)丙-1-胺(45.3mg；0.4mmol)處理。將混合物在微波下160℃加熱1小時(shí)，然后過(guò)濾并真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到3-(4-(6-(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)丙酸叔丁酯，無(wú)需進(jìn)一步純化即可直接使用。將殘?jiān)偃苡贒CM(4.5ml)，用TFA(0.5ml)處理。RT攪拌2小時(shí)后，真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.33(1H，s)，8.59-8.50(2H，m)，7.80-7.70(2H，m)，7.35(1H，s)，5.71(1H，br s)，3.73-3.33(4H，br m)，3.22(2H，br s)，2.61(2H，s)，2.47(3H，s)，1.76-1.62(2H，m)，1.14-1.03(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.0Hz)，0.63-0.52(2H，m)，0.37-0.27(2H，m).MS(APCI+)476.HPLC(條件C)Rt 3.89min(HPLC純度99.0％)。
實(shí)施例100N-({4-[({6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-3-甲基卞基}甘氨酸
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲?；?2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體29，100mg；0.28mmol)的DCM(5ml)溶液用2-氨基乙酸叔丁酯(164mg；1.25mmol)處理，然后用聚合物支持的三乙酰氧硼氫化物(150mg)處理。將混合物攪拌18小時(shí)后過(guò)濾，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到3-(4-(6-(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基卞氨基)丙酸叔丁酯，無(wú)需進(jìn)一步純化即可直接使用。將殘?jiān)占贒CM(4.5ml)，用TFA(0.5ml)處理。RT攪拌2小時(shí)后，真空除去溶劑。殘?jiān)占较Cl中，堿化至pH 3-4使沉淀析出。濾出固體，用水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(1H，s)，8.65(1H，s)，7.87(1H，d，J＝8.2Hz)，7.37-7.26(3H，m)，3.94(2H，s)，3.74-3.17(4H，br m)，3.14(2H，s)，2.32(3H，s)，1.68-1.60(2H，m)，1.25(1H，br s)，0.93(3H，t)，0.58-0.46(2H，m)，0.39-0.31(2H，m).MS(APCI+)412.HPLC(Condition C)Rt 2.75min(HPLCpurity 93.9％)。
實(shí)施例101N-({4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-3-甲基苯基}磺?；?-N-甲基甘氨酸
將2-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-N，3-二甲基苯磺酰氨基)乙酸甲酯(中間體36，123mg；0.30mmol)和二異丙胺(105.5mL；0.61mmol)的甲醇(4ml)溶液用N-(環(huán)丙基甲基)環(huán)己胺(45.3mg；0.37mmol)處理。將混合物在微波下160℃加熱1小時(shí)，然后真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到2-(4-(6-(環(huán)己基)(環(huán)丙基甲基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-N，3-二甲基苯基磺酰氨基)乙酸甲酯，無(wú)需進(jìn)一步純化即可直接使用。將殘?jiān)偃苡诩状?10ml)和THF(10ml)，用5N NaOH(1ml)處理。RT攪拌5小時(shí)后，真空除去溶劑。殘?jiān)偃苡谒?10ml)并用濃HCl酸化，水相用EtOAc萃取，使有機(jī)萃取物通過(guò)疏水性玻璃料，真空除去溶劑。殘?jiān)檬兔蜒心ィ玫綐?biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.38(1H，s)，8.59(1H，s)，8.54(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74-7.68(2H，m)，7.44(1H，s)，4.01(2H，s)，3.52-3.30(2H，br m)，2.92(3H，s)，2.49(3H，s)，1.94-1.77(4H，m)，1.77-1.73(1H，m)，1.54-1.41(4H，m)，1.29-1.13(2H，m)，1.11-0.96(1H，m)0.64-0.54(2H，m)，0.41-0.35(2H，m).MS(APCI+)516.HPLC(條件C)Rt 4.59min(HPLC純度97.1％)。
實(shí)施例102N-({4-[({6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-3-甲基苯基}磺?；?-N-甲基甘氨酸
將2-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-N，3-二甲基苯磺酰氨基)乙酸甲酯(中間體36，123mg；0.30mmol)和二異丙胺(105.5mL；0.61mmol)的甲醇(4ml)溶液用N-(環(huán)丙基甲基)丙-1-胺(45.3mg；0.4mmol)處理。將混合物在微波下160℃加熱1小時(shí)，然后真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到2-(4-(6-(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-N，3-二甲基苯基磺酰氨基)乙酸甲酯，無(wú)需進(jìn)一步純化即可直接使用。將殘?jiān)偃苡诩状?10ml)和THF(10ml)，用5N NaOH(1ml)處理。RT攪拌5小時(shí)后，真空除去溶劑。殘?jiān)偃苡谒?10ml)并用濃HCl酸化，水相用EtOAc萃取，使有機(jī)萃取物通過(guò)疏水性玻璃料，真空除去溶劑。殘?jiān)檬兔蜒心?，得到?biāo)題化合物，為一灰白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.34(1H，s)，8.59-8.51(2H，m)，7.76-7.66(2H，m)，7.35(1H，s)，4.02(2H，s)，3.70-3.39(4H，br m)，2.92(3H，s)，2.49(3H，s)，1.74-1.64(2H，m)，1.15-1.04(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.33Hz)，0.63-0.52(2H，m)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI+)476.HPLC(條件C)Rt 4.13min(HPLC純度97.1％)。
實(shí)施例103N-({4-[({6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-3-甲基苯基}磺?；?甘氨酸
將2-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)乙酸甲酯(中間體33，123mg；0.31mmol)和二異丙胺(105.5mL；0.61mmol)的乙醇(4ml)溶液用N-(環(huán)丙基甲基)丙-1-胺(45.3mg；0.4mmol)處理。將混合物在微波下160℃加熱1小時(shí)，然后真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到2-(4-(6-(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)乙酸甲酯和2-(4-(6-(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)乙酸乙酯，無(wú)需進(jìn)一步純化即可直接使用。將殘?jiān)偃苡诩状?10ml)和四氫呋喃(10ml)，用5N NaOH(1ml)處理。RT攪拌5小時(shí)后，真空除去溶劑。殘?jiān)偃苡谒?10ml)并用濃HCl酸化，水相用EtOAc萃取，使有機(jī)萃取物通過(guò)疏水性玻璃料，真空除去溶劑。殘?jiān)檬兔蜒心?，得到?biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.28(1H，s)，8.52-8.43(2H，m)，7.79-7.69(2H，m)，7.36-7.30(1H，m)，5.41-5.22(1H，br s)，3.87-3.78(2H，m)，3.71--3.61(2H，br m)，3.26-2.81(2H，br m)2.46(3H，s)，1.73-1.64(2H，m)，1.13-1.03(1H，m)0.96(3H，t，J＝7.30Hz)，0.63-0.52(2H，m)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI+)502.HPLC(條件C)Rt 4.41min(HPLC純度92.0％)。
實(shí)施例104N-({4-[({6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-3-甲基卞基}丙氨酸
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲?；?2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體29，100mg；0.28mmol)的DCM(5ml)溶液用2-氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽(227.1mg；1.24mmol)和聚合物支持的碳酸鹽(150mg)處理，然后用聚合物支持的三乙酰氧硼氫化物(150mg)處理。攪拌18小時(shí)后將混合物過(guò)濾，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到2-(4-(6-(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基卞氨基)丙酸叔丁酯，無(wú)需進(jìn)一步純化即可直接使用。將殘?jiān)占贒CM(4.5ml)，加入TFA(0.5ml)。RT攪拌2小時(shí)后，真空除去溶劑。殘?jiān)占较Cl中，堿化至pH 3-4使沉淀析出。濾出固體，水洗，干燥，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體(85mg，71％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(1H，s)，8.66(1H，s)，7.88(1H，d，J＝8.2Hz)，7.39-7.28(3H，m)，3.97(1H，d，J＝13.0Hz)，3.88(1H，d，J＝13.0Hz)，3.70-3.44(4H，m)，3.23-3.14(1H，m)2.33(3H，s)，1.73-1.59(2H，m)，1.30(3H，d，J＝6.9Hz)，1.19-1.06(1H，m)，1.00-0.90(3H，m)，0.58-0.49(2H，m)0.41-0.34(2H，m).MS(APCI+)426.HPLC(條件C)Rt 2.74min(HPLC純度99.5％)。
實(shí)施例1056-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-{2-甲基-4-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}嘧啶-4-羧酰胺
將6-氯-N-(2-甲基-4-(N-甲基氨磺?；?苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體37，80mg；0.235mmol)和二異丙胺(82mL；0.47mmol)的乙醇(2.5ml)溶液用N-(環(huán)丙基甲基)環(huán)己胺(49.1mg；0.29mmol)處理。將混合物在微波下160℃加熱1小時(shí)，然后過(guò)濾。固體用水∶乙醇(1∶1)混合物洗滌，使其干燥，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體(75mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.35(1H，s)，8.62-8.58(2H，m，)，7.80-7.72(2H，m)，7.43(1H，s)，4.27(1H，q，J＝5.4Hz)，3.39(2H，br s)，2.68(3H，d，J＝5.4Hz)，2.49(3H，s)，1.93-1.78(4H，m)，1.74(1H，d，J＝13.5Hz)，1.57-1.38(5H，m)，1.28-1.11(1H，m)，1.11-1.00(1H，m)，0.59(2H，br d，J＝7.9Hz)，0.40-0.33(2H，m).MS(APCI+)458.HPLC(條件C)Rt 4.70min(HPLC純度97.7％)。
實(shí)施例1066-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]磺?；鶀-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
將6-氯-N-(4-(N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基)-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體38，100mg；0.26mmol)和二異丙胺(91mL；0.52mmol)的乙醇(2.5ml)溶液用N-(環(huán)丙基甲基)丙-1-胺(0.7ml，0.33mmol)處理。將混合物在微波下160℃加熱1小時(shí)，真空蒸去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.34(1H，s)，8.60-8.57(2H，m)，7.79-7.73(2H，m)，7.35(1H，br s)，4.77(1H，t，J＝6.0Hz)，3.54(4H，br s)，3.42(2H，t，J＝5.1Hz)，3.28(3H，s)，3.16-3.10(2H，m)，2.48(3H，s)，1.75-1.65(2H，m)，1.15-1.04(1H，br m)，1.01-0.93(3H，m)，0.58(2H，br d，J＝7.8Hz)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI+)462.HPLC(條件C)Rt 4.27min(HPLC純度99.1％)。
實(shí)施例1076-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]磺?；鶀-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
將6-氯-N-(4-(N-(2-甲氧基乙基)氨磺?；?-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體38，100mg；0.26mmol)和二異丙胺(91mL；0.52mmol)的乙醇(2.5ml)溶液用N-(環(huán)丙基甲基)環(huán)己胺(54.4mg；0.33mmol)處理。將混合物在微波下160℃加熱1小時(shí)，真空蒸去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體(110mg，84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.35(1H，s)，8.61-8.56(2H，m)，7.78-7.71(2H，m)，7.43(1H，s)，4.76(1H，t，J＝6.0Hz)，3.45-3.39(4H，m)，3.28(3H，s)，3.16-2.93(2H，m)，2.49(3H，s)，1.94-1.78(4H，m)，1.74(1H，d，J＝13.5Hz)，1.61-1.23(5H，m)，1.24-1.11(1H，m)，1.10-0.98(1H，br m)，0.65-0.51(2H，m)，0.38-0.33(2H，m).MS(APCI+)502.HPLC(條件C)Rt 4.74min(HPLC純度99.2％)。
實(shí)施例1084-[({4-[({6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-3-甲基苯基}磺?；?氨基]丁酸
將4-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯磺酰氨基)丁酸乙酯(中間體35，123mg；0.31mmol)和二異丙胺(105.5mL；0.61mmol)的乙醇(4ml)溶液用N-(環(huán)丙基甲基)丙-1-胺(45.3mg；0.4mmol)處理。將混合物在微波下160℃加熱1小時(shí)，真空蒸去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到4-(4-(6-(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)丁酸乙酯，無(wú)需進(jìn)一步純化即可直接使用。將殘?jiān)偃苡诩状?10ml)和四氫呋喃(10ml)，用5N NaOH(1ml)處理。RT攪拌5小時(shí)后，真空除去溶劑。殘?jiān)偃苡谒?10ml)并用濃HCl酸化，水相用EtOAc萃取，使有機(jī)萃取物通過(guò)疏水性玻璃料，真空除去溶劑。殘?jiān)檬兔蜒心ィ玫綐?biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.34(1H，s)，8.58(1H，s)，8.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.78-7.72(2H，m)，7.37(1H，br s)，4.78(1H，t，J＝6.3Hz)，3.54(4H，brs)，3.05(2H，app q，J＝6.5Hz)，2.47(3H，s)，2.41(2H，t，J＝6.9Hz)，1.87-1.77(2H，m)，1.75-1.65(2H，m)，1.14-1.04(1H，m)，1.01-0.93(3H，m)，0.58(2H，br d，J＝7.8Hz)，0.36-0.29(2H，m).MS(APCI+)490.HPLC(條件C)Rt 3.90min(HPLC純度98.9％)。
實(shí)施例1096-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-{2-甲基-4-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}嘧啶-4-羧酰胺
將6-氯-N-(2-甲基-4-(N-甲基氨磺?；?苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體37，80mg；0.235mmol)和二異丙胺(82mL；0.47mmol)的乙醇(2.5ml)溶液用N-(環(huán)丙基甲基)丙-1-胺(0.7ml；0.29mmol)處理。將混合物在微波下160℃加熱1小時(shí)，真空蒸去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.35(1H，s)，8.62-8.55(2H，m)，7.79-7.73(2H，m)，7.36(1H，s)，4.38(1H，q，J＝5.4Hz)，3.80-3.29(4H，br m)，2.68(3H，d，J＝5.4Hz)，2.49(3H，s)，1.76-1.64(2H，m)，1.16-1.03(1H，m)，0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，0.58(2H，br d，J＝7.8Hz)，0.36-0.29(2H，m).MS(APCI+)418.HPLC(條件C)Rt 4.22min(HPLC純度98.5％)。
實(shí)施例1106-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[4-(甲基磺?；?苯基]嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體21)和4-(甲基磺?；?苯胺(Enamine)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.97(1H，s)，8.66(1H，d，J＝1.0Hz)，8.17(2H，d，J＝9.0Hz)，7.91(2H，d，J＝9.0Hz)，7.28(1H，bs)，3.5(4H，bs)，3.20(3H，s)，1.62(2H，sextet，J＝7.5Hz)，1.09(1H，m)，0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，0.51-0.48(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).MS(ESI+)389.2.HPLC(條件A)Rt3.93min(HPLC純度99.1％)。
實(shí)施例1116-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-{2-甲基-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}嘧啶-4-羧酰胺
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲酰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體29，100mg；0.28mmol)的DCM(5ml)溶液用甲胺(0.25ml，2M，在THF中；0.5mmol)處理，然后用聚合物支持的三乙酰氧硼氫化物(150mg)處理。攪拌15小時(shí)后再加一份甲胺(1ml，2M，在THF中；2mmol)。再攪拌24小時(shí)后，將混合物過(guò)濾，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(1H，s)，8.57(1H，s)，8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，s)，7.23-7.18(2H，m)，3.72(2H，s)，3.66-3.39(4H，br m)，2.47(3H，s)，2.40(3H，s)，1.73-1.65(2H，m)，1.15-1.03(1H，m)0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，0.56(2H，br d，J＝7.7Hz)，0.33-0.28(2H，m).MS(APCI+)368.HPLC(條件C)Rt 2.50min(HPLC純度99.7％)。
實(shí)施例1126-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-[4-(甲基磺?；?苯基]嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-(環(huán)己基-環(huán)丙基甲基-氨基)嘧啶-4-羧酸(中間體13)和4-(甲基磺?；?苯胺(Enamine)開(kāi)始，用柱色譜法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.98(1H，s)，8.68(1H，d，J＝1.0Hz)，8.17(2H，d，J＝9.0Hz)，7.91(2H，d，J＝9.0Hz)，7.34(1H，d，J＝1.0Hz)，4.4(1H，m)，3.40(2H，m)，3.20(3H，s)，1.83-1.15(11H，m)，0.51-0.48(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).MS(ESI+)429.0.HPLC(條件A)Rt 4.22min(HPLC純度97.8％)。
實(shí)施例1136-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-1H-吲哚-4-基嘧啶-4-羧酰胺
將6-((環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酸(中間體21，0.23g；0.98mmol)在DCM(5ml)中的冷溶液(0℃)用DMF(10％DCM溶液1滴)處理，然后用(COCl)2(0.1ml；1.15mmol)處理。0℃攪拌30分鐘后，將混合物用1H-吲哚-4-胺(Aldrich，146mg；1.1mmol)和異丙胺(0.5ml；2.9mmol)處理。攪拌過(guò)夜，加水，分層。使有機(jī)相通過(guò)疏水性玻璃料，真空蒸去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含Et2O量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.40(1H，s)，8.62(1H，s)，8.28(1H，br s)，8.13-8.08(1H，m)，7.42(1H，s)，7.28-7.19(3H，m)，6.77-6.70(1H，m)，3.71-3.35(4H，br m)，1.77-1.63(2H，m)，1.16-1.04(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.33Hz)，0.62-0.51(2H，m)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI+)350.HPLC(條件D)Rt4.04min(HPLC純度98.6％)。
實(shí)施例1146-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-{2-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-2H-吲唑-5-基}嘧啶-4-羧酰胺
將6-[環(huán)丙基甲基(丙基)氨基]-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例45，350mg；1mmol)的DMF(4ml)溶液用碳酸鉀(140mg；1mmol)、碘化鉀(1mg)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(140mg；1.15mmol)處理。RT攪拌72小時(shí)后，將混合物傾入水(20ml)中，RT攪拌1小時(shí)。濾出固體，用水洗滌，干燥。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體，同時(shí)得到6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-{1-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-1H-吲唑-5-基}嘧啶-4-羧酰胺(下面的實(shí)施例115)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.99(1H，s)，8.58(1H，s)，8.42(1H，s)，8.05(1H，s)，7.68(1H，d，J＝9.2Hz)，7.40-7.30(2H，m)，5.26(2H，s)，3.72-3.36(4H，br m)，3.13(3H，s)，3.01(3H，s)，1.75-1.65(2H，m)，1.16-1.03(1H，m)，1.01-0.93(3H，m)，0.64-0.49(2H，m0)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI+)436.HPLC(條件C)Rt 3.38min(HPLC純度93.6％)。
實(shí)施例1156-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-{1-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-1H-吲唑-5-基}嘧啶-4-羧酰胺
從上面描述的合成6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-{2-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-2H-吲唑-5-基}嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例114)的反應(yīng)液中分離出標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，s)，8.58(1H，s)，8.36(1H，s)，8.02(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝8.9，2.0Hz)，7.46(1H，d，J＝8.9Hz)，7.38(1H，s)，5.23(2H，s)，3.80-3.30(4H，br m)，3.09(3H，s)，2.97(3H，s)，1.76-1.63(2H，m)，1.16-1.04(1H，m)，1.01-0.93(3H，m)，0.57(2H，d，J＝7.7Hz)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI+)436.HPLC(條件C)Rt 3.50min(HPLC純度97.9％)。
實(shí)施例116{5-[({6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}乙酸
將2-(5-(6-((環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(中間體39，106mg；0.24mmol)的乙醇(10ml)溶液用10％NaOH溶液(5ml)處理。RT攪拌2小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑至其原體積的1/4，加水(20ml)。將混合物用稀HCl酸化，加DCM(50ml)。RT攪拌30分鐘后，經(jīng)疏水性玻璃料過(guò)濾，真空除去溶劑。將所形成的固體用水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，為一淡黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.74(1H，s)，8.71(1H，s)，8.37(1H，s)，8.13(1H，s)，7.81(1H，dd，J＝9.0，1.9Hz)，7.68(1H，d，J＝9.0Hz)，7.43(1H，brs)，5.29(2H，s)，3.94-3.34(4H，br m)，1.70-1.64(2H，m)，1.20-1.09(1H，m)，1.01-0.90(3H，m)，0.60-0.49(2H，m)，0.43-0.37(2H，m).MS(APCI+)409.HPLC(條件C)Rt 3.54min(HPLC純度93.4％)。
實(shí)施例117N-[1-(2-氨基-2-氧乙基)-1H-吲唑-5-基]-6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺
將6-[環(huán)丙基甲基(丙基)氨基]-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例45，350mg；1mmol)的DMF(4ml)溶液用碳酸鉀(140mg；1mmol)、碘化鉀(1mg)和2-溴乙酰胺(160mg；1.16mmol)處理。RT攪拌72小時(shí)后，將混合物傾入水(20ml)中，RT攪拌1小時(shí)。濾出固體，用水洗滌，干燥。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含MeOH量漸增的EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體，同時(shí)得到N-[2-(2-氨基-2-氧乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺(下面的實(shí)施例118)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.09(1H，s)，8.58(1H，d，J＝1.1Hz)，8.43(1H，d，J＝1.9Hz)，8.11(1H，d，J＝0.9Hz)，7.63(1H，dd，J＝9.0，1.96Hz)，7.43(1H，d，J＝8.95Hz)，7.38(1H，br s)，5.82(1H，s)，5.44(1H，s)，5.06(2H，s)，3.68-3.36(4H，br m)，1.76-1.63(2H，m)，1.16-1.04(1H，m)，0.98(3H，t，J＝7.36Hz)，0.63-0.52(2H，m)，0.36-0.30(2H，m).MS(APCI+)408.HPLC(條件C)Rt 3.21min(HPLC純度98.5％)。
實(shí)施例118N-[2-(2-氨基-2-氧乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺
從上面描述的合成N-[1-(2-氨基-2-氧乙基)-1H-吲唑-5-基]-6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例117)的反應(yīng)液中分離出標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(1H，s)，8.58(1H，s)，8.47(1H，d，J＝1.9Hz)，8.02(1H，s)，7.72(1H，d，J＝9.2Hz)，7.41-7.35(2H，m)，6.53(1H，br s)，5.47(1H，br s)，5.10(2H，s)，3.69-3.38(4H，br m)，1.74-1.66(2H，m)，1.15-1.05(1H，m)，0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，0.57(2H，br d，J＝7.8Hz)，0.35-0.30(2H，m).MS(APCI+)408.HPLC(條件C)Rt 3.15min(HPLC純度99.4％)。
實(shí)施例1193-({4-[({6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}磺?；?丙酸乙酯
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體21，0.2g；0.85mmol)的DCM(5ml)溶液用三乙胺(0.13ml；0.93mmol)和氯甲酸甲酯(0.085ml；1.1mmol)處理。0℃攪拌30分鐘后，加3-(4-氨基卞基磺?；?丙酸乙酯(中間體42，230mg；0.85mmol)。0℃攪拌5分鐘、RT攪拌1小時(shí)后，加水，使混合物通過(guò)疏水性玻璃料，真空蒸去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.06(1H，s)，8.57(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.35(1H，br s)，4.28(2H，s)，4.22-4.12(2H，m)，3.76-3.30(4H，m)，3.20(2H，t，J＝7.5Hz)，2.81(2H，t，J＝7.5Hz)，1.74-1.64(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.15-1.04(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，0.57(2H，br d，J＝7.8Hz)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI+)489.HPLC(條件C)Rt 4.07min(HPLC純度99.0％)。
實(shí)施例120{5-[({6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯
從上面描述的合成2-(5-(6-((環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(中間體39)的反應(yīng)液中分離得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.00(1H，s)，8.58(1H，s)，8.46(1H，d，J＝2.0Hz)，8.00(1H，s)，7.70(1H，d，J＝9.2Hz)，7.38(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，5.19(2H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，3.68-3.36(4H，br m)，1.75-1.65(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.15-1.05(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，0.61-0.52(2H，m)，0.35-0.30(2H，m).MS(APCI+)437.HPLC(條件C)Rt4.00min(HPLC純度96.7％)。
實(shí)施例121{5-[({6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸
將{5-[({6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯(實(shí)施例120，90mg；0.20mmol)的乙醇(10ml)溶液用10％NaOH溶液(5ml)處理。RT攪拌2小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑至原體積的1/4，加水(20ml)。將混合物用稀HCl酸化，濾出固體，用水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，為一黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.05(1H，s)，8.58(1H，s)，8.46(1H，s)，8.01(1H，s)，7.72(1H，d，J＝9.2Hz)，7.42(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，7.37(1H，brs)5.24(2H，s)，3.71-3.37(4H，m)，1.77-1.62(2H，m)，1.16-1.05(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，0.58(2H，br d，J＝7.7Hz)，0.33(2H，d，J＝5.14Hz).MS(APCI+)409.HPLC(條件C)Rt 3.49min(HPLC純度91.6％)。
實(shí)施例1224-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-2-氟苯甲酸
將4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯(中間體25，85mg；0.20mmol)在THF(5ml)和MeOH(5ml)中的溶液用5M NaOH水溶液(198μl；0.99mmol)處理。攪拌40小時(shí)后，加1NHCl酸化至pH 3，將溶液真空濃縮，加AcOEt，有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑，得到油狀殘?jiān)?，將其用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為一無(wú)定形白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.89(1H，s)，8.67(1H，d，J＝1.0Hz)，7.89-7.75(3H，m)，7.33(1H，d，J＝1.0Hz)，4.6(1H，m)，3.40(2H，m)，1.84-1.05(11H，m)，0.51-0.48(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).MS(ESI+)413.2.HPLC(條件A)Rt 4.08min(HPLC純度100％)。
實(shí)施例1233-{5-[({6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-2H-吲唑-3-基}丙酸甲酯
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體21，31mg；0.13mmol)的DCM(5ml)溶液用5-氨基-3-(3-甲氧基-3-氧丙基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(中間體45，5mg；0.11mmol)和聚合物支持的Mukaiyama試劑(300mg)處理。RT攪拌3小時(shí)后，將混合物過(guò)濾，用水洗滌。使有機(jī)相通過(guò)疏水性玻璃料，真空蒸去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到5-(6-((環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-(3-甲氧基-3-氧丙基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯。將此中間體再溶于DCM(2ml)，用TFA(1ml)和水(1滴)處理。RT攪拌3小時(shí)后，真空除去溶劑。殘?jiān)贒CM和飽和碳酸氫鈉溶液中分配。將分離出來(lái)的有機(jī)相通過(guò)玻璃料，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.06(1H，s)，9.76(1H，s)，8.58(1H，s)，8.37(1H，d，J＝1.9Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.9，1.9Hz)，7.43(1H，d，J＝8.9Hz)，7.39(1H，br s)，3.71(3H，s)，3.63-3.43(4H，m)，3.32(2H，t，J＝7.6Hz)，2.90(2H，t，J＝7.6Hz)，1.75-1.65(2H，m)，1.15-1.06(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，0.61-0.53(2H，m)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI+)437.HPLC(條件.C)Rt3.83min(HPLC純度98.7％)。
實(shí)施例1244-({4-[({6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]苯基}磺?；?丁酸
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體21，100mg；0.43mmol)的DCM(5ml)冷溶液(0℃)用三乙胺(0.1ml；0.72mmol)氯甲酸甲酯(0.060ml；0.78mmol)處理。0℃攪拌30分鐘后，加4-(4-氨基苯基磺?；?丁酸乙酯(中間體48，125mg；0.46mmol)。0℃攪拌5分鐘、RT攪拌1小時(shí)后，加水，使化合物通過(guò)疏水性玻璃料。真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到4-(4-(6-((環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)苯基磺?；?丁酸乙酯。將此中間體再溶于乙醇(3ml)，用10％NaOH溶液(2ml)處理。RT攪拌18小時(shí)后，用稀HCl將混合物酸化至pH 3，加EtOAc。有機(jī)相真空除去，水相用EtOAc萃取。合并有機(jī)萃取物，通過(guò)疏水性玻璃料，真空除去溶劑。殘?jiān)枚惐蜒心?，使其干燥，得到?biāo)題化合物，為一灰白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.27(1H，s)，8.57(1H，s)，7.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.35(1H，br s)，3.71-3.37(4H，br m)，3.20(2H，t，J＝7.6Hz)，2.54(2H，t，J＝7.0Hz)，2.11-2.01(2H，m)，1.74-1.64(2H，m)，1.16-1.04(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，0.58(2H，br d，J＝7.7Hz)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI+)461.HPLC(條件C)Rt 3.68min(HPLC純度92.0％)。
實(shí)施例125N-1H-苯并咪唑-5-基-6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺
按實(shí)施例1概述的一般方法，從6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體21)和5-氨基苯并咪唑(ABCR)開(kāi)始，用制備型HPLC純化后得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.46(1H，s)，10.54(1H，s)，8.64(1H，d，J＝1.0Hz)，8.28(1H，s)，8.19(1H，s)，7.58(2H，s)，7.28(1H，bs)，3.5(4H，bs)，1.62(2H，sextet，J＝7.5Hz)，1.09(1H，m)，0.92(3H，t，J＝7.5Hz)，0.51-0.48(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).MS(ESI+)351.2.HPLC(條件A)Rt 2.48min(HPLC純度100％)。
實(shí)施例1266-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-1H-吲哚-4-基嘧啶-4-羧酰胺
將6-〔環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體13，110mg；0.40mmol)的DCM溶液用聚合物支持的Mukaiyama試劑(1.1g)處理，然后用1H-吲哚-4-胺(Aldrich，58.2mg；0.44mmol)處理。RT攪拌72小時(shí)后，將混合物過(guò)濾，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。使有機(jī)相通過(guò)疏水性玻璃料，真空蒸去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體(120mg，77％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.33(1H，s)，10.39(1H，s)，8.72(1H，s)，7.85(1H，d，J＝7.6Hz)，7.44-7.40(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.1Hz)，7.15(1H，t，J＝7.9Hz)，6.54(1H，s)，3.52-3.40(2H，m)，1.93-1.70(4H，m)，1.73-1.54(3H，m)，1.52-1.37(2H，m)，1.28-1.15(2H，m)，1.13-0.99(1H，m)，0.62-0.51(2H，m)，0.45-0.39(2H，m).MS(APCI+)390.HPLC(條件C)Rt 4.80min(HPLC純度99.1％)。
實(shí)施例1276-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-1H-吲唑-4-基嘧啶-4-羧酰胺
將6-〔環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體13，110mg；0.40mmol)的DCM溶液用聚合物支持的Mukaiyama試劑(1.1g)處理，然后用1H-吲唑-4-胺(Key Organics，58.6mg；0.44mmol)處理。RT攪拌72小時(shí)后，將混合物過(guò)濾，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。使有機(jī)相通過(guò)疏水性玻璃料，真空蒸去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(1H，s)，10.23(1H，s)，8.65(1H，s)，8.31(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8.0Hz)，7.49(1H，s)，7.43(1H，t，J＝8.0Hz)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，3.56-3.25(2H，br s)，1.94-1.80(4H，m)，1.74(1H，d，J＝13.4Hz)，1.63-1.37(5H，m)，1.29-1.09(1H，m)，1.12-1.00(1H，m)，0.59(2H，br d，J＝7.8Hz)，0.41-0.34(2H，m).MS(APCI+)391.HPLC(條件C)Rt 4.50min(HPLC純度98.3％)。
實(shí)施例128N-({4-[({6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氯基]-3-甲基卞基}-N-甲基甘氨酸
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲?；?2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體29，100mg；0.28mmol)的DCM(5ml)溶液用2-(甲基氨基)乙酸叔丁酯氫氯化物(227.1mg；1.24mmol)和聚合物支持的碳酸鹽(150mg)處理，然后用聚合物支持的三乙酰氧硼氫化物(150mg)處理。攪拌18小時(shí)后將混合物過(guò)濾，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到2-((4-(6-((環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基卞基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯，無(wú)需進(jìn)一步純化即可直接使用。殘?jiān)占贒CM(4.5ml)中，加TFA(0.5ml)。RT攪拌2小時(shí)后，真空除去溶劑。用稀HCl收集殘?jiān)?，堿化至pH 3-4析出沉淀。濾出固體，用水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(1H，s)，8.66(1H，s)，7.94-7.82(1H，m)，7.38-7.17(3H，m)，3.77(2H，s)，3.71-3.37(4H，m)，3.30(2H，s)，2.39(3H，s)，2.33(3H，s)，1.73-1.59(2H，m)，1.19-1.04(1H，m)，1.02-0.88(3H，m)，0.60-0.47(2H，m)，0.43-0.32(2H，m).MS(APCI+)426.HPLC(條件C)Rt2.84min(HPLC純度91.3％)。
實(shí)施例1293-{5-[({6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-1H-吲唑-3-基}丙酸
將3-{5-[({6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-2H-吲唑-3-基}丙酸甲酯(實(shí)施例123，20mg；0.05mmol)的乙醇(1ml)溶液用10％NaOH溶液(1ml)處理。RT攪拌2小時(shí)后，用稀HCl將混合物酸化至pH3并用EtOAc萃取。合并有機(jī)萃取物，通過(guò)疏水性玻璃料，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含MeOH量漸增的EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，s)，8.56(1H，s)，8.36(1H，s)，7.50-7.30(3H，m)，6.62(1H，br s)，3.68-3.37(4H，br m)，3.32(2H，s)，2.89(2H，s)，1.74-1.64(2H，m)，1.15-1.03(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.31Hz)，0.57(2H，br d，J＝7.70Hz)，0.34-0.29(2H，m).NoteOH not observed.MS(APCI-)421.HPLC(條件C)Rt 3.33min(HPLC純度97.8％)。
實(shí)施例1303-({4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}磺酰基)丙酸乙酯
將6-〔環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體13，130mg；0.47mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二異丙胺(90mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯40mL；0.52mmol)處理。0℃攪拌15分鐘后，加3-(4-氨基卞基磺酰基)丙酸乙酯(中間體42，130mg；0.48mmol)。0℃攪拌30分鐘、RT攪拌1小時(shí)后，加飽和碳酸氫鈉溶液，將混合物攪拌15分鐘。加DCM，分層。使有機(jī)萃取物通過(guò)疏水性玻璃料，真空蒸去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一灰白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.06(1H，s)，8.58(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.2Hz)，7.49-7.41(3H，m)，4.27(2H，s)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，3.48-3.29(2H，m)，3.20(2H，t，J＝7.5Hz)，2.80(2H，t，J＝7.5Hz)，1.92-1.78(4H，m)，1.78-1.67(1H，m)，1.61-1.37(5H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.22-1.11(1H，m)，1.10-0.97(1H，m，)0.65-0.51(2H，m)，0.39-0.32(2H，m).MS(APCI+)529.HPLC(條件C)Rt 4.52min(HPLC純度98.8％)。
實(shí)施例1314-({4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]苯基}磺?；?丁酸乙酯
將6-〔環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體13，130mg；0.47mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二異丙胺(90mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(40mL；0.52mmol)處理。0℃攪拌15分鐘后，加4-(4-氨基苯基磺?；?丁酸乙酯(中間體48，130mg；0.48mmol)。0℃攪拌30分鐘、RT攪拌1小時(shí)后，加飽和碳酸氫鈉溶液，將混合物攪拌15分鐘。加DCM，分層。使有機(jī)萃取物通過(guò)疏水性玻璃料，真空蒸去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.27(1H，s)，8.59(1H，s)，7.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.43(1H，s)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，3.49-3.29(2H，br m)，3.22-3.16(2H，m)，2.45(2H，t，J＝7.1Hz)，2.09-1.98(2H，m)，1.93-1.78(4H，m)，1.78-1.68(1H，m)，1.54-1.37(5H，m)，1.23(3H，t，J＝7.14Hz)，1.21-1.12(1H，m)，1.11-0.96(1H，m)，0.65-0.52(2H，m)，0.41-0.33(2H，m).MS(APCI+)529.HPLC(條件C)Rt4.66min(HPLC純度96.3％)。
實(shí)施例1324-({4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]苯基}磺?；?丁酸
將4-({4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]苯基}磺酰基)丁酸乙酯(實(shí)施例131，80mg；0.16mmol)的THF(5ml)溶液用10％NaOH溶液(20ml)處理。RT攪拌45分鐘后，將混合物冷卻至0℃，用濃HCl酸化，用EtOAc萃取。合并有機(jī)萃取物，通過(guò)疏水性玻璃料，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含MeOH量漸增的DCM洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體(65mg，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.28(1H，s)，8.58(1H，s)，7.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.92(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，s)，3.51-3.30(2H，br s)3.20(2H，t，J＝7.6Hz)，2.54(2H，t，J＝7.0Hz)，2.11-2.00(2H，m)，1.93-1.78(5H，m)，1.74(1H，d，J＝13.7Hz)，1.57-1.37(4H，m)，1.26-1.12(1H，m)，1.04(1H，s)，0.59(2H，br s)，0.40-0.34(2H，m).(APCI+)501.HPLC(條件C)Rt 4.18min(HPLC純度98.9％)。
實(shí)施例1333-({4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}磺?；?丙酸
將3-({4-[({6-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}磺酰基)丙酸乙酯(實(shí)施例130，130mg；0.25mmol)的THF(5ml)溶液用濃HCl處理。RT攪拌24小時(shí)、45℃攪拌24小時(shí)后，將溶劑真空蒸發(fā)至一半體積，混合物用EtOAc萃取。合并有機(jī)萃取物，用水洗滌，通過(guò)疏水性玻璃料，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含MeOH量漸增的DCM洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體(75mg，77％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.66(1H，s)，8.70(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，s)，4.54(2H，s)，3.49-3.26(4H，m)，2.69(2H，t，J＝7.4Hz)，1.91-1.71(4H，m)，1.72-1.53(3H，m)，1.52-1.34(2H，m)，1.30-1.16(1H，m)，1.12-0.97(1H，m)，0.62-0.50(2H，m)，0.44-0.37(2H，m).MS(APCI+)501.HPLC(條件C)Rt 4.08min(HPLC純度98.4％)。
實(shí)施例1346-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-1H-吲唑-4-基-嘧啶-4-羧酰胺
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體21，30mg；0.98mmol)的DCM(5ml)溶液用聚合物支持的Mukaiyama試劑(400mg)和三乙胺(0.41ml；2.9mmol)處理，然后用1H-吲唑-4-胺(Key Organics，150mg；1.12mmol)處理。RT攪拌72小時(shí)后，將混合物過(guò)濾，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。使有機(jī)相通過(guò)疏水性玻璃料，真空蒸去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.48(1H，s)，10.20(1H，s)，8.64(1H，s)，8.30(1H，s)，8.03(1H，d，J＝7.6Hz)，7.47-7.39(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，3.73-3.37(4H，br m)，1.77-1.65(2H，m)，1.16-1.05(1H，m)，0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，0.58(2H，br d，J＝7.7Hz)，0.36-0.29(2H，m).MS(APCI+)351.HPLC(條件C)Rt 3.88min(HPLC純度93.5％)。
實(shí)施例1353-({4-[({6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}磺酰基)丙酸
將3-({4-[({6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}磺?；?丙酸乙酯(實(shí)施例119，120mg，0.25mmol)的THF(5ml)溶液用濃HCl(2ml)處理。RT攪拌48小時(shí)后再加一份濃HCl(5ml)。再攪拌72小時(shí)后，將溶劑真空蒸發(fā)至一半體積，混合物用EtOAc萃取。合并有機(jī)萃取物，用水洗滌，通過(guò)疏水性玻璃料，真空除去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含MeOH量漸增的DCM洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體(90mg，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.62(1H，br s)，10.66(1H，s)，8.67(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，s)，4.54(2H，s)，3.75-3.42(4H，br m)，3.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.73-2.64(2H，m)，1.72-1.59(2H，m)，1.18-1.07(1H，m)，1.01-0.90(3H，m)，0.59-0.48(2H，m)，0.41-0.34(2H，m).MS(APCI+)459.HPLC(條件C)Rt 3.55min(HPLC純度98.4％)。
實(shí)施例1366-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-[4-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺
將6-〔環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體13，100mg；0.36mmol)的DCM(4ml)溶液用聚合物支持的Mukaiyama試劑(400mg)處理，然后用三乙胺(0.41ml；2.9mmol)和4-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯胺(Maybridge，63.2mg；0.36mmol)處理。RT攪拌24小時(shí)后，將混合物過(guò)濾，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。使有機(jī)相通過(guò)疏水性玻璃料，真空蒸去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.16(1H，s)，8.60(1H，s)，8.21(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.72(2H，d，J＝8.3Hz)，7.45(1H，s)，3.79(3H，s)，3.39(2H，s)，3.22-3.13(1H，m)，1.86-1.10(11H，m)，0.59(2H，d，J＝7.9Hz)，0.40-0.34(2H，m).MS(ESI+)432.HPLC(條件C)Rt 3.66min(HPLC純度99.4％)。
實(shí)施例1376-[環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-[4-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺
將6-〔環(huán)己基(環(huán)丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中間體13，100mg；0.36mmol)的DCM(4ml)溶液用聚合物支持的Mukaiyama試劑(400mg)處理，然后用三乙胺(100mL；0.73mmol)和4-((1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯胺(Maybridge，63.2mg；0.36mmol)處理。RT攪拌24小時(shí)后，將混合物過(guò)濾，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。使有機(jī)相通過(guò)疏水性玻璃料，真空蒸去溶劑。殘?jiān)弥V法(硅膠)純化、以含EtOAc量漸增的石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，s)，8.58(1H，s)，8.05(1H，s)，7.98(1H，s)，7.79(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，5.33(2H，s)，3.65-3.05(3H，m)，1.85-1.65(5H，m)，1.64-1.38(5H，m)，1.15(1H，m)，0.58(2H，d，J＝7.9Hz)，0.36(2H，m).MS(ESI+)432.HPLC(條件C)Rt4.06min(HPLC純度98.6％)。
實(shí)施例1381-{4-[({6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-3-甲基卞基}哌啶-4-羧酸
于攪拌下，將哌啶-4-羧酸甲酯(Aldrich，41.1μL；0.3mmol)加到6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲?；?2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體29，100mg；0.27mmol)的THF(4mL)溶液中。攪拌30分鐘后加入三乙酰氧硼氫化鈉(87mg；0.41mmol)，將反應(yīng)液攪拌18小時(shí)。再加入三乙酰氧硼氫化鈉(174mg；0.82mmol)，將混合物再攪拌18小時(shí)。蒸去THF。殘?jiān)鼞腋∮贒CM(5ml)，用水(2ml)洗滌，通過(guò)疏水性玻璃料。收集有機(jī)相，蒸發(fā)得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(130mg)。將此油狀物溶于THF(2mL)，加氫氧化鋰(30mg；1.25mmol)的水(1mL)溶液，將混合物攪拌18小時(shí)。反應(yīng)液40℃加熱2小時(shí)，然后蒸去溶劑。將殘?jiān)苡谒?1ml)，用HCl(2N)調(diào)節(jié)至pH 5。濾集無(wú)色沉淀，用冰水洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，105℃)δ10.0(1H，br s)，8.51(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35(3H，m)，3.91(2H，br s)，3.52(2H，t，J＝7.4Hz)，3.40(2H，d，J＝6.5Hz)，3.40-2.40(6H，m)，2.35(3H，s)，1.90(4H，m)，1.75-1.67(2H，m)，1.10(1H，m)，0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，0.55(2H，m)，0.45(2H，m).MS(ESI+)466.HPLC(條件C)Rt 2.43min(HPLC純度98.1％). 實(shí)施例1396-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-[[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
于攪拌下，將(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(Merck，37.1mL；0.3mmol)加到6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲?；?2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體29，52.9mg；0.15mmol)的DCM(1ml)溶液中，攪拌30分鐘后加入三乙酰氧硼氫化鈉(95.4mg；0.45mmol)，將反應(yīng)液攪拌18小時(shí)。用DCM(6ml)稀釋反應(yīng)液，用水(2ml)洗滌，通過(guò)疏水性玻璃料。收集有機(jī)相，蒸發(fā)得到無(wú)色油狀產(chǎn)物。將此粗產(chǎn)物溶于甲醇化HCl并加到SCX柱上。用甲醇、然后用NH3甲醇液洗脫產(chǎn)物，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為一無(wú)色油狀物(57mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，s)，8.57(1H，d，J＝1.1Hz)，8.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，s)，7.21(2H，d，J＝7.7Hz)，4.05(1H，d，J＝13.0Hz)，3.53-3.28(11H，m)，2.97-2.91(1H，m)，2.75-2.65(1H，m)，2.39(3H，s)，2.26-2.15(1H，m)，1.99-1.86(1H，m)，1.75-1.60(4H，m)，1.09(1H，d，J＝8.9Hz)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，0.56(2H，d，J＝7.8Hz)，0.34-0.28(2H，m).MS(ESI+)452.HPLC(條件C)Rt 2.56min(HPLC純度99.7％)。
實(shí)施例1406-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N{4-[(4-羥基哌啶-1-基)甲基]-2-甲基苯基}嘧啶-4-羧酰胺
于攪拌下，將4-哌啶醇(Aldrich，30.3mL；0.3mmol)加到6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲?；?2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體29，52.9mg；0.15mmol)的DCM(1ml)溶液中，攪拌30分鐘后加入三乙酰氧硼氫化鈉(95.4mg；0.45mmol)，將反應(yīng)液攪拌18小時(shí)。用DCM(6ml)稀釋反應(yīng)液，用水(2ml)洗滌，通過(guò)疏水性玻璃料。收集有機(jī)相，蒸發(fā)得到無(wú)色油狀產(chǎn)物。將此粗產(chǎn)物溶于甲醇化HCl并加到SCX柱上。用甲醇、然后用NH3甲醇液洗脫產(chǎn)物，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為一無(wú)色油狀物(59mg，90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(1H，s)，8.57(1H，d，J＝1.1Hz)，8.19(1H，d，J＝8.0Hz)，7.37(1H，s)，7.19(2H，d，J＝9.3Hz)，3.74-3.66(1H，m)，3.53(4H，s)，3.46(2H，s)，2.81-2.71(2H，m)，2.40(3H，s)，2.15(2H，t，J＝10.7Hz)，1.93-1.84(2H，m)，1.80-1.35(5H，m)，1.09(1H，s)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，0.56(2H，d，J＝7.8Hz)，0.35-0.29(2H，m).MS(ESI+)438.HPLC(條件C)Rt 2.37min(HPLC純度98.5％)。
實(shí)施例1416-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-{[3-(羥基甲基)哌啶-1-基)甲基}-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
于攪拌下，將3-哌啶甲醇(Aldrich，33.7mL；0.3mmol)加到6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲酰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體29，52.9mg；0.15mmol)的DCM(1ml)溶液中，攪拌30分鐘后加入三乙酰氧硼氫化鈉(95.4mg；0.45mmol)，將反應(yīng)液攪拌18小時(shí)。用DCM(6ml)稀釋反應(yīng)液，用水(2ml)洗滌，通過(guò)疏水性玻璃料。收集有機(jī)相，蒸發(fā)得到無(wú)色油狀產(chǎn)物。將此粗產(chǎn)物溶于甲醇化HCl并加到SCX柱上。用甲醇、然后用NH3甲醇液洗脫產(chǎn)物，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為一無(wú)色油狀物(59mg，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(1H，s)，8.57(1H，d，J＝1.1Hz)，8.19(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，s)，7.18(2H，d，J＝10.4Hz)，3.65-3.45(8H，m)，2.77(1H，d，J＝10.9Hz)，2.58(1H，m)，2.39(3H，s)，2.20(1H，s)，2.10(1H，s)，1.79-1.51(7H，m)，1.20(1H，m)，1.09(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，0.56(2H，d，J＝7.7Hz)，0.34-0.28(2H，m).MS(ESI+)452.HPLC(條件C)Rt 2.41min(HPLC純度98.7％)。
實(shí)施例1426-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-{4-[(3-羥基吡咯烷-1-基)甲基]-2-甲基苯基}嘧啶-4-羧酰胺
于攪拌下，將3-吡咯烷醇(Aldrich，24.9mL；0.3mmol)加到6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲酰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體29，52.9mg；0.15mmol)的DCM(1ml)溶液中，攪拌30分鐘后加入三乙酰氧硼氫化鈉(95.4mg；0.45mmol)，將反應(yīng)液攪拌18小時(shí)。用DCM(6ml)稀釋反應(yīng)液，用水(2ml)洗滌，通過(guò)疏水性玻璃料。收集有機(jī)相，蒸發(fā)得到無(wú)色油狀產(chǎn)物。將此粗產(chǎn)物溶于甲醇化HCl并加到SCX柱上。用甲醇、然后用NH3甲醇液洗脫產(chǎn)物，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為一無(wú)色油狀物(61mg；96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(1H，s)，8.57(1H，d，J＝1.1Hz)，8.21(1H，d，J＝8.6Hz)，7.37(1H，s)，7.12(2H，m)，3.59(2H，s)，3.53(4H，s)，3.39(4H，s)，2.39(3H，s)，2.12(2H，m)，1.67(2H，m)，1.09(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，0.56(2H，d，J＝7.8Hz)，0.32(2H，m).MS(ESI+)394.HPLC(條件C)Rt 2.40min(HPLC純度99.1％)。
實(shí)施例1436-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體21，112mg；0.45mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二異丙基乙胺(78.4mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(36.2mL；0.47mmol)處理。0℃攪拌15分鐘后，加3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(Maybridge，108mg；0.67mmol)。將混合物攪拌72小時(shí)。蒸去溶劑，用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.16(1H，s)，8.60(2H，d，J＝18.1Hz)，8.37(1H，s)，8.11(1H，s)，7.68-7.64(1H，m)，7.53-7.48(2H，m)，7.36(1H，s)，3.54(4H，s)，1.75-1.65(2H，m)，1.10(1H，s)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，0.58(2H，d，J＝7.7Hz)，0.36-0.30(2H，m).MS(ESI+)387.HPLC(條件C)Rt 3.77min(HPLC純度99.9％)。
實(shí)施例1446-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體21，112mg；0.45mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二異丙基乙胺(78.4mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(36.2mL；0.47mmol)處理。0℃攪拌15分鐘后，加3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(Maybridge，117mg；0.67mmol)。將混合物攪拌72小時(shí)。蒸去溶劑，用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.11(1H，s)，8.57(1H，s)，7.98(1H，t，J＝2.1Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.35(1H，s)，7.09-7.02(3H，m)，3.53(4H，s)，2.43(3H，s)，1.76-1.64(2H，m)，1.09(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，0.57(2H，d，J＝7.7Hz)，0.35-0.29(2H，m).MS(ESI+)391.HPLC(條件C)Rt 2.33min(HPLC純度99.8％)。
實(shí)施例1456-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體21，112mg；0.45mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二異丙基乙胺(78.4mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(36.2mL；0.47mmol)處理。0℃攪拌15分鐘后，加4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯胺(Maybridge，117mg；0.67mmol)。將混合物攪拌72小時(shí)。蒸去溶劑，用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.02(1H，s)，8.56(1H，d，J＝1.1Hz)，8.06(1H，s)，7.98(1H，s)，7.83-7.75(2H，m)，7.35-7.28(3H，m)，5.33(2H，s)，3.52(4H，s)，1.76-1.65(2H，m)，1.01(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，0.57(2H，d，J＝7.7Hz)，0.34-0.28(2H，m).MS(ESI+)392.HPLC(條件C)Rt 3.46min(HPLC純度99.4％)。
實(shí)施例1466-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體21，112mg；0.45mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二異丙基乙胺(78.4mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(36.2mL；0.47mmol)處理。0℃攪拌15分鐘后，加4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(Maybridge，108mg；0.67mmol)。將混合物攪拌72小時(shí)。蒸去溶劑，用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.13(1H，s)，8.56(2H，d，J＝13.9Hz)，8.11(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.70(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36(1H，s)，3.53(4H，s)，1.75-1.65(2H，m)，1.10(1H，s)，0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，0.58(2H，d，J＝7.7Hz)，0.35-0.30(2H，m).MS(ESI+)378.HPLC(條件C)Rt3.70min(HPLC純度99.8％)。
實(shí)施例1476-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體21，112mg；0.45mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二異丙基乙胺(78.4mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(36.2mL；0.47mmol)處理。0℃攪拌15分鐘后，加4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯胺(Maybridge，117mg；0.67mmol)。將混合物攪拌72小時(shí)。蒸去溶劑，用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.01(1H，s)，8.56(1H，s)，7.76(2H，d，J＝8.2Hz)，7.55(1H，s)，7.35(1H，s)，7.19(2H，d，J＝8.2Hz)，7.09(1H，s)，6.91(1H，s)，5.11(2H，s)，3.52(4H，s)，1.75-1.60(2H，m)，1.08(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，0.57(2H，d，J＝7.7Hz)，0.35-0.29(2H，m).MS(ESI+)391.HPLC(條件C)Rt 2.32min(HPLC純度99.7％)。
實(shí)施例1486-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[3-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體21，112mg；0.45mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二異丙基乙胺(78.4mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(36.2mL；0.47mmol)處理。0℃攪拌15分鐘后，加3-(1H-吡唑-1-基甲基)苯胺(Flrochem，117mg；0.67mmol)。將混合物攪拌72小時(shí)。蒸去溶劑，用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.97(1H，s)，8.55(1H，d，J＝1.1Hz)，7.69(2H，d，J＝9.6Hz)，7.57(1H，d，J＝1.8Hz)，7.43(1H，d，J＝2.3Hz)，7.35(2H，t，J＝7.7Hz)，6.99(1H，d，J＝7.6Hz)，6.30(1H，t，J＝2.1Hz)，5.35(2H，s)，3.52(4H，s)，1.74-1.63(2H，m)，1.08(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，0.56(2H，d，J＝7.7Hz)，0.34-0.28(2H，m).MS(ESI+)391.HPLC(條件C)Rt 3.93min(HPLC純度99.4％)。
實(shí)施例1496-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體21，112mg；0.45mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二異丙基乙胺(78.4mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(36.2mL；0.47mmol)處理。0℃攪拌15分鐘后，加3-(1H-吡唑-3-基)苯胺(Apollo，107mg；0.67mmol)。將混合物攪拌72小時(shí)。蒸去溶劑，用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(1H，br s)，8.58(1H，s)，8.19(1H，s)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64(1H，d，J＝2.3Hz)，7.57(1H，d，J＝7.7Hz)，7.49-7.34(2H，m)，6.67(1H，d，J＝2.3Hz)，3.53(4H，s)，1.75-1.63(2H，m)，1.09(1H，s)，0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，0.57(2H，d，J＝7.7Hz)，0.35-0.29(2H，m).MS(ESI-)375.HPLC(條件C)Rt3.75min(HPLC純度99.9％)。
實(shí)施例1506-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[4-(2-氧-1，3-噁唑烷-4-基)甲基]苯基}嘧啶-4-羧酰胺
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體21，112mg；0.45mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二異丙基乙胺(78.4mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(36.2mL；0.47mmol)處理。0℃攪拌15分鐘后，加4-[(2-氧-1，3-噁唑烷-4-基)甲基]苯胺(Specs，130mg；0.67mmol)。將混合物攪拌72小時(shí)。蒸去溶劑，用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.98(1H，s)，8.57(1H，s)，7.74(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.1Hz)，5.02(1H，s)，4.49(1H，t，J＝8.3Hz)，4.20-4.06(2H，m)，3.52(4H，s)，2.93-2.80(2H，m)，1.74-1.64(2H，m)，1.08(1H，s)，0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，0.56(2H，s)，0.34-0.29(2H，m).MS(ESI+)410.HPLC(條件C)Rt 3.48min(HPLC純度99.5％)。
實(shí)施例1516-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(3-氟-4-嗎啉-4-基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體21，112mg；0.45mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二異丙基乙胺(78.4mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(36.2mL；0.47mmol)處理。0℃攪拌15分鐘后，加3-氟-4-嗎啉-4-基苯胺(Bionet，132mg；0.67mmol)。將混合物攪拌72小時(shí)。蒸去溶劑，用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.91(1H，s)，8.55(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝14.1，2.1Hz)，7.33(2H，d，J＝7.8Hz)，6.94(1H，t，J＝8.9Hz)，3.90-3.86(4H，m)，3.52(4H，s)，3.08(4H，t，J＝4.4Hz)，1.74-1.64(2H，m)，1.08(1H，s)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，0.56(2H，d，J＝7.8Hz)，0.31(2H，d，J＝5.3Hz).MS(ESI+)414.HPLC(條件C)Rt 4.28min(HPLC純度99.5％)。
實(shí)施例1526-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體21，112mg；0.45mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二異丙基乙胺(78.4mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(36.2mL；0.47mmol)處理。0℃攪拌15分鐘后，加3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯胺(Maybridge，117mg；0.67mmol)。將混合物攪拌72小時(shí)。蒸去溶劑，用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.01(1H，s)，8.56(1H，s)，8.10(1H，s)，7.99(1H，s)，7.83(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8.2Hz)，7.44-7.32(2H，m)，7.04(1H，d，J＝7.6Hz)，5.37(2H，s)，3.52(4H，s)，1.76-1.59(2H，m)，1.08(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，0.57(2H，d，J＝7.9Hz)，0.35-0.29(2H，m).MS(ESI+)392.HPLC(條件C)Rt 3.46min(HPLC純度97.8％)。
實(shí)施例1536-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[3-咪唑-1-基甲基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺
將6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中間體21，112mg；0.45mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二異丙基乙胺(78.4mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(36.2mL；0.47mmol)處理。0℃攪拌15分鐘后，加3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯胺(Maybridge，117mg；0.67mmol)。將混合物攪拌72小時(shí)。蒸去溶劑，用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.99(1H，s)，8.56(1H，s)，7.72(1H，s)，7.67-7.56(2H，m)，7.40-7.32(2H，m)，7.11(1H，s)，6.96-6.89(2H，m)，5.14(2H，s)，3.52(4H，s)，1.74-1.64(2H，m)，1.09(1H，s)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，0.57(2H，d，J＝7.8Hz)，0.34-0.29(2H，m).MS(ESI+)391.HPLC(條件C)Rt 2.33min(HPLC純度95.7％)。
實(shí)施例154N-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-2-甲基苯基]-6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺
于攪拌下，將氮雜環(huán)丁烷(Aldrich，17.1mg；0.3mmol)加到6-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲?；?2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中間體29，52.9mg；0.15mmol)的DCM(1mL)溶液中。攪拌30分鐘后加入三乙酰氧硼氫化鈉(95.4mg；0.45mmol)，將反應(yīng)液攪拌18小時(shí)。用DCM(6ml)稀釋反應(yīng)液，用水(2ml)洗滌，通過(guò)疏水性玻璃料。收集有機(jī)相，蒸發(fā)得到無(wú)色油狀產(chǎn)物。將此粗產(chǎn)物溶于甲醇化HCl并加到SCX柱上。用甲醇、然后用NH3甲醇液洗脫產(chǎn)物，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為一無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(1H，s)，8.57(1H，s)，8.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，s)，7.22-7.15(2H，m)，3.59(2H，s)，3.53(4H，br s)，3.31(4H，t，J＝7.1Hz)，2.39(3H，s)，2.12(2H，m)，1.67(2H，m)，1.09(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，0.56(2H，d，J＝7.7Hz)，0.32(2H，m).MS(ESI+)394.HPLC(條件C)Rt 2.40min(HPLC純度99.1％)。
實(shí)施例155體外受體結(jié)合試驗(yàn) 從表達(dá)S1P1或S1P3的CHO細(xì)胞制備膜，用于配體和35S-GTPγS結(jié)合研究。將細(xì)胞懸浮于緩沖液A(50mM TRIS，pH 7.4，2mM EDTA，250mM蔗糖)和1×完全蛋白酶抑制劑混合物(Roche)中，于4℃氮?dú)鉁p壓下用細(xì)胞破碎裝置(Parr Instrument)破碎細(xì)胞。于4℃、1000RPM離心10分鐘后，將上清液懸浮于緩沖液A，再于4℃、19000RPM離心60分鐘。然后將沉淀塊懸浮于緩沖液B(10mM HEPES，pH 7.4，1mM EDTA，250mM蔗糖)和1×完全無(wú)EDTA蛋白酶抑制劑混合物中，用potter制成勻漿。將膜快速在液氮中冷凍，儲(chǔ)存于-80℃。將[33P]鞘氨醇1-磷酸(3000Ci/mmol；American Radiolabeled Chemicals，Inc.)加到用DMSO配制的受試化合物中。在96孔板上加入膜和WGA SPA珠(GE Healthcare)，使最終體積100μl中含有測(cè)試濃度為25pM或10pM(分別對(duì)應(yīng)于S1P1或S1P3)的[33P]鞘氨醇1-磷酸，50mM HEPES，pH 7.5，5mM MgCl2，100mM NaCl，0.4％無(wú)脂肪酸BSA，1-5μg/孔蛋白和100μg/孔WGA SPA珠。于室溫下在振蕩器上進(jìn)行60分鐘結(jié)合，在PerkinElmer 1450 MicroBeta計(jì)數(shù)器上測(cè)定結(jié)合的放射活性，減去有1000倍過(guò)量未標(biāo)記S1P存在下的殘余放射活性，計(jì)算出特異性結(jié)合。用GraphPad Prism程序分析結(jié)合數(shù)據(jù)。
35S-GTPγS結(jié)合的測(cè)定在裝有180μl測(cè)試緩沖液(20mM HEPES，pH7.4，10mM MgCl2，2μg/孔Saponin，0.2％無(wú)脂肪酸BSA)、140mM NaCl和1.7μM GDP以及用DMSO稀釋的受試化合物的96孔Scintiplates(PerkinElmer)的孔中加入如上所述制得的膜(1-10μg蛋白)，進(jìn)行孵育。加入以測(cè)試緩沖液配制的20μl 1.5nM[35S]-GTPγS(1100Ci/mmol；GEHealthcare)則試驗(yàn)開(kāi)始。在振蕩器上30℃孵育60分鐘后，將板于2000RPM離心10分鐘。棄去上清液，在PerkinElmer 1450 MicroBeta計(jì)數(shù)器上測(cè)定膜結(jié)合的放射活性。將三個(gè)平行試驗(yàn)樣品的數(shù)據(jù)平均，表示為對(duì)應(yīng)于無(wú)化合物存在時(shí)對(duì)S1P激活的應(yīng)答百分率(n＝2)。
上述試驗(yàn)中測(cè)定的本說(shuō)明書實(shí)施例化合物的潛在選擇性S1P1受體激動(dòng)劑活性勝于S1P3受體激動(dòng)劑活性，證明它們具有作為免疫調(diào)節(jié)劑的實(shí)用性。特別是，用上述35S-GTPγS結(jié)合試驗(yàn)中所評(píng)估的對(duì)S1P1受體的EC50與對(duì)S1P3受體的EC50之比判斷出本說(shuō)明書實(shí)施例化合物對(duì)S1P1受體比對(duì)S1P3受體更具有選擇性。





























實(shí)施例156評(píng)估S1P激動(dòng)劑體內(nèi)效應(yīng)的動(dòng)物模型S1P激動(dòng)劑引起的小鼠淋巴細(xì)胞減少模型 雌性57BL/6小鼠(Elevage Janvier)(8周齡)口服接受S1P激動(dòng)劑。給藥后2-120小時(shí)，在異氟烷麻醉下對(duì)肝素化(100IU/kg，ip)小鼠心內(nèi)或眶后穿刺取血樣。用Beckman/Coulter計(jì)數(shù)器作白細(xì)胞(淋巴細(xì)胞和中性白細(xì)胞)計(jì)數(shù)。通過(guò)紅細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)評(píng)估血樣的質(zhì)量。
MOG引起的小鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型 在9周齡雌性小鼠(C57BL/6，Elevage Janvier)上通過(guò)抗MOG免疫接種引起EAE。小鼠經(jīng)腹腔注射途徑接受Pertussis毒素(Alexis，300ng/小鼠，200μl，以PBS配制)及背部皮下注射以弗氏完全佐劑(DIFCO)配制的含MOG35-55肽(NeoMPS，200μg/小鼠)、結(jié)核分枝桿菌(0.25mg/小鼠)的乳劑100μl。兩天后，再腹腔注射Pertussis毒素(Alexis，300ng/小鼠，200μl，以PBS配制)。引起EAE后，將小鼠每天稱重，用評(píng)定麻痹(尾巴、后肢和前肢)、失禁和死亡的15分臨床評(píng)分對(duì)神經(jīng)損傷進(jìn)行定量。
臨床評(píng)分 -1-尾巴 -分?jǐn)?shù)＝0正常小鼠運(yùn)動(dòng)時(shí)尾巴保持直立； -分?jǐn)?shù)＝1如果尾巴末端松弛，有落下趨勢(shì)； -分?jǐn)?shù)＝2如果尾巴完全松弛，拖在桌子上。
-2-后肢 -分?jǐn)?shù)＝0正常小鼠步態(tài)有力，腳爪不拖； -分?jǐn)?shù)＝1如下測(cè)試中有任何一項(xiàng)為陽(yáng)性 -a-翻轉(zhuǎn)試驗(yàn)將尾巴抓在拇指和食指之間，使動(dòng)物翻 身，觀察它自己翻回正常姿勢(shì)的時(shí)間。健康小鼠會(huì) 立即自己翻回來(lái)。有延擱提示后肢軟弱。
-b-將小鼠放在金屬絲籠頂部，觀察它從一邊爬到另一 邊。如果一個(gè)或兩個(gè)后肢經(jīng)常掉落在金屬絲之間， 則認(rèn)為有部分麻痹。
-分?jǐn)?shù)＝2前兩個(gè)試驗(yàn)均為陽(yáng)性。
-分?jǐn)?shù)＝3一個(gè)或兩個(gè)后肢顯示麻痹癥狀，但仍有某 些運(yùn)動(dòng)，例如動(dòng)物在使其離開(kāi)前可短時(shí)間抓住和保持 在金屬絲籠頂部的下面。
-分?jǐn)?shù)＝4當(dāng)兩條后腿均麻痹時(shí)，小鼠在移動(dòng)時(shí)拖著 這兩條腿。
-3-前肢 -分?jǐn)?shù)＝0正常小鼠活躍地用前爪抓攀和行走及保持 頭部直立。
-分?jǐn)?shù)＝1可行走但由于一個(gè)或兩個(gè)腳爪軟弱，例如小鼠抓金屬絲籠頂部下方困難被認(rèn)為是前爪軟弱，另一個(gè)軟弱癥狀是頭部下垂。
-分?jǐn)?shù)＝2當(dāng)一個(gè)前肢麻痹時(shí)，小鼠不能抓攀，并轉(zhuǎn)向麻痹側(cè)的前肢，此時(shí)頭部也失去大部分肌張力。
-分?jǐn)?shù)＝3小鼠不能移動(dòng)，夠不著食物和水。
-4-膀胱 -分?jǐn)?shù)＝0正常小鼠完全控制其膀胱。
-分?jǐn)?shù)＝1當(dāng)小鼠身體后部被尿浸濕時(shí)被認(rèn)為失禁。
-5-死亡 -分?jǐn)?shù)＝15。
將上面各類相加，測(cè)得每個(gè)動(dòng)物的最終分?jǐn)?shù)。存活動(dòng)物的最大分?jǐn)?shù)是10。
第12天(麻痹的第一批癥狀出現(xiàn))，按臨床評(píng)分和失重將小鼠分層分入實(shí)驗(yàn)組(n＝10)。半治愈治療始于第14天。
下面的實(shí)施例涉及藥物組合物。
實(shí)施例A注射小瓶 將100g式I活性成分和5g磷酸氫二鈉用3L雙蒸水配成溶液，用2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 6.5，滅菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)入注射小瓶，在無(wú)菌條件下冷凍干燥及在無(wú)菌條件下密封。每個(gè)注射小瓶包含5mg活性成分。
實(shí)施例B栓劑 將20g式I活性成分和100g大豆卵磷脂、1400g可可豆脂的混合物融化，傾入模子中使其冷卻。每個(gè)栓劑包含20mg活性成分。
實(shí)施例C溶液劑 將1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯札氯銨用940ml雙蒸水配制溶液劑。調(diào)節(jié)pH至6.8，調(diào)整溶液量為1L，輻照滅菌。此溶液劑可以滴眼劑的形式使用。
實(shí)施例D軟膏劑 將500mg式I活性成分與99.5g凡士林于無(wú)菌狀態(tài)進(jìn)行混合。
實(shí)施例E片劑 用常規(guī)方法將1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓成片劑，使每片包含10mg活性成分。
實(shí)施例F包衣片 與實(shí)施例E類似地壓片，接著以常規(guī)方法用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、黃耆質(zhì)和染料包衣。
實(shí)施例G膠囊劑 將2kg式I活性成分用常規(guī)方法裝入硬明膠膠囊，使每個(gè)膠囊包含20mg活性成分。
實(shí)施例H安瓿劑 將1kg式I活性成分用60L雙蒸水中配成溶液，滅菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)入安瓿中，于無(wú)菌條件下冷凍干燥及于無(wú)菌條件下密封。每個(gè)安瓿包含10mg活性成分。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
其中
X為NRaRb、SRb或Hal，
Ra為H或A，
Rb為A，
A為具有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)或幾個(gè)(較佳為1-7個(gè))H原子可被Hal、OR3、COOR3、CN或N(R3)2取代，其中一個(gè)或幾個(gè)(較佳為1-7個(gè))非相鄰的CH2-基可被O、NR3、S或SO2和/或被-CH＝CH-基取代，或表示為具有3-7個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基亞烷基，
Hal為F、Cl、Br或I，
W為C＝O、C＝S、SO2或SO，
Q為NR3、-O-或-S-，
R為H、A、Ar、Het，
Ar表示具有6-14個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和或芳香族的碳環(huán)，可以是未取代的或可被如下基團(tuán)一取代、二取代或三取代Hal、A、OR3、-[C(R3)2]n-OR3、N(R3)2、-[C(R3)2]n-N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CF3、OCF3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-環(huán)烷基、-[C(R3)2]n-CON(R3)2、-[C(R3)2]n-COOR3、-[C(R3)2]n-NR3-[C(R3)2]n-CO2R3、-[C(R3)2]n-NR3-[C(R3)2]n-OR3、-SO2-[C(R3)2]n-CO2R3、-SO2-N(R3)2-[C(R3)2]n-CO2R3、-[C(R3)2]n-SO2-[C(R3)2]n-CO2R3、-SO2-[C(R3)2]n-OR3、-SO2-N(R3)2-[C(R3)2]n-OR3、-[C(R3)2]n-SO2-[C(R3)2]n-OR3、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、SO2N(R3)A、SOA、SONR3A或SO2A，和/或-O[C(R3)2]n-COOR3，
Het表示具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和或芳香族的雜環(huán)，可以是未取代的或可被如下基團(tuán)一取代、二取代或三取代Hal，A，OR3，-[C(R3)2]n-OR3，N(R3)2，-[C(R3)2]n-N(R3)2，NO2，CN，COOR3，CF3，OCF3，CON(R3)2，NR3COA，NR3CON(R3)2，-[C(R3)2]n-Het，-[C(R3)2]n-Ar，-[C(R3)2]n-cycloalkyl，-[C(R3)2]n-CON(R3)2，-[C(R3)2]n-COOR3，-[C(R3)2]n-NR3-[C(R3)2]n-CO2R3，-[C(R3)2]n-NR3-[C(R3)2]n-OR3，-SO2-[C(R3)2]n-CO2R3，-SO2-N(R3)2-[C(R3)2]n-CO2R3，-[C(R3)2]n-SO2-[C(R3)2]n-CO2R3，-SO2-[C(R3)2]n-OR3，-SO2-N(R3)2-[C(R3)2]n-OR3，-[C(R3)2]n-SO2-[C(R3)2]n-OR3，NR3CON(R3)2，NR3SO2A，COR3，SO2N(R3)2，SO2N(R3)A，SOA，SONR3A或SO2A，和/或-O[C(R3)2]n-COOR3，
R1表示H或A
R2表示H，A或Hal，
R3為H或A
n為0，1，2，3，4，5，6，7或8，
及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、互變異構(gòu)體，鹽和立體異構(gòu)體，包括它們以各種比例組成的混合物。
2.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中X表示NRaRb或ORb，W為CO，Q為NR3，R1和R2為H。
3.如權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R為Ar或Het。
4.如權(quán)利要求3所述的式(I)化合物，其中Ar表示如下基團(tuán)之一
其中m為1、2或3，n為0、1、2或3，R3和A為權(quán)利要求1所定義的。
5.如權(quán)利要求3所述的式(I)化合物，其中Het表示如下基團(tuán)之一
其中m為1、2或3，n為0、1、2或3，R3為權(quán)利要求1所定義的。
6.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，所述化合物為如下組I-1至中間體39
及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、互變異構(gòu)體，鹽和立體異構(gòu)體，包括它們以各種比例組成的混合物。
7.權(quán)利要求1-6中一個(gè)或幾個(gè)權(quán)利要求所述式(I)化合物的制備方法，其特征在于
a)將式A化合物
其中R1，R2，W，Q，R定義如權(quán)利要求1，L是離去基團(tuán)，與式XH所示化合物反應(yīng)，其中X定義如權(quán)利要求1，
或
b)將式B化合物
其中X、R1、R2和W定義如權(quán)利要求1，T為OH、OA、Cl、Br或另一個(gè)離去基團(tuán)，與HNR3R、HOR或HSR進(jìn)行反應(yīng)，其中R和R3如權(quán)利要求1，
和/或任選地用本領(lǐng)域已知的方法將基團(tuán)R1和/或R2轉(zhuǎn)化為不同的R1和R2基團(tuán)，
和/或?qū)⑹?I)所示一種堿或酸轉(zhuǎn)化為它的一種鹽。
8.權(quán)利要求1-6中一個(gè)或幾個(gè)權(quán)利要求所述式(I)化合物的制備方法，其特征在于
a)將式C所示化合物
其中X、R2、W、Q、R定義如權(quán)利要求1，在合適的催化劑和合適的堿存在下進(jìn)行氫化。
9.一種藥物組合物，包含至少一種權(quán)利要求1-6之一所述化合物和/或其藥用衍生物、互變異構(gòu)體，鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們以各種比例組成的混合物，以及可任選地包含賦形劑和/或佐劑。
10.一種系列或藥盒，由以下獨(dú)立包裝的物質(zhì)組成
(a)有效量的權(quán)利要求1-6中一個(gè)或幾個(gè)所述的化合物，和/或其藥用衍生物、互變異構(gòu)體，鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們以各種比例組成的混合物；及
(b)有效量的另一種藥物活性成分。
11.權(quán)利要求1-6中一個(gè)或幾個(gè)所述的化合物及其藥用衍生物、互變異構(gòu)體，鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們以各種比例組成的混合物，在制備治療和/或預(yù)防鞘氨醇1-磷酸相關(guān)疾病的藥物上的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求1-6、7和8中一個(gè)或幾個(gè)所述的化合物及其藥用衍生物、互變異構(gòu)體，鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們以各種比例組成的混合物，在制備治療和/或預(yù)防免疫調(diào)節(jié)異常的藥物上的應(yīng)用。
13.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中所述免疫調(diào)節(jié)異常是自身免疫性或慢性炎癥性疾病，選自以下組系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、炎性腸病、膽汁性肝硬變、眼葡萄膜炎、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS)、Crohn′s疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、大皰性類天皰瘡、肉狀瘤病、牛皮癬、自身免疫性肌炎、Wegener′s肉芽腫病、魚鱗病、Graves眼病和哮喘。
14.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中所述免疫調(diào)節(jié)異常是骨髓或器官移植排斥反應(yīng)或移植物抗宿主病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物其中X、W、Q、R、R1和R2具有權(quán)利要求1中所給的定義。這些化合物可用于例如治療自身免疫性疾病，如多發(fā)性硬化癥。
文檔編號(hào)A61P19/02GK101790519SQ200880102092
公開(kāi)日2010年7月28日 申請(qǐng)日期2008年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月8日
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