一種生物響應(yīng)性靶向雙藥物緩釋載體材料及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于靶向藥物緩釋載體材料領(lǐng)域，具體涉及一種生物響應(yīng)性靶向雙藥物緩釋載體材料及其制備方法。所述生物響應(yīng)性靶向雙藥物緩釋載體材料是一種雙殼層生物響應(yīng)性復(fù)合納米微球，其內(nèi)殼層是由雙親性高分子團(tuán)聚而成的納米微球，外殼層為介孔二氧化硅。所述內(nèi)殼層的直徑為160nm～800nm，外殼層介孔二氧化硅的介孔孔徑為2～4nm。本發(fā)明所述內(nèi)殼層雙親性高分子納米微球可以為疏水性藥物提供負(fù)載位點(diǎn)，外殼層介孔二氧化硅可以為親水性藥物提供負(fù)載位點(diǎn)，因此，所述生物響應(yīng)性靶向雙藥物緩釋載體材料可以負(fù)載兩種不同的藥物，實(shí)現(xiàn)雙藥物的緩釋，以達(dá)到雙藥物協(xié)同治療的目的。
【專利說(shuō)明】
一種生物響應(yīng)性靶向雙藥物緩釋載體材料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于靶向藥物緩釋載體材料領(lǐng)域，具體涉及一種生物響應(yīng)性靶向雙藥物緩 釋載體材料及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著社會(huì)工業(yè)化程度加大，環(huán)境污染越來(lái)越嚴(yán)重，人類的患癌率逐年攀升。與此同 時(shí)，隨著社會(huì)文明的進(jìn)步，人們?cè)絹?lái)越注意注重自身的生活質(zhì)量和身體健康。所以治療癌癥 成為20世紀(jì)以來(lái)，科學(xué)家和醫(yī)學(xué)家迫切解決的問(wèn)題。目前治療癌癥的藥物主要是由一些含 有大量苯環(huán)類或者吡啶類基團(tuán)的疏水性有機(jī)分子組成。而人體血液是親水性環(huán)境，藥物很 難溶于血液，這對(duì)疏水性藥物的運(yùn)輸和吸收提出了一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。同時(shí)藥物在達(dá)到病灶之 前，大部分藥物就已提前釋放，實(shí)際達(dá)到病灶的藥量很少，這嚴(yán)重地降低了藥物的利用效 率。此外，化療藥物對(duì)正常細(xì)胞具有毒副作用，在達(dá)到病灶之前釋放的藥物，對(duì)正常細(xì)胞有 很大的損傷。為了解決這些問(wèn)題，靶向藥物釋放體系，尤其是生物響應(yīng)性靶向藥物釋放體系 便成為了研究的重點(diǎn)。在不改變藥物分子結(jié)構(gòu)的前提下，采用功能化的高分子包埋疏水性 藥物的辦法，不僅解決了藥物分子的水溶性難題，還能實(shí)現(xiàn)藥物分子的響應(yīng)釋放(如pH響 應(yīng)，光響應(yīng)，酶響應(yīng)，氨基酸響應(yīng)等），避免了藥物在到達(dá)病灶前提前釋放，在提高藥物利用 率的同時(shí)，也減少藥物對(duì)正常細(xì)胞的傷害。
[0003] 此外，在生物響應(yīng)性靶向藥物釋放體系的基礎(chǔ)上，提出生物響應(yīng)性雙藥物釋放體 系，該體系在解決藥物的毒副作用以及雙藥物的協(xié)同作用方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。用生物相 容性的介孔材料(SiO 2)對(duì)包埋了疏水性藥物的功能化高分子進(jìn)行再次包埋，該體系除了實(shí) 現(xiàn)藥物分子的響應(yīng)釋放之外，還能夠負(fù)載兩種不同性質(zhì)的藥物，其中一種藥物能夠殺死病 變細(xì)胞，另一種藥物能夠修復(fù)受損機(jī)體，起到既能殺死病變細(xì)胞，又能保護(hù)正常細(xì)胞的作 用?；蛑?fù)載兩種不同的化療藥物，這兩種藥物可以協(xié)同作用，其協(xié)同作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其中一 種藥物所產(chǎn)生的殺死癌細(xì)胞的作用。因?yàn)樯镯憫?yīng)性雙藥物釋放體系具有上述優(yōu)勢(shì)，近幾 年來(lái)，生物響應(yīng)性雙藥物釋放體系受到了科學(xué)家的青睞。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，目的在于提供一種生物響應(yīng)性靶向雙藥物緩釋載體 材料及其制備方法。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
[0006] -種生物響應(yīng)性靶向雙藥物緩釋載體材料，其特征在于，所述生物響應(yīng)性靶向雙 藥物緩釋載體材料是一種雙殼層生物響應(yīng)性復(fù)合納米微球，其內(nèi)殼層是由雙親性高分子團(tuán) 聚而成的納米微球，外殼層為介孔二氧化硅。
[0007] 上述方案中，所述內(nèi)殼層的直徑為160nm~800nm。
[0008]上述方案中，所述雙親性高分子以納米膠(Nano-gel)的形式存在，其結(jié)構(gòu)式為
[0009]
[0010] 上述方案中，所述雙親性高分子的分子量為6000Da~24000Da，親水端比例為 30wt% ~70wt%。
[0011] 上述方案中，所述外殼層是由硅源水解而成的介孔二氧化硅，所述介孔的孔徑為2 ~4nm〇
[0012] 上述生物響應(yīng)性靶向雙藥物緩釋載體材料的制備方法，包括如下步驟：
[0013] (1)雙親性高分子單鏈的制備：將RAFT試劑、PDSEMA (吡啶二硫基甲基丙烯酸乙 酯）、聚乙二醇甲基丙烯酸脂和AIBN(偶氮二異丁腈)溶解于DMF(二甲基甲酰胺）中，用冷凍 解凍栗循環(huán)法提純脫氣3次以上;然后密封反應(yīng)混合物，放入油浴鍋中反應(yīng);反應(yīng)所得混合 物溶于二氯甲烷中，隨后沉降于正己烷中；將沉降物再次溶解于二氯甲烷，隨后重新沉降于 乙醚中，得到未還原的雙親性高分子單鏈；
[0014] (2)雙親性高分子納米微球的制備：將步驟（1)所得雙親性高分子單鏈溶于丙酮 中，向其中緩慢滴加二硫蘇糖醇(DTT);攪拌10分鐘，加入去離子水，再在室溫下攪拌過(guò)夜， 讓有機(jī)物充分揮發(fā)后，得到雙親性高分子納米微球；
[0015] (3)雙殼層的生物響應(yīng)性復(fù)合納米微球的合成:將雙親性高分子納米微球分散于 水中，加入三乙醇胺和表面活性劑;在80°C下攪拌2h，再加入正硅酸四乙酯，80°C下繼續(xù)攪 拌8h;所得的產(chǎn)物過(guò)濾、洗滌、烘干后，即得到雙殼層的生物響應(yīng)性復(fù)合納米微球。
[0016] 上述方案中，所述RAFT試劑為1-十二烷基-2-(2,2-異丁酸)-三硫代碳酸酯，結(jié)構(gòu) 式為
[0017]
[0018] 上述方案中，步驟（1)所述RAFT試劑、PDSEMA、聚乙二醇甲基丙烯酸脂和AIBN的比 例為90mg: 5g: 4g: IOmg;所述反應(yīng)的油浴溫度為70 °C~80 °C，反應(yīng)時(shí)間為12h~14h。
[0019]上述方案中，步驟(2)所述雙親性高分子單鏈和二硫蘇糖醇的比例為10mg:2mg。
[0020]上述方案中，步驟(3)所述雙親性高分子納米微球、三乙醇胺、表面活性劑和正硅 酸四乙酯的比例為 80uL ~100uL:0.21g:(h22g:1.22mL。
[0021 ]上述方案中，步驟(3)所述表面活性劑為十六烷基三甲基溴化銨、十六烷基氯化銨 和十六烷基溴化銨中的一種。
[0022] 上述方案中，所述RAFT試劑通過(guò)如下步驟制備得到：（1)將十二硫醇和四丁基溴化 銨溶于丙酮，再將其與KOH溶液混合；（2)將二硫化碳逐滴緩慢加入到步驟(1)所得混合溶液 中，攪拌30分鐘，向其中加入三氯甲烷，再攪拌IOmin;然后將混合溶液置于(TC條件下，邊攪 拌邊滴加 KOH溶液，滴加完成后，置于室溫下攪拌過(guò)夜；（3)向步驟(2)所得溶液中加入去離 子水，然后加入濃鹽酸酸化;所得產(chǎn)物真空干燥得到固體產(chǎn)物；用異丙醇重結(jié)晶，然后真空 干燥去除異丙醇;再用正己烷重結(jié)晶，然后真空干燥去除正己烷，得到RAFT試劑。
[0023] 上述方案中，步驟（1)所述十二硫醇、四丁基溴化銨、二硫化碳和三氯甲烷的比例 為 9 · 5~10 · Ig: 0 · 64g~0 · 68g: 2 · 6mL~3 · OmL: 5mL，步驟（1)所述KOH溶液的濃度為0 · 9g/mL ~I .Og/mL，步驟⑵所述KOH溶液的的濃度為1.2g/mL~1.3g/mL。
[0024] 上述方案中，所述PDSEMA通過(guò)如下步驟制備得到：（1)將2，2' -二硫二吡啶溶解于 甲醇，攪拌條件下向其中加入冰醋酸；（2)將巰基乙醇溶解于甲醇中，在室溫?cái)嚢钘l件下逐 滴緩慢的加入到步驟(1)所得溶液中，滴加完全后，繼續(xù)攪拌3h~4h;然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，得 到粗產(chǎn)物；（3)粗產(chǎn)物通過(guò)柱層析分離提純，得到吡啶二硫乙醇(PDSE);將吡啶二硫乙醇加 入到二氯甲烷中，再加入三乙胺，在冰浴中攪拌冷卻；（4)將甲基丙烯酰氯溶入二氯甲烷中， 然后在攪拌條件下緩慢加入到步驟(3)所得溶液中，再室溫條件下繼續(xù)攪拌6h~7h，得到 PDSEM粗產(chǎn)物，最后通過(guò)柱層析分離提純，得到H)SEMA;
[0025] 上述方案中，所述2，2 ' -二硫二吡啶、冰醋酸和巰基乙醇的比例為15g: ImL: 2.65g; 所述吡啶二硫乙醇、三乙胺和甲基丙稀酰氯的比例為4.60g~4.70g:3g:2.58g。
[0026] 本發(fā)明的有益效果：
[0027] (1)本發(fā)明所述生物響應(yīng)性靶向雙藥物緩釋載體材料具有很好的生物響應(yīng)性，能 夠利用生物響應(yīng)實(shí)現(xiàn)靶向釋放。
[0028] (2)本發(fā)明所述內(nèi)殼層雙親性高分子納米微球可以為疏水性藥物提供負(fù)載位點(diǎn)， 外殼層介孔二氧化硅可以為親水性藥物提供負(fù)載位點(diǎn)，因此，所述生物響應(yīng)性靶向雙藥物 緩釋載體材料可以負(fù)載兩種不同的藥物，實(shí)現(xiàn)雙藥物的緩釋，以達(dá)到雙藥物協(xié)同治療的目 的。
[0029] (3)本發(fā)明所述內(nèi)殼層雙親性高分子納米微球和外殼層介孔二氧化硅均具有生物 相容性，且在人體內(nèi)容易被降解，不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生毒副作用。
【附圖說(shuō)明】
[0030] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備所得生物響應(yīng)性靶向雙藥物緩釋載體材料的小角XRD圖 譜。
[0031] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例1中內(nèi)殼層雙親性高分子納米微球的動(dòng)態(tài)光散射粒徑分布圖 譜。
[0032] 圖3為本發(fā)明實(shí)施例1中內(nèi)殼層雙親性高分子納米微球在被介孔二氧化硅包埋前 (a)和包埋后(b)的SEM圖片。
[0033] 圖4為本發(fā)明實(shí)施例1制備所得生物響應(yīng)性靶向雙藥物緩釋載體材料的紅外圖譜。
[0034] 圖5為本發(fā)明實(shí)施例2中內(nèi)殼層雙親性高分子納米微球在被介孔二氧化硅包埋前 (a)和包埋后(b)的SEM圖片。
[0035] 圖6本發(fā)明實(shí)施例3中內(nèi)殼層雙親性高分子納米微球在被介孔二氧化硅包埋前(a) 和包埋后(b)的SEM圖片。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 為了更好地理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明的 內(nèi)容不僅僅局限于下面的實(shí)施例。
[0037] 以下實(shí)施例中，所述雙親性高分子單鏈的分子量為6000Da~24000Da，親水端比例 為30wt% ~70wt%。
[0038] 實(shí)施例1
[0039] -種生物響應(yīng)性靶向雙藥物緩釋載體材料的制備方法，包括如下步驟：
[0040] (I)RAFT試劑的合成：
[0041 ] a.將2.5g KOH溶于2.5mL H2O中得到KOH溶液;將10.1 g十二硫醇和0.64g四丁基溴 化銨溶于25mL丙酮，再將其與KOH溶液混合；
[0042] b.將2.6mL二硫化碳逐滴緩慢加入到步驟(a)所得混合溶液中，攪拌30分鐘，向其 中加入5mL三氯甲烷，再攪拌IOmin;將溶液置于0°C條件下，邊攪拌邊滴加 KOH溶液（I2.Og KOH溶于IOmL H2O中制備得到），滴加完成后，置于室溫下攪拌過(guò)夜；
[0043] c.向步驟(b)所得溶液中加入60mL去離子水，然后加入IOmL濃鹽酸酸化;所得產(chǎn)物 真空干燥得到固體產(chǎn)物；用異丙醇重結(jié)晶，然后真空干燥去除異丙醇;再用正己烷重結(jié)晶， 然后真空干燥去除正己烷，得到RAFT試劑；
[0044] (2)PDSEMA 的合成：
[0045] a.將15g 2，2 二硫二吡啶溶解于75mL甲醇中，攪拌條件下向其中加入ImL冰醋 酸；
[0046] b.將2.65g巰基乙醇溶解于15mL甲醇中，在室溫?cái)嚢钘l件下逐滴緩慢的加入到步 驟(a)所得溶液中，滴加完全后，繼續(xù)攪拌3h;然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物；
[0047] c.通過(guò)柱層析對(duì)上述粗產(chǎn)物進(jìn)行提純，其中使用硅膠作為靜止相，乙酸乙酯/正己 烷混合液作為洗脫劑;首先通過(guò)15Vt% (體積比例）乙酸乙酯/正己烷混合液洗脫出多余的 二硫二吡啶;再采用40Vt%乙酸乙酯/正己烷混合液洗脫出無(wú)色油狀產(chǎn)物，即吡啶二硫乙醇 (PDSE)；
[0048] d.將步驟(c)所得產(chǎn)物吡啶二硫乙醇加入到20mL二氯甲烷中，再加入3g三乙胺，然 后再冰浴中攪拌冷卻；
[0049] e.將2.58g甲基丙烯酰氯溶入IOmL二氯甲烷中，然后在攪拌條件下將該溶液緩慢 加入到步驟(d)所得溶液中，再室溫條件下繼續(xù)攪拌6h，得到粗產(chǎn)物;用蒸餾水清洗三次，再 用濃鹽水清洗，保留有機(jī)層，再用無(wú)水硫酸鈉干燥水分，然后過(guò)濾，收集黃色油狀粗產(chǎn)物，通 過(guò)柱層析分離提純，其中使用硅膠作為靜止相，25Vt %乙酸乙酯/正己烷混合液作為洗脫 劑，提純得到PDSEMA;
[0050] (3)雙親性高分子單鏈的制備:將90mg RAFT試劑、5g PDSEMA、4g聚乙二醇甲基丙 烯酸脂(Mw 500)和IOmg AIBN溶解于IOmL DMF中，用冷凍解凍栗循環(huán)法提純脫氣3次以上； 然后密封反應(yīng)混合物，放入預(yù)熱好的70°C油浴鍋中反應(yīng)12h;反應(yīng)所得混合物溶于5mL二氯 甲烷中，隨后沉降于20mL正己烷中；將沉降物再次溶解于5mL二氯甲烷，隨后重新沉降于 20mL乙醚中，得到未還原的雙親性高分子單鏈；
[00511 (4)雙親性高分子納米微球的制備:將IOmg雙親性高分子單鏈溶于200yL丙酮中， 向其中緩慢滴加 DTT;攪拌10分鐘，加入ImL去離子水，再在室溫下攪拌過(guò)夜，與空氣接觸，讓 有機(jī)物充分揮發(fā)后，得到雙親性高分子納米微球(NG);
[0052] (5)雙殼層的生物響應(yīng)性復(fù)合納米微球的合成:將步驟(4)所得雙親性高分子納米 微球分散于1201^水中，加入0.218三乙醇胺和0.22 8十六烷基三甲基溴化銨;在80°(：下攪拌 2h，再加入1.22ml的正硅酸四乙酯，在80°C下攪拌8h;所得的產(chǎn)物過(guò)濾、洗滌、烘干后，即得 到雙殼層的生物響應(yīng)性復(fù)合納米微球。
[0053] 本實(shí)施例所得到產(chǎn)物(雙殼層的生物響應(yīng)性復(fù)合納米微球)經(jīng)過(guò)小角X射線衍射分 析(X射線衍射的圖譜見(jiàn)圖1)確定外層二氧化硅為介孔二氧化硅，介孔的直徑為2nm~4nm。 動(dòng)態(tài)光散射粒度儀分析結(jié)果（見(jiàn)圖2)顯示，介孔二氧化硅包埋前雙親性高分子納米微球 (NG)的直徑為160nm左右。雙親性高分子納米微球(NG)包埋前與包埋后的SEM圖片見(jiàn)圖3， 包埋前因在電鏡高壓作用下，雙親性高分子納米微球團(tuán)聚而形成尺寸較大的球，包埋后雙 殼層的生物響應(yīng)性復(fù)合納米微球的直徑約Ιμπι左右。紅外光譜分析顯示(見(jiàn)圖4)，生物響應(yīng) 性靶向雙藥物緩釋載體材料同時(shí)具備雙親性高分子和SiO 2的吸收峰。
[0054] 實(shí)施例2
[0055] -種生物響應(yīng)性靶向雙藥物緩釋載體材料的制備方法，包括如下步驟：
[0056] (I)RAFT試劑的合成：同實(shí)施例1;
[0057] (2)PDSEMA 的合成：
[0058] (3)雙親性高分子單鏈的制備:將90mg RAFT試劑、7g PDSEMA、4g聚乙二醇甲基丙 烯酸脂(Mw 500)和IOmg AIBN溶解于IOmL DMF中，用冷凍解凍栗循環(huán)法提純脫氣3次以上； 然后密封反應(yīng)混合物，放入預(yù)熱好的70°C油浴鍋中反應(yīng)12h;反應(yīng)所得混合物溶于5mL二氯 甲烷中，隨后沉降于20mL正己烷中；將沉降物再次溶解于5mL二氯甲烷，隨后重新沉降于 20mL乙醚中，得到未還原的雙親性高分子單鏈；
[0059] (4)雙親性高分子納米微球的制備:將IOmg雙親性高分子單鏈溶于200yL丙酮中， 向其中緩慢滴加 DTT;攪拌10分鐘，加入ImL去離子水，再在室溫下攪拌過(guò)夜，與空氣接觸，讓 有機(jī)物充分揮發(fā)后，得到雙親性高分子納米微球(NG);
[0060] (5)雙殼層的生物響應(yīng)性復(fù)合納米微球的合成:將步驟(4)所得雙親性高分子納米 微球分散于1201^水中，加入0.218三乙醇胺和0.22 8十六烷基三甲基溴化銨;在80°(：下攪拌 2h，再加入1.22ml的正硅酸四乙酯，在80°C下攪拌8h;所得的產(chǎn)物過(guò)濾、洗滌、烘干后，即得 到雙殼層的生物響應(yīng)性復(fù)合納米微球。
[0061] 本實(shí)施制備所得生物響應(yīng)性復(fù)合納米微球的SEM掃描電鏡分析(見(jiàn)圖5)結(jié)果顯示， 介孔二氧化硅包埋前雙親性高分子納米微球的直徑為800nm左右，相比實(shí)施例1略有增大， 包埋后為光滑的規(guī)整的球形，雙殼層的生物響應(yīng)性復(fù)合納米微球的直徑約Iym左右，與實(shí)施 例1相當(dāng)。
[0062] 實(shí)施例3
[0063] -種生物響應(yīng)性靶向雙藥物緩釋載體材料的制備方法，包括如下步驟：
[0064] (I)RAFT試劑的合成：同實(shí)施例1;
[0065] (2)PDSEMA 的合成：
[0066] (3)雙親性高分子單鏈的制備:將90mg RAFT試劑、5g PDSEMA、4g聚乙二醇甲基丙 烯酸脂(Mw 500)和IOmg AIBN溶解于IOmL DMF中，用冷凍解凍栗循環(huán)法提純脫氣3次以上； 然后密封反應(yīng)混合物，放入預(yù)熱好的70°C油浴鍋中反應(yīng)12h;反應(yīng)所得混合物溶于5mL二氯 甲烷中，隨后沉降于20mL正己烷中；將沉降物再次溶解于5mL二氯甲烷，隨后重新沉降于 20mL乙醚中，得到未還原的雙親性高分子單鏈；
[0067] (4)雙親性高分子納米微球的制備：將IOmg雙親性高分子單鏈溶于200yL丙酮中， 向其中緩慢滴加 DTT;攪拌10分鐘，加入ImL去離子水，再在室溫下攪拌過(guò)夜，與空氣接觸，讓 有機(jī)物充分揮發(fā)后，得到雙親性高分子納米微球(NG);
[0068] (5)雙殼層的生物響應(yīng)性復(fù)合納米微球的合成:將步驟(4)所得雙親性高分子納米 微球分散于1201^水中，加入0.218三乙醇胺和0.22 8十六烷基三甲基溴化銨;在80°(：下攪拌 2h，再加入1.22ml的正硅酸四乙酯，在80°C下攪拌8h;所得的產(chǎn)物過(guò)濾、洗滌、烘干后，即得 到雙殼層的生物響應(yīng)性復(fù)合納米微球。
[0069]本實(shí)施制備所得生物響應(yīng)性復(fù)合納米微球的SEM掃描電鏡分析(見(jiàn)圖6)結(jié)果顯示， 介孔二氧化硅包埋前雙親性高分子納米微球的直徑為600nm左右，相比實(shí)施例1略有增大， 包埋后為光滑的規(guī)整的球形，雙殼層的生物響應(yīng)性復(fù)合納米微球的直徑約Iym左右，與實(shí)施 例1相當(dāng)。
[0070]顯然，上述實(shí)施例僅僅是為清楚地說(shuō)明所作的實(shí)例，而并非對(duì)實(shí)施方式的限制。對(duì) 于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在上述說(shuō)明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或 變動(dòng)。這里無(wú)需也無(wú)法對(duì)所有的實(shí)施方式予以窮舉。而因此所引申的顯而易見(jiàn)的變化或變 動(dòng)仍處于本發(fā)明創(chuàng)造的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種生物響應(yīng)性靶向雙藥物緩釋載體材料，其特征在于，所述生物響應(yīng)性靶向雙藥 物緩釋載體材料是一種雙殼層生物響應(yīng)性復(fù)合納米微球，其內(nèi)殼層是由雙親性高分子團(tuán)聚 而成的納米微球，外殼層為介孔二氧化硅。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物響應(yīng)性靶向雙藥物緩釋載體材料，其特征在于，所述內(nèi)殼 層的直徑為160nm~800nm〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物響應(yīng)性靶向雙藥物緩釋載體材料，其特征在于，所述雙親 性高分子的分子量為6000Da~24000Da，親水端比例為30wt %~70wt %。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物響應(yīng)性靶向雙藥物緩釋載體材料，其特征在于，所述雙親 性高分子以納米膠的形式存在，其結(jié)構(gòu)式為5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物響應(yīng)性靶向雙藥物緩釋載體材料，其特征在于，所述外殼 層是由硅源水解而成的介孔二氧化硅，所述介孔的孔徑為2~4nm。6. 權(quán)利要求1~5任一所述生物響應(yīng)性靶向雙藥物緩釋載體材料的制備方法，其特征在 于，包括如下步驟： (1) 雙親性高分子單鏈的制備：將RAFT試劑、吡啶二硫基甲基丙烯酸乙酯、聚乙二醇甲 基丙烯酸脂和偶氮二異丁腈溶解于二甲基甲酰胺中，用冷凍解凍栗循環(huán)法提純脫氣3次以 上;然后密封反應(yīng)混合物，放入油浴鍋中反應(yīng);反應(yīng)所得混合物溶于二氯甲烷中，隨后沉降 于正己烷中；將沉降物再次溶解于二氯甲烷，隨后重新沉降于乙醚中，得到未還原的雙親性 尚分子單鏈； (2) 雙親性高分子納米微球的制備:將步驟（1)所得雙親性高分子單鏈溶于丙酮中，向 其中緩慢滴加二硫蘇糖醇;攪拌10分鐘，加入去離子水，再在室溫下攪拌過(guò)夜，讓有機(jī)物充 分揮發(fā)后，得到雙親性高分子納米微球； (3) 雙殼層的生物響應(yīng)性復(fù)合納米微球的合成:將雙親性高分子納米微球分散于水中， 加入三乙醇胺和表面活性劑;在80°C下攪拌2h，再加入正硅酸四乙酯，80°C下繼續(xù)攪拌8h; 所得的產(chǎn)物過(guò)濾、洗滌、烘干后，即得到雙殼層的生物響應(yīng)性復(fù)合納米微球。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述RAFT試劑為1-十二烷 基-2-(2,2-異丁酸)-三硫代碳酸酯;所述RAFT試劑、吡啶二硫基甲基丙烯酸乙酯、聚乙二醇 甲基丙稀酸脂和偶氮二異丁腈的比例為90mg: 5g: 4g: 10mg;所述反應(yīng)的油浴溫度為70 °C~ 80°C，反應(yīng)時(shí)間為12h~14h。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述雙親性高分子單鏈和二 硫蘇糖醇的比例為1 〇mg: 2mg。9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述雙親性高分子納米微球、 三乙醇胺、表面活性劑和正硅酸四乙酯的比例為80uL~100uL :0.21g:0.22g:1.22mL。10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述表面活性劑為十六烷基 三甲基溴化銨、十六烷基氯化銨和十六烷基溴化銨中的一種。
【文檔編號(hào)】A61K47/32GK105943520SQ201610375335
【公開(kāi)日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2016年5月31日
【發(fā)明人】陽(yáng)曉宇, 范思宇, 胡執(zhí), 胡執(zhí)一, 別亞琦, 李宗鑫, 胡潔, 劉之狀, 楊婧男, 蘇寶連
【申請(qǐng)人】武漢理工大學(xué)