一種鹽酸頭孢噻呋脂質(zhì)體凍干劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及獸藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種鹽酸頭孢噻呋脂質(zhì)體凍干劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸頭孢噻呋是具有獸用第3代頭孢類抗生素，抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，具有穩(wěn)定 的內(nèi)酰胺環(huán)，不易產(chǎn)生耐藥性及交叉耐藥性，對革蘭氏陽性菌、陰性菌及一些厭氧菌都 具有很強(qiáng)的抗菌活性。鹽酸頭孢噻呋在臨床上廣泛用于防治牛、馬、豬、羊的細(xì)菌感染性疾 病。國內(nèi)外的主要頭孢噻呋產(chǎn)品有頭孢噻呋鈉鹽的粉針劑以及鹽酸頭孢噻呋的混懸劑。因 需頻繁注射給藥，其造成的應(yīng)激反應(yīng)會影響藥物的療效、抑制動物的生長和免疫功能。因 此，開發(fā)穩(wěn)定的長效制劑，以減少給藥次數(shù)、降低應(yīng)激反應(yīng)，使血藥濃度平穩(wěn)，提高藥物的利 用率。脂質(zhì)體作為藥物的載體，將藥物包裹后可改善藥物的理化性質(zhì)，降低刺激性，使藥物 平穩(wěn)釋放。目前國內(nèi)未見鹽酸頭孢噻呋脂質(zhì)體的報(bào)道。
[0003] 脂質(zhì)體是一種由磷脂分子構(gòu)成的雙分子結(jié)構(gòu)的新型藥物載體，能選擇性的運(yùn)轉(zhuǎn)藥 物，控制藥物的釋放度，保護(hù)藥物分子免遭血流中的酶等成分的降解，防止因代謝而造成的 藥效下降，延長有效血藥濃度時間，提高生物利用度。聚乙二醇（PEG)作為一種親水的多 聚體，可以為脂質(zhì)體提供一種的空間障礙，使得脂質(zhì)體表面更加穩(wěn)定，即形成穩(wěn)定脂質(zhì)體 (SL)。SL易停留在毛細(xì)管豐富而且通透性高的部位，如感染或損傷的內(nèi)皮組織，其毛細(xì)血管 的通透性增強(qiáng)。這就使得SL可用于抗感染藥物的載體。脂質(zhì)體在發(fā)揮它優(yōu)勢的同時，也存 在一定的局限性。由卵磷脂和膽固醇等組成的傳統(tǒng)脂質(zhì)體屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，在水性 介質(zhì)中穩(wěn)定差，包封的藥物易泄露，在體內(nèi)外的弱穩(wěn)定性限制了其作為藥物載體的應(yīng)用。
[0004] 凍干技術(shù)全稱是真空冷凍干燥技術(shù)，是將藥物溶液在體系共熔點(diǎn)以下預(yù)冷凍成固 體，然后在適度的真空度和溫度條件下使冰升華，從而除去其中水分的一種干燥技術(shù)。與 其他干燥方法相比，凍干技術(shù)具有藥品不變質(zhì)、易長期儲存、脫水徹底、易復(fù)水再生、易進(jìn)行 無菌操作等優(yōu)點(diǎn)。凍干脂質(zhì)體既可以單獨(dú)制備、儲存，又可以有效延長藥品在體內(nèi)的作用時 間，提高藥品在體內(nèi)的生物利用度。本發(fā)明將鹽酸頭孢噻呋脂質(zhì)體包被后冷凍干燥，可將其 制備成凍干粉避免磷脂和藥物的水解，粒子聚集、融合及藥物泄漏等問題，以提高制劑的長 期穩(wěn)定性。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸頭孢噻呋脂質(zhì)體凍干劑及其制備方法。該制劑可用 于防治由革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌以及一些厭氧菌引起的牛、馬、豬、羊細(xì)菌感染性疾 病，制備方法簡單，性質(zhì)穩(wěn)定，療效顯著。
[0006] 本發(fā)明采取的技術(shù)方案是： 本發(fā)明的鹽酸頭孢噻呋脂質(zhì)體凍干劑的原料的重量份組成如下： 鹽酸頭孢噻呋 3~10份 卵磷脂 15~100份 膽固醇 15~100份 聚乙烯醇2000 4. 5~13. 5份。
[0007] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案之一：的鹽酸頭孢噻呋脂質(zhì)體凍干劑的原料的重量份組成如 下： 鹽酸頭孢噻呋 4份 卵磷脂 20份 膽固醇 20份 聚乙烯醇2000 5份。
[0008] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案之二：本發(fā)明的鹽酸頭孢噻呋脂質(zhì)體凍干劑的原料的重量份 組成如下： 鹽酸頭孢噻呋 6. 5份 卵磷脂 45. 5份 膽固醇 23份 聚乙烯醇2000 6份。
[0009] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案之三：本發(fā)明的鹽酸頭孢噻呋脂質(zhì)體凍干劑的原料的重量份 組成如下： 鹽酸頭孢噻呋 8份 卵磷脂 40份 膽固醇 40份 聚乙烯醇2000 10份。
[0010] 本發(fā)明的鹽酸頭孢噻呋脂質(zhì)體凍干劑的制備方法的具體步驟如下： (1) 脂質(zhì)體的制備： 分別將卵磷脂、膽固醇用氯仿或乙醚中的一種或兩種溶解，將鹽酸頭孢噻呋用甲醇溶 解，將兩種溶液混合，混合均勻后置于梨形燒瓶中，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至梨形燒瓶內(nèi)壁形成一層 均勻薄膜，將聚乙二醇2000,溶于pH 7. 0的磷酸鹽緩沖溶液中，然后倒入燒瓶中，緩慢振搖 至膜全部洗下為止，得脂質(zhì)體混懸液，置超聲儀中超聲至半透明溶液，0. 45 μ m濾膜過濾，裝 于試劑瓶中，密閉，低溫保存，即得鹽酸頭孢噻呋脂質(zhì)體； (2) 凍干： 步驟（1)中得到的脂質(zhì)體混懸液，加入凍干保護(hù)劑，混勻，分裝與西林瓶中，冷凍后放入 冷凍干燥機(jī)中凍干，即得載有鹽酸頭孢噻呋的脂質(zhì)體凍干劑。
[0011] 步驟（2)中，所述的凍干保護(hù)劑為葡萄糖、海藻糖和甘露醇中的一種或幾種，加入 量與鹽酸頭孢噻呋的重量比為3~6 :3~10。
[0012] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案之四：步驟（2)中，所述的凍干保護(hù)劑的加入量與鹽酸頭孢 噻呋的重量比為4 :4。
[0013] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案之五：步驟（2)中，所述的凍干保護(hù)劑的加入量與鹽酸頭孢 噻呋的重量比為5 :6. 5。
[0014] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案之六：步驟（2)中，所述的凍干保護(hù)劑的加入量與鹽酸頭孢 噻呋的重量比為4 :8。
[0015] 本發(fā)明以卵磷脂和膽固醇為脂質(zhì)分子膜載體；加入聚合分子聚乙二醇2000,使得 脂質(zhì)體空間穩(wěn)定。
[0016] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案之七：每100mL脂質(zhì)體中含有鹽酸頭孢噻呋4g，卵磷脂20g， 膽固醇20g，聚乙二醇2000 5g ;脂質(zhì)體凍干時加入凍干保護(hù)劑4g。
[0017] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案之八：每100mL脂質(zhì)體中含有鹽酸頭孢噻呋6. 5g，卵磷脂 45. 5g，膽固醇23g，聚乙二醇2000 6g ;脂質(zhì)體凍干時加入凍干保護(hù)劑5g。
[0018] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案之九：每100mL脂質(zhì)體中含有鹽酸頭孢噻呋8g，卵磷脂40g， 膽固醇40g，聚乙二醇2000 IOg ;脂質(zhì)體凍干時加入凍干保護(hù)劑4g。
[0019] 作用用途：主要用于革蘭氏陽性菌與革蘭氏陰性菌引起的呼吸道疾病。
[0020] 用法用量：以頭孢噻呋計(jì)。肌內(nèi)注射：一次量，每Ikg體重，豬3~5mg，一日1次， 連用3~4日。
[0021] 不良反應(yīng)：①極少數(shù)病畜對頭孢噻呋過敏。
[0022] 頭孢噻呋有一定的腎毒性。
[0023] 可能引起胃腸道菌群紊亂或二重感染。
[0024] 注意事項(xiàng)：①本品用注射用水或稀釋液稀釋后使用，現(xiàn)用現(xiàn)配。
[0025] ②不宜冷凍。
[0026] 發(fā)生過敏反應(yīng)的動物需及時注射腎上腺素進(jìn)行解救。
[0027] 置兒童無法觸及處。
[0028] 有青霉素和頭孢菌素類藥物過敏史的工作人員禁止接觸本品。
[0029] 本發(fā)明的積極效果如下： 本發(fā)明首次揭示了鹽酸頭孢噻呋脂質(zhì)體凍干劑及其制備方法，該脂質(zhì)體包封率好，月旨 質(zhì)體凍干劑經(jīng)過長期穩(wěn)定考察，穩(wěn)定性良好；復(fù)溶后在液體介質(zhì)中分散性好、性狀穩(wěn)定。通 過臨床療效試驗(yàn)證明與混懸劑相比，此脂質(zhì)體凍干劑給藥體內(nèi)循環(huán)時間延長，對細(xì)菌感染 引起的豬呼吸道的療效確切。
[0030]
【具體實(shí)施方式】
[0031] 為了使本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的技術(shù)手段、達(dá)成目的易于明白了解，而結(jié)合具體進(jìn)一步闡述 本發(fā)明。
[0032] 實(shí)施例1 一種鹽酸頭孢噻呋脂質(zhì)體凍干劑，100mL脂質(zhì)體和凍干保護(hù)劑按照以 下組分配比： 鹽酸頭孢噻呋 3g 卵磷脂 15g 膽固醇 15g 聚乙二醇2000 5g 磷酸鹽緩沖液 補(bǔ)充至全量 凍干保護(hù)劑 3g ① 分別稱取卵磷脂、膽固醇，用氯仿或乙醚中的一種或兩種溶解； ② 稱取鹽酸頭孢噻呋，用甲醇溶解，制成澄清溶液； ③ 將步驟①和步驟②的到的兩種溶液混合，混合均勻后置于梨形燒瓶中，減壓旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)至梨形燒瓶內(nèi)壁形成一層均勻薄膜； ④ 將聚乙二醇2000,溶于磷酸鹽緩沖溶液中，然后倒入梨形燒瓶中，緩慢振搖至膜全部 洗下為止，得脂質(zhì)體混懸液，置超聲儀中超聲至半透明溶液，0. 45 μ m濾膜過濾，裝于試劑瓶 中，密閉，低溫保存，即得鹽酸頭孢噻呋脂質(zhì)體。
[0033] ⑤凍干：取步驟④中得到的脂質(zhì)體混懸液，加入凍干保護(hù)劑，混勻，分裝與西林瓶 中，冷凍后放入冷凍干燥機(jī)中常規(guī)凍干條件下凍干。即得載有鹽酸頭孢噻呋的脂質(zhì)體凍干 劑。
[0034] 實(shí)施例2 -種鹽酸頭孢噻呋脂質(zhì)體凍干劑，100mL脂質(zhì)體和凍干保護(hù)劑按照以 下組分配比： 鹽酸頭孢噻呋 6. 5g 卵磷脂 45. 5g 膽固醇 23g 聚乙二醇2000 6g 磷酸鹽緩沖液 補(bǔ)充至全量 凍干保護(hù)劑 5g ① 分別稱取卵磷脂、膽固醇，用氯仿或乙醚中的一種或兩種溶解； ② 稱取鹽酸頭孢噻呋，用甲醇溶解，制成澄清溶液； ③ 將步驟①和步驟②得到的兩種溶液混合，混合均勻后置于梨形燒瓶中，減壓旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)至梨形燒瓶內(nèi)壁形成一層均勻薄膜； ④ 將聚乙二醇2000,溶于磷酸鹽緩沖溶液中，然后倒入梨形燒瓶中，緩慢振搖至膜全部 洗下為止，得脂質(zhì)體混懸液，置超聲儀中超聲至半透明溶液，0. 45 μ m濾膜過濾，裝于試劑瓶 中，密閉，低溫保存，即得鹽酸頭孢噻呋脂質(zhì)體。
[0035] ⑤凍干：取步驟④中得到的脂質(zhì)體混懸液，加入凍干保護(hù)劑，混勻，分裝與西林瓶 中，冷凍后放入冷凍干燥機(jī)中常規(guī)凍干條件下凍干。即得載有鹽酸頭孢噻呋的脂質(zhì)體凍干 劑。
[0036] 實(shí)施例3 -種鹽酸頭孢噻呋脂質(zhì)體凍干劑，100mL脂質(zhì)體和凍干保護(hù)劑按照以 下組分配比： 鹽酸頭孢噻呋 8g 卵磷脂 60g 膽固醇 60g 聚乙二醇2000 IOg 磷酸鹽緩沖液 補(bǔ)充至全量 凍干保護(hù)劑 6g ① 分別稱取卵磷脂、膽固醇，用氯仿或乙醚中的一種或兩種溶解； ② 稱取鹽酸頭孢噻呋，用甲醇溶解，制成澄清溶液； ③ 將步驟①和步驟②得到的兩種溶液混合，混合均勻后置于梨形燒瓶中，減壓旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)至梨形燒瓶內(nèi)壁形成一層均勻薄膜； ④ 將聚乙二醇2000,溶于磷酸鹽緩沖溶液中，然后倒入梨形燒瓶中，緩慢振搖至膜全部 洗下為止，得脂質(zhì)體混懸液，置超聲儀中超聲至半透明溶液，0. 45 μ m濾膜過濾，裝于試劑瓶 中，密閉，低溫保存，即得鹽酸頭孢噻呋脂質(zhì)體。
[0037] ⑤凍干：取步驟④中得到的脂質(zhì)體混懸液，加入凍干保護(hù)劑，混勻，分裝與西林瓶 中，冷凍后放入冷凍干燥機(jī)中常規(guī)凍干條件下凍干。即得載有鹽酸頭孢噻呋的脂質(zhì)體凍干 劑。
[0038] 實(shí)施例4 一種鹽酸頭孢噻呋脂質(zhì)體凍干劑，100mL脂質(zhì)體和凍干保護(hù)劑按照以 下組分配比： 鹽酸頭孢噻呋 IOg 卵磷脂 90g 膽固醇 60g 聚乙二醇2000 I