本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及青蒿素類衍生物在制備治療或輔助治療自身免疫性甲狀腺疾病藥物中的用途。

背景技術(shù)：

青蒿素類衍生物對動物體液免疫和細胞免疫均有明顯的抑制作用，在臨床上用于紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的治療，獲得了一定的療效。

臨床上常見的自身免疫性甲狀腺疾病包括：graves病，慢性淋巴性甲狀腺炎(橋本氏甲狀腺炎，萎縮性甲狀腺炎)，產(chǎn)后甲狀腺炎等。其中橋本氏(hashimoto)甲狀腺炎，是最常見的甲狀腺炎性疾病。臨床表現(xiàn)為甲狀腺呈彌漫性淋巴細胞浸潤，纖維化，間質(zhì)萎縮及腺泡細胞的嗜酸性改變。遺傳、妊娠、性別和環(huán)境等多種因素共同作用，使患者免疫功能發(fā)生紊亂及甲狀腺組織多種淋巴細胞浸潤，從而產(chǎn)生一系列針對甲狀腺組織的自身抗體——甲狀腺球蛋白抗體(tgab)和甲狀腺過氧化物酶抗體(tpoab)等超過正常導致自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生與發(fā)展。女性發(fā)病率高于男性(1∶(15～30))，多發(fā)于30～50歲年齡段，且近幾年發(fā)病率呈增長趨勢，其發(fā)病率約為0.3～1.5/1000人。研究表明，橋本甲狀腺炎是甲狀腺癌的危險因素。

目前自身免疫性甲狀腺疾病特別是橋本甲狀腺炎并沒有特效藥物。主要是激素治療，替代治療或者是采用免疫抑制劑治療，上述藥物雖有一定的臨床療效，但是在安全性上仍存在不小的問題，如藥物性甲亢等副作用仍困擾臨床治療，而且一旦停藥很容易復(fù)發(fā)。所以開發(fā)安全有效治療自身免疫性甲狀腺疾病的藥物迫在眉睫。

青蒿素類衍生物作為抗瘧疾類藥物在臨床上應(yīng)用多年，近期研究表明其具有免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用，有研究發(fā)現(xiàn)其對自身免疫性紅斑狼瘡具有一定的療效。關(guān)于青蒿素類衍生物對自身免疫性甲狀腺疾病的治療作用目前尚未有研究報道。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明旨在提出一種青蒿素類衍生物在制備治療或輔助治療自身免疫性甲狀腺疾病藥物中的用途。

為達到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的：

青蒿素類衍生物在制備治療或輔助治療自身免疫性甲狀腺疾病藥物中的用途。

進一步的，所述青蒿素類衍生物為以下(i)和/或(ii)中提供的化合物的一種或多種：

(i)青蒿素、雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、蒿醚林酸、青蒿酮、arterolane、馬來酸蒿乙醚胺；

(ii)(i)中各化合物在藥學上可接受的酸，堿，鹽，水合物或酯。

進一步的，所述青蒿素、雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、蒿醚林酸、青蒿酮、arterolane、馬來酸蒿乙醚胺的分子結(jié)構(gòu)式如下：

進一步的，所述自身免疫性甲狀腺疾病為graves病、慢性淋巴性甲狀腺炎或產(chǎn)后甲狀腺炎中的一種或多種。

進一步的，所述慢性淋巴性甲狀腺炎為橋本氏甲狀腺炎和/或萎縮性甲狀腺炎。

進一步的，所述治療或輔助治療自身免疫性甲狀腺疾病藥物中還包括輔料。

優(yōu)選的，所述治療自身免疫性甲狀腺疾病的藥物為藥學上可接受的內(nèi)服或外用制劑及其劑型。

優(yōu)選的，所述治療自身免疫性甲狀腺疾病的藥物的劑型為片劑、膠囊、乳液、注射劑、膏劑或貼劑。

相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明所述的青蒿素類衍生物在制備治療或輔助治療自身免疫性甲狀腺疾病藥物中的用途具有以下優(yōu)勢：

本發(fā)明所述的青蒿素類衍生物在治療自身免疫性甲狀腺疾病的應(yīng)用為其新用途，青蒿素類衍生物及其藥物組合物能夠降低甲狀腺球蛋白抗體(tgab)和甲狀腺過氧化物酶抗體(tpoab)的含量，對graves病、慢性淋巴性甲狀腺(炎橋本氏甲狀腺炎、萎縮性甲狀腺炎)或產(chǎn)后甲狀腺炎有較好的治療效果；另外青蒿素類衍生物已在臨床應(yīng)用治療瘧疾，并且應(yīng)用多年，故具有其它新藥不可比擬的優(yōu)勢，藥物的副作用明確，患者易于接受且便于了解患者對藥物的反應(yīng)，有明確的給藥途徑，而且青蒿素類衍生物合成方便，生產(chǎn)工藝成熟，可快速的投入生產(chǎn)并獲得高效制劑。

具體實施方式

除有定義外，以下實施例中所用的技術(shù)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員普遍理解的相同含義。以下實施例中所用的試驗試劑，如無特殊說明，均為常規(guī)生化試劑；所述實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。

下面結(jié)合實施例來詳細說明本發(fā)明。

一、正常組、模型組、對照組及給藥組中，所用的試驗材料及其來源

1.動物

雌性spf級c57bl/6小鼠，體重18-20g，均購自軍事醫(yī)學科學院的試驗動物中心，飼養(yǎng)于spf雙走廊屏障環(huán)境中。所有動物實驗操作均在無菌的spf動物房中進行。

2.主要實驗藥物與試劑

豬甲狀腺球蛋白(sigma公司)；弗氏完全佐劑(sigma公司)；弗氏不完全佐劑(sigma公司)；碘化鈉，分析純；青蒿素(百靈威科技有限公司)；雙氫青蒿素(百靈威科技有限公司)；蒿甲醚(百靈威科技有限公司)；蒿乙醚(百靈威科技有限公司)；青蒿琥酯(百靈威科技有限公司)；蒿醚林酸(carbomer,inc)；青蒿酮(百靈威科技有限公司)；arterolane(金錦樂化學有限公司)其余試劑均為進口分析純試劑。

3.主要儀器

全自動封閉組織脫水機(leica)；石蠟包埋機(leica)；半自動輪轉(zhuǎn)式切片機(leica)；全自動組織染色機(leica)；病理切片專用水浴鍋(leica)；全自動封片機(leica)；全波長酶標儀(thermofisherscientific)。

二、實驗方法

1、自身免疫性橋本甲狀腺炎模型的構(gòu)建

將小鼠分為2組，正常組與模型組，正常組飲用過濾后的自來水，模型組飲用高碘水。將豬甲狀腺球蛋白與等體積的弗氏完全佐劑充分混合成油包水狀后，給模型組小鼠進行100μg/只注射作為初次免疫；實驗第2周，取豬甲狀腺球蛋白與等體積的弗氏不完全佐劑充分混合成油包水狀后，給模型組小鼠100μg/只進行皮下多點注射加強免疫；用豬甲狀腺球蛋白與等體積的弗氏不完全佐劑充分混合成油包水狀后，于實驗第三周與第四周分別加強免疫1次(100μg/只)。

2、青蒿素類衍生物對自身免疫性橋本甲狀腺炎的治療作用

(1)建模成功的標志：從免疫第3周開始，每周取小鼠剖殺，取其血清進行檢測甲狀腺球蛋白抗體(tgab)和甲狀腺過氧化物酶抗體(tpoab)的含量，當建模組小鼠血清中甲狀腺球蛋白抗體(tgab)和甲狀腺過氧化物酶抗體(tpoab)的含量是正常組小鼠血清中相應(yīng)抗體含量的3倍以上時，標志建模成功。

(2)給藥方法：當建模成功后，將模型組小鼠平均分成十組，對照組及9組給藥組每天給藥量分別為：青蒿素組(150mg/kg)，雙氫青蒿素組(20mg/kg)、蒿甲醚組(50mg/kg)、蒿乙醚組(130mg/kg)、青蒿琥酯組(75mg/kg)，蒿醚林酸組(40mg/kg)，青蒿酮組(130mg/kg)，arterolane組(40mg/kg)，馬來酸蒿乙醚胺組(5mg/kg)，每組6只，每天灌胃給藥，給藥周期為4周，并且每天稱重，小鼠給藥結(jié)束時的最終體重見表1，觀察小鼠活動狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)模型組小鼠活動減少，精神萎靡，毛發(fā)豎立，給藥組小鼠精神狀態(tài)有不同程度的改善，皮毛光滑。

(3)特異性抗體的檢測：給藥結(jié)束后，眼球取血，離心取上清得到血清，測各組血清中甲狀腺球蛋白抗體(tgab，iu/ml)和甲狀腺過氧化物酶抗體(tpoab,iu/ml)的含量(表1)。

三、實驗結(jié)果

1、如表1所示，自身免疫性橋本甲狀腺炎模型組小鼠的體重較低，與對照組相比給藥青蒿素衍生物組的體重均有不同程度的改善。

2、如表1所示，通過檢測小鼠血清中甲狀腺球蛋白抗體(tgab)和甲狀腺過氧化物酶抗體(tpoab)的含量，實驗結(jié)果表明對照組的甲狀腺球蛋白抗體(tgab)和甲狀腺過氧化物酶抗體(tpoab)的含量較高，給藥青蒿素衍生物組小鼠的血清中抗體的含量均有不同程度的降低。

以上結(jié)果表明，青蒿素衍生物對甲狀腺球蛋白抗體(tgab)和甲狀腺過氧化物酶抗體(tpoab)有一定抑制作用，對自身免疫性橋本甲狀腺炎具有一定的治療效果，有望開發(fā)為治療自身免疫性甲狀腺疾病的藥物。

表1青蒿素衍生物對橋本氏甲狀腺炎的治療作用

注：*與正常組比較p＜0.01，#與模型比較p＜0.05，△與模型比較p＜0.01。

p值即概率，反映某一事件發(fā)生的可能性大小。統(tǒng)計學根據(jù)顯著性檢驗方法所得到的p值，一般以p<0.05為顯著，p<0.01為非常顯著，其含義是樣本間的差異由抽樣誤差所致的概率小于0.05或0.01。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。