用于治療hiv感染的藥物組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】用于治療HIV感染的藥物組合物
[0001] 發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及化學(xué)和藥學(xué)工業(yè)領(lǐng)域，具體地涉及用于治療HIV感染的藥物組合物， 所述藥物組合物含有至少一種HIV蛋白酶抑制劑作為活性成分，以及具有特定定量組分比 例的可藥用的賦形劑。此外，本發(fā)明涉及生產(chǎn)方法和治療方法。 現(xiàn)有技術(shù)
[0003] 根據(jù)UN數(shù)據(jù)，HIV陽(yáng)性人員數(shù)為3420萬(wàn)。沒(méi)有一個(gè)國(guó)家未被這一真正的全球性 流行病侵襲。
[0004] 在俄羅斯聯(lián)邦中HIV感染的流行病學(xué)情況仍然是艱難的，人類免疫缺陷病毒在人 群中繼續(xù)傳播，并且受感染的和患病的個(gè)體的累積數(shù)量增長(zhǎng)。
[0005] 根據(jù)Rospotrebnadzor數(shù)據(jù)（聯(lián)邦消費(fèi)者權(quán)益保護(hù)和公益監(jiān)督局（The Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being)), 在俄羅斯聯(lián)邦中現(xiàn)在有617, 018個(gè)人帶有HIV生活。
[0006] 在2012年的十個(gè)月期間，有62, 865個(gè)HIV感染的新病例，較之去年多12. 5 %。 在俄羅斯聯(lián)邦的全部主體中報(bào)道了 HIV案例（官方Rospotrebnadzor網(wǎng)站http:// rospotrebnadzor. ru/bytag2/~/asset publisher/OlCv/content)〇
[0007] HIV蛋白酶抑制劑（PI)是HIV蛋白酶活性中心激動(dòng)劑，其應(yīng)當(dāng)將病毒的Gag-pol 多聚蛋白拆分成單獨(dú)的功能性蛋白。由于抑制劑作用的結(jié)果，蛋白酶不能實(shí)施其功能，并產(chǎn) 生了不能感染新細(xì)胞的新病毒顆粒。PI通常對(duì)胃腸（GI)道有不利作用。在長(zhǎng)程施藥時(shí)，多 種程度的脂沉積癥，以及脂肪營(yíng)養(yǎng)障礙是可能的。
[0008] 在HIV蛋白酶抑制劑中，有奈非那韋（nelfinavir)、沙奎那韋（saquinavir)、 替拉那韋（tipranavir)、地瑞納韋（darunavir)、萌地那韋（indinavir)、阿扎那韋 (atazanavir),利托那韋（ritonavir),洛匹那韋（Iopinavir),帕利那韋（palinavir),福 沙那韋（fosamprenavir) 〇
[0009] 公知大多數(shù)HIV蛋白酶抑制劑是低水溶性的物質(zhì)。這可能導(dǎo)致在制備基于這些物 質(zhì)的最終劑型過(guò)程中的技術(shù)復(fù)雜問(wèn)題。此外，非常難以選擇使得將不導(dǎo)致最終劑型的藥代 動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的惡化并因此降低其生物利用度的賦形劑組合物。
[0010] 在技術(shù)水平上，存在Abbott GmBH和Co. KG，德國(guó)生產(chǎn)的丨Caletra?薄膜包衣片劑 (洛匹那韋200mg+利托那韋50mg)，其在EAOl 1924專利中描述并由所述發(fā)明的作者選擇為 原型。
[0011] 如EA011924專利中所描述的，作者試圖增加洛匹那韋+利托那韋的固體劑型的生 物利用度。通過(guò)添加相對(duì)大量的水溶性聚合物（從約50至約85% w/w)和可藥用的表面活 性劑（從約2至約20% w/w相對(duì)于最終劑型重量）解決了此問(wèn)題。
[0012] 相對(duì)大量的高成本賦形劑的使用增加了藥物的凈成本。
[0013] 此外，洛匹那韋/利托那韋的主要缺點(diǎn)是其不僅能導(dǎo)致胃腸問(wèn)題（腹瀉，惡心），也 能導(dǎo)致快速異常脂蛋白血癥-甚至比使用其他PI更顯著。像其他PI -樣，洛匹那韋/利 托那韋導(dǎo)致脂肪營(yíng)養(yǎng)障礙綜合征；根據(jù)長(zhǎng)程研宄的數(shù)據(jù)，其5年后發(fā)生率為15%。此外，當(dāng) 開(kāi)此處方藥時(shí)，重要的是考慮到多種藥物相互作用。當(dāng)與依法韋侖（efavirenz)和奈韋拉 平（nevirapine)，以及可能地安普那韋（amprenavir)組合時(shí)，其劑量應(yīng)當(dāng)增加。根據(jù)最新 的數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)規(guī)定洛匹那韋/利托那韋每天施用一次（800/200mg)，盡管在這種情況下，其 更經(jīng)常導(dǎo)致腹瀉。
[0014] 因此，現(xiàn)在需要新的抗病毒的最終劑型，其抑制HIV蛋白酶活性并具有改善的藥 代動(dòng)力學(xué)和技術(shù)性質(zhì)，以及增加的生物利用度和，因此，改善的治療效果。
[0015] 所述發(fā)明的作者設(shè)定了以下技術(shù)目標(biāo)：開(kāi)發(fā)藥物（HIV蛋白酶抑制劑）的新的和更 有效的（較之原型）的藥學(xué)形式，其具有以下性質(zhì)：1)劑型必須具有改善的技術(shù)性質(zhì)（耐 久性、可塑性、崩解時(shí)間等），以及高穩(wěn)定性；2)劑型必須具有改善的溶出動(dòng)力學(xué)和增加的 生物利用度（較之原型）。
[0016] 要求保護(hù)的發(fā)明的可實(shí)現(xiàn)的技術(shù)結(jié)果符合了設(shè)定的目標(biāo)并且擴(kuò)展了可用于治療 HIV感染的高品質(zhì)國(guó)產(chǎn)藥的種類；較之原型，其具有改善的溶出動(dòng)力學(xué)和增加的生物利用 度。此外，生產(chǎn)的劑型具有改善的技術(shù)性質(zhì)和高貨架期穩(wěn)定性。所達(dá)到的技術(shù)結(jié)果是非顯 而易見(jiàn)的并且不能由專家基于現(xiàn)在的技術(shù)水平預(yù)見(jiàn)到。
[0017] 發(fā)明詳述
[0018] 設(shè)定的目標(biāo)通過(guò)這樣的事實(shí)實(shí)現(xiàn)，即所述發(fā)明的發(fā)明人開(kāi)發(fā)了用于治療HIV感染 的藥物組合物變型，所述藥物組合物變型包括至少一種HIV蛋白酶抑制劑和具有特定定量 組分比例的可藥用的賦形劑。
[0019] 基于試驗(yàn)性嘗試，所述發(fā)明的作者能夠顯著降低藥物組合物中水溶性聚合物的含 量。隨即，出人預(yù)料地發(fā)現(xiàn)要求保護(hù)的藥物組合物的溶出動(dòng)力學(xué)和生物利用度較之原型藥 物顯著提高。因此，所描述的發(fā)明的藥物組合物降低了直到實(shí)現(xiàn)治療效果的時(shí)間并通過(guò)仔 細(xì)選擇賦形劑的定性組成和定量比例生產(chǎn)。
[0020] 所述發(fā)明的作者迄今尚不能完全理解降低最終劑型中的水溶性聚合物含量后藥 物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)改善和生物利用度增加幕后的原因。
[0021] 作者并不排除水溶性聚合物和表面活性劑及其相互作用對(duì)所描述的改善的可能 的作用。
[0022] 在創(chuàng)造了要求保護(hù)的藥物組合物的若干種變型后，發(fā)現(xiàn)如果在這些變型之一中 (進(jìn)一步地，藥物組合物的變型1)要求保護(hù)的藥物組合物含有從0. 4至49% w/w (就100% w/w的總固體劑型而言）的水溶性聚合物，并且如果其也含有（最終總劑型的）從0. 39至 28% w/w的至少一種水不溶性聚合物，則實(shí)現(xiàn)了報(bào)告的技術(shù)結(jié)果?；谶M(jìn)行的試驗(yàn)性嘗試， 發(fā)現(xiàn)具有另一含量的水溶和不可溶聚合物時(shí)，生產(chǎn)的最終劑型具有不同的（較之原型降低 的）性質(zhì)。
[0023] 此外，作者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果所述發(fā)明的另一變型的組合物（進(jìn)一步地，藥物組合物 的變型2)含有從最終總劑型的0. 39至28%的量的至少一種可藥用不溶于水的聚合物，至 最終總劑型的100%的表面活性劑、填充劑，則也實(shí)現(xiàn)了要求保護(hù)的發(fā)明的技術(shù)結(jié)果，條件 是不存在水溶性聚合物。
[0024] 由于可能的最終劑型的實(shí)驗(yàn)開(kāi)發(fā)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)可以構(gòu)成要求保護(hù)的藥物組合物的 活性物質(zhì)，可以包括奈非那韋、沙奎那韋、替拉那韋、地瑞納韋、茚地那韋、利托那韋、洛匹那 韋、帕利那韋，福沙那韋或其彼此的組合，也在本領(lǐng)域內(nèi)已知并用于治療HIV感染。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明，提供的藥物含有（總劑型的）5. 0% w/w和60. 5%之間的活性物質(zhì)， 以及活性物質(zhì)重量的從39. 5%至95. 0%的量的可藥用賦形劑。
[0026] 處于劑型中的活性HIV蛋白酶抑制劑物質(zhì)的有效量在5mg和1500mg之間。
[0027] 要求保護(hù)的抗病毒藥物組合物應(yīng)當(dāng)也優(yōu)選地含有至少一種額外的抗病毒物質(zhì) (HIV蛋白酶抑制劑）用于實(shí)現(xiàn)協(xié)同作用。能構(gòu)成根據(jù)所述發(fā)明的藥物組合物的HIV蛋白酶 抑制劑，可包括奈非那韋、沙査那韋、替拉那韋、地瑞納韋、印地那韋、利托那韋、洛匹那韋、 帕利那韋、或福沙那韋。
[0028] 連同活性物質(zhì)，藥物組合物也可含有在藥物生產(chǎn)過(guò)程中可接受的常規(guī)的賦形劑， 諸如粘合劑、填充劑、防腐劑、流控劑、軟化劑、潤(rùn)濕劑、分散劑、乳化劑、溶劑、抗氧化劑和/ 或推進(jìn)劑，藥物載體。Sucker 等人：Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stutt gard，1991〇
[0029] 藥物組合物可含有下列物質(zhì)中的一種或多種作為填充劑：糖及其衍生物（乳糖、 改性的乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、改性的甘露醇、果糖）、多糖（纖維素及其衍生物、淀粉、 改性的淀粉）、糊精、葡聚糖、葡