專利名稱：人過氧化物酶體增殖劑活化受體(PPAR)a激動劑——取代苯基丙酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及人過氧化物酶體增殖劑活化受體(簡稱PPAR)激動劑，特別是人PPARα同型的激動劑，即對治療脂質(zhì)代謝異常很有效的取代苯基丙酸衍生物及其加成鹽及水合物，以及它們的制備方法和含這些化合物的醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
人過氧化物酶體增殖劑活化受體(PPAR)是屬于與甾類受體、視黃酸類受體和甲狀腺素受體等同樣核內(nèi)受體大家族的配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子。迄今，組織分布不同的三種同型(α型、β(又稱δ)型、γ型)已在人等動物種系中得到鑒定(Proc.Natl.Acad.Sci.，1992，89，4653)。其中，PPARα分布于脂肪酸分解代謝能力高的肝臟、腎臟等，特別在肝臟中高度表達(Endocrinology，1995，137，354)，正、負向調(diào)節(jié)與脂肪酸代謝和細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運有關(guān)的基因(如乙酰輔酶A合成酶、脂肪酸結(jié)合蛋白和脂蛋白脂肪酶)及與膽固醇和中性脂質(zhì)代謝有關(guān)的載脂蛋白(AI、AII、CIII)基因的表達。PPARβ在以神經(jīng)細胞為中心的體內(nèi)各組織普遍地表達。目前對PPARβ的生理意義尚不明了。PPARγ在脂肪細胞中高度表達，參與脂肪細胞的分化(J.Lipid.Res.，1996，37，907)。這樣，PPAR的各同型在特定的臟器和組織中發(fā)揮特定的功能。
此外，據(jù)報告，PPARα剔除(knock-out)小鼠呈現(xiàn)伴隨年齡增長的高中性脂肪血癥，成為以白色脂肪細胞增加為主的肥胖(J.Biol.Chem.，1998，273，29577)，強烈地提示，PPARα的活化與血中脂質(zhì)(膽固醇和中性脂質(zhì))降低作用之間的關(guān)系。
另一方面，纖維素類(fibrate)藥物和激素釋放抑制素類藥物一向被廣泛用作高脂血癥的治療藥。但是，纖維素類藥物降低膽固醇的作用弱，而激素釋放抑制素降低游離脂肪酸和甘油三酯的作用弱。而且，關(guān)于纖維素類藥物已有胃腸障礙、發(fā)疹、頭疼、肝功能障礙、腎功能阻礙和膽結(jié)石等各種副作用的報告，究其原因是纖維素類藥物顯示廣泛的藥理作用，可望開發(fā)具有特定機制的高脂血癥治療藥。
考慮到這樣的高脂血癥治療藥的一貫現(xiàn)狀及迄今判明的PPARα轉(zhuǎn)錄因子與脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)機制有關(guān)的作用和與高脂血癥病情的關(guān)系，如果能創(chuàng)制作為配體與PPARα(特別是人的PPARα)直接結(jié)合而活化PPARα的化合物，則作為通過特異性機制降低血脂(膽固醇和中性脂質(zhì))的化合物，可望用作醫(yī)藥用途。
現(xiàn)有技術(shù)作為PPARα的配體對PPARα具有親和力的化合物，除了花生四烯酸代謝物L(fēng)TB4外，還報告了其他由線粒體P-450氧化分解生成的HETE(羥基二十碳四烯酸)類中的eicosanoids，特別是8-HETE、8-HEPE等(Proc.Natl.Acad.Sci.，1997，94，312)。然而，這些內(nèi)源性不飽和脂肪酸衍生物在代謝上、化學(xué)上均不穩(wěn)定，不能作為醫(yī)藥品供給。
另一方面，已有人報告如下所示化合物為本發(fā)明的取代苯基丙酸衍生物的結(jié)構(gòu)類似化合物。
國際公開WO98/28254(日本ケミフア株式會社)報告了具有降血糖作用的通式(A)所示化合物 (式中，A1表示可有取代基的芳基或雜環(huán)基，Y2表示1-5個碳原子的鏈烯基鏈，X4表示結(jié)合臂、氧原子或硫原子，W1表示可有取代基的萘環(huán)、喹啉環(huán)、吲哚環(huán)、苯并異噁唑環(huán)或苯并〔b〕噻吩環(huán)，R4表示氫原子或1-8個碳原子的烷基，X5表示氧原子或硫原子，R5表示可有取代基的1-8個碳原子的烷基、芳烷基或芳基)。然而，這些化合物連結(jié)部分Y2和X4上不含羰基或酰氨基，丙酸的3位上結(jié)合的W1為雜環(huán)，這些方面與本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)不同，而且并未記載這些化合物具有人PPARα結(jié)合活性、轉(zhuǎn)錄活化作用。
國際公開WO98/07699(日本たばニ產(chǎn)業(yè)株式會社)報告了具有降血糖作用和降血脂作用的丙酸衍生物，如下通式(B)所示化合物 (式中，R表示D1和D2所示取代基，R1表示芳香族環(huán)、環(huán)烷基或雜芳環(huán)，R5表示烷基，R4表示氫原子或烷基，R6表示氫原子或與R9連結(jié)形成雙鍵，R7表示羧基、?；?、可有取代基的烷氧基羰基、烷基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基甲?；?、NHR8基或OR8基，R8表示可有取代基的?；蛲檠趸驶?，R9表示氫原子、烷基、烷氧基羰基，R10表示氫原子、氨基、烷氧基、烷基、芳氧基或芳烷氧基)。然而，這些化合物在苯環(huán)上的取代基為1位和4位二取代這點上也與本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)不同，而且并未記載這些化合物具有人的PPARα結(jié)合活性、轉(zhuǎn)錄活化作用。
專利公開公報昭63-91354(山之內(nèi)制藥株式會社)報告了具有白三烯受體激動作用的羧酸衍生物，通式(C)所示化合物 式中，A表示氫原子或苯基，m表示3-10的整數(shù)，n表示1-6的整數(shù)，X表示CONH或NHCO基，R表示羧基低級烷基或羧基低級烷基氨基甲?；?但是，A為苯基時，R為羧基低級烷基氨基甲酰基低級烷基))。然而，這些化合物中，丙酸衍生物在2位上不具有取代基，在R基部分全部存在羰基，因此與本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)不同，而且，并未記載這些化合物具有人的PPARα結(jié)合活性、轉(zhuǎn)錄活化作用。
US5227490(Merck & Co.，Inc.)報告了具有纖維蛋白原受體拮抗作用的羧酸衍生物，通式(D)所示化合物 (式中，R1表示氫原子、C1-6烷基、芳基C4-10烷基、芳基、羧基、C1-6烷氧基、羧基C0-6烷基、羧基C0-6烷氧基、羥基C1-6烷基、C1-4烷基磺?；鵆0-6烷基、C0-4烷基氨基C0-6烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-6烷基、C2-10?；被鵆0-6烷基、C1-4烷氧羰基C0-6烷基或鹵原子，R2相同或不同地表示氫原子、鹵原子、羥基、C1-6烷氧基、芳基C0-4烷基、芳基C0-6烷氧基、可有取代基的C1-6烷基，R3表示氫原子、C1-6烷基或芳基C1-10烷基，X表示氧原子、硫原子、SO基、SO2基、CO基、NR4CO基、CONR4基、CH2基、CH＝CH基、NR4CS基，Y表示無取代或可有取代基的C1-10烷基、C4-8環(huán)烷基、芳基、C0-3烷基芳基C0-3烷基、C0-3烷基芳基C0-3烷基羰基、C0-3烷基芳基C0-3烷基羧基酰氨基、C0-3烷基芳氧基C0-3烷基、CONH基、NHCO基或(CH2)m-Q-(CH2)n基(但是，Q表示含選自氧原子或硫原子的1-3種雜原子的C3-8元雜環(huán)，m和n為0-4)，Z表示NR4R5基(但是，R4和R5相同或不同地為氫原子、C1-6烷基、芳基C1-10烷基，所述芳基C1-10烷基中的烷基可無取代基或可被C1-4烷氧基、羧基C0-6烷基、羥基、鹵原子或含選自氮、氧和硫的1-3個雜原子的4-9元單環(huán)或雙環(huán)取代)或可有取代基的胍基。但是，這些化合物必定含有在Z基部分上可全部有取代基的氨基的氨基酸衍生物，因此與本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)不同。而且，并未記載這些化合物具有人PPARα結(jié)合活性、轉(zhuǎn)錄活化作用。
關(guān)于報告PPARα激動作用的專利，國際公開WO97/25042(SmithKlineBeecham plc.)中報告了具有PPARα和PPARγ激動作用的化合物，通式(E)所示化合物 (式中，Ra表示2-苯并噁唑基或2-吡啶基，Rb表示甲氧基甲基或三氟甲基)。然而，這些化合物是苯環(huán)上的取代基在1位和4位的二取代衍生物，這是與本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)不同之處，而且，并未記載這些化合物具有人PPARα結(jié)合活性、轉(zhuǎn)錄活化作用。
國際公開WO97/36579(Glaxo Welcome Corp.)中報告了具有PPARα激動作用的化合物，通式(F)所示化合物 (式中，X表示氫原子或氟原子)。然而，這些化合物是苯氧基乙酸衍生物，且苯環(huán)上取代基的位置關(guān)系是1位和4位的二取代形式，這是與本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)不同之處，而且，PPARα的轉(zhuǎn)錄活化作用強度也絕對滿足不了要求。
本發(fā)明要解決的課題高血脂癥是動脈硬化的危險因子，從預(yù)防動脈硬化(特別是冠狀動脈硬化癥)的觀點來看，臨床上期望開發(fā)有效、安全性高的高脂血癥治療藥。
發(fā)明的揭示本發(fā)明者以創(chuàng)制作為高脂血癥治療藥有效性、安全性高的結(jié)構(gòu)新穎的藥物為目的，注重涉及人PPARα的脂質(zhì)代謝特異性作用，進行銳意研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)如下通式(1)所示新穎的取代苯基丙酸衍生物具有優(yōu)異的人PPARα結(jié)合活性和轉(zhuǎn)錄活化作用、顯示降低脂質(zhì)作用，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明是通式(1)所示取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物 式中，R1表示C1-4低級烷基、C1-3低級烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、無取代或可有取代基的苯基、無取代或可有取代基的苯氧基、無取代或可有取代基的芐氧基；R2表示C1-4低級烷基、2，2，2-三氟乙基、C1-3低級烷氧基、苯氧基、C1-3低級烷硫基、苯硫基或芐硫基；在R2為C1-4低級烷基、2，2，2-三氟乙基時，R3表示氫原子或C1-4低級烷基。在R2為C1-3低級烷氧基、苯氧基、C1-3低級烷硫基、苯硫基、芐硫基時，R3表示氫原子；R4表示C1-3低級烷氧基。
本發(fā)明的通式(1)所示化合物的鹽為常用的鹽類，可列舉金屬鹽，如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等)、堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽等藥劑上允許的鹽。
此外，本發(fā)明的通式(1)所示化合物中包含基于丙酸部分的光學(xué)異構(gòu)體，而這樣的異構(gòu)體及其混合物全部包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
各光學(xué)異構(gòu)體可用立體選擇性合成法制備。它們還可用光學(xué)活性醇衍生物與光學(xué)活性噁唑烷酮衍生物反應(yīng)所得的非對映體酯衍生物或噁唑烷酮衍生物分步結(jié)晶或色譜法分離后水解的方法加以制備。此外，它們也可通過使用手性支持體的色譜法加以制備。
本發(fā)明的通式(1)中，“C1-4低級烷基”可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等直鏈或支鏈的C1-4烷基。
“C1-3低級烷氧基”可列舉甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基等直鏈或支鏈的C1-3烷氧基。
“鹵原子”可列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
“C1-3低級烷硫基”可列舉甲硫基、乙硫基、丙硫基等直鏈或支鏈的C1-3烷硫基。
“無取代或可有取代基的苯基、無取代或可有取代基的苯氧基、無取代或可有取代基的芐氧基”中允許有的取代基可列舉C1-4低級烷基、C1-3低級烷氧基、鹵原子及三氟甲基。
本發(fā)明的化合物可用如下方法制備(流程1)。 流程1即，通式(1b)所示化合物可制備如下 式中，R1表示C1-4低級烷基、C1-3低級烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、無取代或可有取代基的苯基、無取代或可有取代基的苯氧基、無取代或可有取代基的芐氧基，R2’表示C1-4低級烷基、C1-3低級烷氧基、苯氧基，R4表示C1-3低級烷氧基將通式(2)所示化合物 式中，R4表示如前所述，與通式(6)所示化合物 式中，R2’如前所述，R5為C1-4低級烷基，X表示PPh3基或PO(OC2H5)2基，在堿存在下進行反應(yīng)(Witting反應(yīng)或Horner-Emmons反應(yīng)；步驟1)所合成的通式(3)化合物 式中，R2’、R4、R5如前所述，進行還原和氫解(步驟2)，得到通式(4)所示化合物 式中，R2’、R4、R5如前所述，將通式(4)所示化合物與通式(7)所示化合物反應(yīng)(步驟3) 式中，R1如前所述，得到通式(5)所示化合物 式中，R1、R2’、R4、R5如前所述，將通式(5)所示化合物的COOR5部位進行水解(步驟4)。
步驟1的Witting反應(yīng)或Horner-Emmons反應(yīng)可在四氫呋喃、甲苯、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中進行，所用的堿可為氫化鈉之類堿金屬氫化物、丁基鋰之類有機金屬化合物、二異丙基酰胺鋰之類金屬酰胺、甲醇鈉和叔丁醇鉀之類金屬醇鹽，反應(yīng)溫度為-20℃-150℃，較佳為0℃-50℃。
步驟2的還原反應(yīng)在鈀炭、鉑炭、氧化鉑、銠/氧化鋁等金屬催化劑存在下，在乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，于98.1kPa-491kPa氫壓下進行。反應(yīng)溫度為0℃-100℃，較佳為室溫至80℃。
步驟3的縮合反應(yīng)可以羧基本身或轉(zhuǎn)化為活性衍生物后進行。
“羧基的活性衍生基團”可列舉?；?、?；?、酸酐、羰基咪唑等。用活性衍生物進行反應(yīng)時，可在二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，在堿存在或不存在下進行，所述堿為例如氫化鈉等堿金屬氫化物、氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，或吡啶、三乙胺等有機堿。
在用羧酸本身進行反應(yīng)時，可在二氯甲烷、氯仿、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，在縮合劑存在下，在堿存在或不存在下，及在添加劑存在或不存在下進行。
縮合劑可列舉二環(huán)己基碳化二亞胺、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、氰基磷酸二乙酯、磷酸二苯酯疊氮、羰基二咪唑等。堿可列舉氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，或吡啶、三乙胺等有機堿。添加劑可列舉N-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺和3，4-二氫-3-羥基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪等。反應(yīng)溫度可為-20℃-100℃，較佳為0℃-50℃。
步驟4的水解反應(yīng)可在堿性條件下進行。堿性條件可采用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。反應(yīng)溫度可為0℃-80℃，較佳為室溫至60℃。
另外，通式(1b)所示化合物可用如下方法合成(流程2)。 流程2即，通式(1b)所示化合物，式中，R1、R2’、R4如前所述，可按如下方法制備將通式(8)所示化合物 式中，R1、R4如前所述，與通式(6)所示化合物 式中，R2’、R5、X如前所述，在堿存在下進行反應(yīng)(Witting反應(yīng)或Horner-Emmons反應(yīng)；步驟5)，合成通式(9)所示化合物 式中，R1、R2’、R4、R5如前所述，將此化合物還原(步驟6)，得到通式(5)所示化合物
將此化合物的COOR5部位水解(步驟7)，得到通式(1b)所示化合物。
步驟5的反應(yīng)可按與步驟1的反應(yīng)同樣的方法進行。步驟6的反應(yīng)可按與步驟2的反應(yīng)同樣的方法進行。步驟7的反應(yīng)可按與步驟4的反應(yīng)同樣的方法進行。
通式(1c)所示化合物可用如下方法合成(流程3)。 流程3即，通式(1c)所示化合物 式中，R1表示C1-4低級烷基、C1-3低級烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、無取代或可有取代基的苯基、無取代或可有取代基的苯氧基、無取代或可有取代基的芐氧基，R2″表示C1-3低級烷硫基、苯硫基或芐硫基，R4表示C1-3低級烷氧基，可按如下方法制備將通式(10)所示化合物 式中，R1、R4如前所述，進行硝基還原(還原反應(yīng))后進行米爾溫芳基化(Meerweinarylation)反應(yīng)(步驟8)，得到通式(11)所示化合物 式中，R1、R4如前所述，R5表示C1-4低級烷基，Y表示鹵原子，該化合物與通式(13)所示化合物R2″H(13)式中，R2″如前所述，在堿存在下反應(yīng)(步驟9)，得到通式(12)所示化合物 式中，R1、R2’、R4、R5如前所述，將此化合物的COOR5部位水解(步驟10)，得到通式(1c)所示化合物。
步驟8的反應(yīng)，先在鈀炭、鉑炭、氧化鉑、銠/氧化鋁等金屬催化劑存在下，在乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，在98.1kPa-491kPa氫壓下，進行硝基的還原反應(yīng)。反應(yīng)溫度可為0℃-100℃，較佳為室溫至80℃。接著的米爾溫芳基化反應(yīng)進行如下在鹽酸、氫溴酸等鹵化氫的水溶液中對亞硝酸鈉進行反應(yīng)，合成重氮鹽后，再加入丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯等丙烯酸酯及一氧化銅(I)等亞銅鹽進行反應(yīng)。所述反應(yīng)溫度，重氮鹽的合成為-40℃-0℃，較佳為-20℃--5℃；與丙烯酸酯的反應(yīng)為0℃-50℃，較佳為室溫至40℃。
步驟9的反應(yīng)在乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中進行，反應(yīng)中采用的堿為氫化鈉等堿金屬氫化物、氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽。反應(yīng)溫度采用室溫至180℃，較佳為在溶劑的回流溫度下進行。
步驟10的反應(yīng)可用與步驟4同樣的方法進行。
通式(1d)所示化合物可用如下方法合成(流程4)。 流程4即，通式(1d)所示化合物可制備如下 式中，R1表示C1-4低級烷基、C1-3低級烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、無取代或可有取代基的苯基、無取代或可有取代基的苯氧基、無取代或可有取代基的芐氧基，R2表示C1-4低級烷基、2，2，2-三氟乙基，R3表示氫原子或C1-4低級烷基，R4表示C1-3低級烷氧基將通式(14)所示化合物 式中，R4如前所述，與通式(22)所示化合物 式中，R2、R3如前所述，R5為C1-4低級烷基，Z表示三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，在催化劑量的路易斯酸存在下進行反應(yīng)，合成通式(15)所示化合物 式中，R2、R3、R4、R5如前所述，將此化合物氫解(步驟12)，得到通式(16)所示化合物 式中，R2、R3、R4、R5如前所述，將此化合物與通式(7)所示化合物 式中，R1如前所述，進行反應(yīng)(步驟13)，得到通式(17)所示化合物 式中，R2、R3、R4、R5如前所述，將此化合物的COOR5部位水解(步驟14)，制得通式(1d)所示化合物。
步驟11的反應(yīng)在二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或二噁烷等溶劑中，采用高氯酸鎂、二(三氟甲磺酰亞胺)鎂、四氯化鈦等路易斯酸進行反應(yīng)。反應(yīng)溫度可為-20℃-80℃，較佳為0℃-50℃。
步驟12的反應(yīng)可按與步驟2的反應(yīng)同樣的方法進行。步驟13的反應(yīng)可按與步驟3的反應(yīng)同樣的方法進行。步驟14的反應(yīng)可按與步驟4的反應(yīng)同樣的方法進行。
上述通式(1a)的光學(xué)活性化合物可用例如以下的方法進行制備(流程5)。 流程5即，通式(1a)所示光學(xué)活性取代苯基丙酸衍生物 式中，R1表示C1-4低級烷基、C1-3低級烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、無取代或可有取代基的苯基、無取代或可有取代基的苯氧基、無取代或可有取代基的芐氧基，R2表示C1-4低級烷基、2，2，2-三氟乙基、C1-3低級烷氧基、苯氧基、C1-3低級烷硫基、苯硫基或芐硫基，R4表示C1-3低級烷氧基，可用如下方法制備將通式(2)所示化合物 式中，R4如前所述，與通式(18)所示化合物 式中，R2如前所述，Xp表示(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮-3-基、(S)-4-異丙基-2-噁唑烷酮-3-基或(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮-3-基等絕對構(gòu)型為(S)的手性噁唑烷酮衍生物等，在金屬配體和堿存在下進行反應(yīng)(步驟15)，合成通式(19)所示化合物 式中，R2、R4和Xp如前所述，將該化合物脫羥基和氫解(步驟16)，得到通式(20)所示化合物 式中，R2、R4和Xp如前所述，將該化合物與通式(7)所示化合物 式中，R1如前所述，進行反應(yīng)(步驟17)，得到的通式(21)所示化合物 式中，R1、R2、R4和Xp如前所述，將該化合物的COXp部位水解(步驟18)，從而制得通式(1a)所示光學(xué)活性化合物。
步驟15的反應(yīng)在四氫呋喃、二氯甲烷、乙醚等溶劑中進行，以三氟甲磺酸二正丁基硼烷酯(di-n-butylboryltrifurate)、三氟甲磺酸二乙基硼烷酯(diethylboryltrifurate)、四氯化鈦等作為金屬配體，堿采用三乙胺、二異丙基乙胺、乙基二甲胺等叔胺。反應(yīng)溫度可為-100℃至室溫，較佳為-80℃-0℃。
步驟16的反應(yīng)可在乙酸或三氟乙酸等溶劑中，在三乙基硅烷存在下進行。反應(yīng)溫度可為-20℃-50℃，較佳為0℃至室溫。
步驟17的反應(yīng)可用與步驟3的反應(yīng)同樣的方法進行。
步驟18的反應(yīng)可在堿性條件下進行。堿性條件可采用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鋰和過氧化氫的混合物等。反應(yīng)溫度可為-20℃-100℃，較佳為0℃至50℃。
上述通式(1a)的光學(xué)活性化合物還可用例如以下的方法進行制備(流程6)。 流程6即，通式(1a)所示光學(xué)活性取代苯基丙酸衍生物 式中，R1表示C1-4低級烷基、C1-3低級烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、無取代或可有取代基的苯基、無取代或可有取代基的苯氧基、無取代或可有取代基的芐氧基，R2表示C1-4低級烷基、2，2，2-三氟乙基、C1-3低級烷氧基、苯氧基、C1-3低級烷硫基、苯硫基或芐硫基，R4表示C1-3低級烷氧基，可用如下方法制備將通式(1e)所示化合物 式中，R1、R2、R4如前所述，在堿存在下與新戊酰氯反應(yīng)，得到的通式(23)所示化合物 式中，R1、R2、R4如前所述，與通式(24)所示化合物Xp＇-H(24)式中，Xp’表示光學(xué)活性的4-芐基-2-噁唑烷酮-3-基、4-異丙基-2-噁唑烷酮-3-基、4-苯基-2-噁唑烷酮-3-基等光學(xué)活性手性噁唑烷酮衍生物和酰胺衍生物、磺內(nèi)酰胺衍生物等，在堿存在下進行反應(yīng)(步驟19)合成通式(25)所示化合物 式中，R1、R2、R4和Xp’如前所述，將該化合物的各非對映體通過重結(jié)晶或柱層析進行分離，得到通式(26)所示化合物 式中，R1、R2、R4和Xp’如前所述，將該化合物的Xp’部分水解(步驟20)，制得通式(1a)的光學(xué)活性化合物。
步驟19的反應(yīng)中，首先，通式(23)所示化合物 式中，R1、R2、R4如前所述，是在四氫呋喃、二氯甲烷、乙醚等溶劑中，用三乙胺、二異丙基乙胺、乙基二甲胺、吡啶等叔胺進行合成的。反應(yīng)溫度可為-100℃至室溫，較佳為-40℃-0℃。
接著，通式(23)所示化合物 式中，R1、R2、R4如前所述，與通式(24)所示化合物Xp＇-H(24)式中，Xp’如前所述，可在四氫呋喃、二氯甲烷、乙醚等溶劑中，在氫化鈉等堿金屬氫化物、丁基鋰等有機金屬化合物、二異丙基酰胺鋰等金屬酰胺、甲醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇鹽等堿的存在下進行反應(yīng)。反應(yīng)溫度可為-100℃至室溫，較佳為-40℃-0℃。
步驟20的反應(yīng)可在堿性條件下進行。堿性條件可采用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鋰和過氧化氫的混合物等。反應(yīng)溫度可為-20℃-100℃，較佳為0℃-50℃。
上述通式(1a)的光學(xué)活性化合物還可用例如以下的方法進行制備(流程7)。 流程7
即，通式(1a)所示光學(xué)活性取代苯基丙酸衍生物 式中，R1表示C1-4低級烷基、C1-3低級烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、無取代或可有取代基的苯基、無取代或可有取代基的苯氧基、無取代或可有取代基的芐氧基，R2表示C1-4低級烷基、2，2，2-三氟乙基、C1-3低級烷氧基、苯氧基、C1-3低級烷硫基、苯硫基或芐硫基，R4表示C1-3低級烷氧基，可用如下方法制備將通式(27)所示化合物 式中，R4如前所述，與通式(30)所示化合物 式中，R2如前所述，Xp″表示(R)-4-芐基-2-噁唑烷酮-3-基、(R)-4-異丙基-2-噁唑烷酮-3-基或(R)-4-苯基-2-噁唑烷酮-3-基等絕對構(gòu)型為(R)的手性噁唑烷酮衍生物，手性咪唑烷酮、手性環(huán)內(nèi)酰胺、手性磺內(nèi)酰胺等，在堿存在下進行反應(yīng)(步驟21)，合成通式(28)所示化合物 式中，R2、R4和Xp″如前所述，將該化合物氫解(步驟22)，得到通式(29)所示化合物 式中，R2、R4和Xp″如前所述，將該化合物與通式(7)所示化合物 式中，R1如前所述，進行反應(yīng)(步驟23)，得到的通式(26a)所示化合物 式中，R2、R4和Xp″如前所述，將該化合物的COXp″部位水解(步驟24)，從而制得通式(1a)所示光學(xué)活性化合物。
步驟21的反應(yīng)在四氫呋喃、乙醚、己烷等溶劑中進行，堿可采用氫化鈉等堿金屬氫化物、丁基鋰等有機金屬化合物、二異丙基酰胺鋰、二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉等金屬酰胺。反應(yīng)溫度可為-100℃至室溫，較佳為-80℃-0℃。
步驟22的還原反應(yīng)在鈀炭、鉑炭、氧化鉑、銠/氧化鋁等金屬催化劑存在下，在乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，于98.1kPa-491kPa氫壓下進行。反應(yīng)溫度為0℃-100℃，較佳為室溫至80℃。
步驟23的反應(yīng)可以羧基本身或轉(zhuǎn)化為活性衍生物后進行?！棒然幕钚匝苌鶊F”可列舉?；取Ⅴ；?、酸酐、羰基咪唑等。
用活性衍生物進行反應(yīng)時，可在二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，在堿存在或不存在下進行，所述堿為例如氫化鈉等堿金屬氫化物、氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，或吡啶、三乙胺等有機堿。
在用羧酸本身進行反應(yīng)時，可在二氯甲烷、氯仿、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，在縮合劑存在下，在堿存在或不存在下，及在添加劑存在或不存在下進行。
縮合劑可列舉二環(huán)己基碳化二亞胺、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、氰基磷酸二乙酯、磷酸二苯酯疊氮、羰基二咪唑等。堿可列舉氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，或吡啶、三乙胺等有機堿。添加劑可列舉N-羥基苯并三唑N-羥基琥珀酰亞胺和3，4-二氫-3-羥基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪等。反應(yīng)溫度可為-20℃-100℃，較佳為0℃-50℃。
步驟24的反應(yīng)可在堿性條件下進行。堿性條件可采用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鋰和過氧化氫的混合物等。反應(yīng)溫度可為-20℃-100℃，較佳為0℃-50℃。
本發(fā)明的新型化合物的給藥方式可列舉片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、吸入劑或酏劑等口服給藥或注射劑或栓劑等非經(jīng)口給藥。
實施發(fā)明的最佳狀態(tài)實施例13-(3-羧基-4-甲氧基苯基)-2-乙基丙酸乙酯在氬氣氛圍下，將氫化鈉(214mg，5.35mmol)懸浮于無水四氫呋喃10ml中，用冰冷卻。滴加2-膦酰基丁酸三乙酯(1.34g，5.31mmol)的無水四氫呋喃溶液20ml。滴加結(jié)束后攪拌1小時。然后滴加5-甲?；?2-甲氧基苯甲酸芐酯(參考例3；1.44g，5.33mmol)的無水四氫呋喃溶液25ml。滴加結(jié)束后在室溫下攪拌4.5小時。將反應(yīng)液傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，濃縮。殘留物用硅膠色譜法提純(洗脫液為正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1v/v)，得到1,45g(74％)(3-芐氧基羰基-4-甲氧基苯基)-2-乙基丙烯酸乙酯，為黃色油狀物。
質(zhì)量分析值 m/z 368(M+)將所得的(3-芐氧基羰基-4-甲氧基苯基)-2-乙基丙烯酸乙酯(4.00g，10.9mmol)溶于200ml乙醇，加入10％鈀炭(1.10g)，在初始氣壓353kPa下進行3小時中壓加氫。反應(yīng)結(jié)束后，濾去催化劑，濾液濃縮，得到3.0g(98％)標題化合物，為微黃色油狀物。質(zhì)量分析值 m/z 280(M+)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，1.52-1.59(1H，m)，1.59-1.70(1H，m)，2.55-2.61(1H，m)，2.76(1H，dd，J＝14.2，6.4Hz)，2.92(1H，dd，J＝14.2，6.4Hz)，4.03-4.12(2H，m)，4.06(3H，s)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz).
實施例2-6與實施例1同樣操作，得到表1的化合物。
表1 實施例 R2R4R5質(zhì)量分析值(m/z)2 CH3OCH3C2H5266(M+)3 n-C3H7OCH3C2H5294(M+)4 OCH3OCH3C2H5282(M+)5 OC2H5OCH3C2H5296(M+)6 OPh OCH3C2H5344(M+)實施例72-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠苯基]丙酸乙酯將3-(3-羧基-4-甲氧基苯基)-2-乙基丙酸乙酯(5.00g，17.8mmol)溶于無水二氯甲烷80ml，冷卻至-10℃--15℃。攪拌下加入三乙胺(6.21ml，44.5mmol)。然后滴加氯碳酸乙酯(1.86ml，19.5mmol)的無水二氯甲烷溶液10ml。于-10℃攪拌10分鐘后，滴加溶于無水二氯甲烷10ml的4-(三氟甲基)芐胺(2.51ml，17.8mmol)。
于-10℃攪拌30分鐘后，室溫攪拌7小時，放置過夜。反應(yīng)液用檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，濃縮。殘留物用正己烷和乙酸乙酯的混合溶劑重結(jié)晶，得到7.2g(93％)目的化合物，為無色結(jié)晶。熔點77.5-79.5℃。質(zhì)量分析值 m/z 437(M+)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，1.51-1.69(2H，m)，2.54-2.61(1H，m)，2.75(1H，dd，J＝13.7，6.8Hz)，2.92(1H，dd，J＝13.7，8.8Hz)，3.92(3H，s)，4.04-4.12(2H，m)，4.73(2H，d，J＝5.9Hz)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25-7.28(1H，m)，7.47(2H，d，J＝7.8Hz)，7.59(2H，d，J＝8.3Hz)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)，8.30(1H，t，J＝5.4Hz).
實施例8-19與實施例7同樣操作，得到表2的化合物。
表2 實施例 R1R2R4R5質(zhì)量分析值(m/z)8 4-CF3CH3OCH3C2N5423(M+)9 4-OCH2PhCH3OCH3C2H5461(M+)10 4-OPhC2H3OCH3C2H5461(M+)11 4-OCH2PhC2H5OCH3C2H5475(M+)12 4-Ph C2H5OCH3C2H5445(M+)13 4-CF3OCH3OCH3C2H5439(M+)14 4-OCH2PhOCH3OCH3C2H5477(M+)15 4-OPhOCH3OCH3C2H5463(M+)16 4-Ph OCH3OCH3C2H5447(M+)17 4-OCH3OCH3OCH3C2H5401(M+)18 4-CF3OC2H5OCH3C2H5453(M+)19 4-CF3OPh OCH3C2H5437(M+)
實施例202-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸將2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠苯基]丙酸乙酯(1.26g，2.88mmol；實施例7)與乙醇15ml、1mol/l氫氧化鈉水溶液15ml混合，50℃攪拌4小時后減壓濃縮。殘留物溶于水，用稀鹽酸調(diào)節(jié)成酸性。將生成的沉淀過濾、干燥后，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無色棱拄狀結(jié)晶的標題化合物1.26g(95％)。熔點144.5-146.5℃。質(zhì)量分析值m/z409(M+)。元素分析值C21H22F3NO4(409.40)計算值 C，61.61；H，5.42；N，3.42.實測值 C，61.48；H，5.40；N，3.41.；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53-1.72(2H，m)，2.59-2.66(1H，m)，2.77(1H，dd，J＝13.7，6.8Hz)，2.96(1H，dd，J＝13.7，8.3Hz)，3.92(3H，s)，4.73(2H，d，J＝5.9Hz)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.59(2H，d，J＝7.8Hz)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.32(1H，t，J＝5.9Hz).
實施例21-31與實施例20同樣操作，得到表3的化合物。
表3 實施例R1R2R4融點(℃) 分子式 元素分析(％)21 4-OCH2PhC2H5OCH3127.0-127.5C27H29NO5計算值C72.46，H6.53，N3.13實測值C72.30，H6.55，N3.1422 4-Ph C2H5OCH3158.5-159.5C26H27NO4計算值C74.80，H6.52，N3.35實測值C74.87，H6.63，N3.3423 4-OPhC2H5OCH3127.0-128.0C28H27NO5計算值C72.04，H6.28，N3.23實測值C71.86，H6.31，N3.2124 4-CF3OCH3OCH3161.0-163.0C20H20F3NO5計算值C58.39，H4.90，N3.40實測值C58.35，H4.82，N3.4925 4-OCH2PhOCH3OCH3136.0-138.0C28H27NO5計算值C69.47，H6.05，N3.12實測值C69.38，H6.09，N3.1626 4-Ph OCH3OCH3176.0-178.0C25H25NO5計算值C71.58，H6.01，N3.34實測值C71.56，H6.15，N3.3627 4-OPhOCH3OCH3137.5-139.0C25H25NO5計算值C68.95，H5.79，N3.22實測值C68.74，H5.80，N3.2328 4-OCH3OCH3OCH3128.5-129.5C20H23NO5計算值C64.33，H6.21，N3.75實測值C64.22，H6.22，N3.7929 4-CF3OC2H5OCH3146.0-148.0C21H22F3NO5計算值C59.29，H5.21，N3.29實測值C59.04，H5.10，N3.3330 4-CF3CH3OCH3155.0-156.0C20H20F3NO4計算值C60.76，H5.10，N3.54實測值C60.77，H5.12，N3.5731 4-CF3OPh OCH3141.5-143.0C25H22F3NO5計算值C63.42，H4.68，N2.96實測值C63.25，H4.70，N2.93參考例15-甲?；?2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺將公知〔例如E.J.Wayne等，J.Chem.Soc.，1022(1922)〕的5-甲?；?2-甲氧基苯甲酸(4.05g，22.5mmol)溶于二氯甲烷80ml中，用冰冷卻。攪拌下加入三乙胺(7.94ml，56.2mmol)。然后加入氯碳酸乙酯(2.44ml，24.8mmol)，攪拌10分鐘后，滴加4-(三氟甲基)芐胺(3.31ml，22.5mmol)，放置過夜。反應(yīng)液用水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，濃縮。在殘留物中加水，用稀鹽酸調(diào)節(jié)成酸性后，濾取析出的沉淀物，干燥，定量地得到乳白色結(jié)晶的標題化合物。
質(zhì)量分析值m/z 337(M+)。
實施例322-甲氧基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠苯基]丙烯酸乙酯將2-(二乙氧基膦?；?-2-甲氧基乙酸乙酯(265mg，1.10mmol)溶于無水四氫呋喃3ml，在氬氣氛圍冰冷卻和攪拌下加入叔丁醇鉀(123mg，1.10mmol)，攪拌30分鐘。然后加入溶于2ml無水四氫呋喃的N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-甲?；?2-甲氧基芐胺(338mg，1.00mmol)。室溫攪拌1小時后，將反應(yīng)液傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水依次洗滌后用無水硫酸鈉干燥，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜法提純(洗脫液正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1v/v)，得到330mg(78％)標題化合物(與雙鍵有關(guān)的幾何異構(gòu)體的混合物)，為無色結(jié)晶。
質(zhì)量分析值 m/z 423(M+)。
實施例332-甲氧基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠苯基]丙酸乙酯將2-甲氧基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠苯基]丙烯酸乙酯(150mg，0354mmol)、乙醇2.5ml和四氫呋喃2.5ml混合，加入10％鈀炭(30mg)，進行室溫常壓加氫7.5小時。反應(yīng)結(jié)束后，濾去催化劑，濾液濃縮，得到148mg(98％)標題化合物，為無色結(jié)晶。
質(zhì)量分析值 m/z 425(M+)。
參考例22-甲氧基-5-硝基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺將公知〔例如De.Paulis等，J.Med.Chem.，1022(1922)〕的2-甲氧基-5-硝基苯甲酸(9.00g，45.7mmol)溶于二氯甲烷450ml中，加入三乙胺(8.11ml，58.4mmol)、氯碳酸乙酯(4.70ml，49.3mmol)，室溫攪拌45分鐘。然后，滴加4-(三氟甲基)芐胺(9.59g，54.8mmol)，室溫攪拌30分鐘。反應(yīng)液傾入水中，分取有機層后用無水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到12，5g目的化合物黃色粉末。再將濾液濃縮，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到二次結(jié)晶2.13g。合計14.6g(91％)。質(zhì)量分析值 m/z 354(M+)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.09(3H，s)，4.75(2H，d，J＝5.9Hz)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(2H，d，J＝7.8Hz)，7.61(2H，d，J＝7.8Hz)，8.05(1H，br s)，8.36(1H，dd，J＝8.8，3,0Hz)，9.12(1H，d，J＝3.0Hz).
實施例345-氨基-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺將2-甲氧基-5-硝基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺(14.6g，41.2mmol)與乙酸乙酯146ml混合，加入10％鈀炭(2.6g)，室溫攪拌5小時。濾去催化劑，用乙酸乙酯洗滌，反應(yīng)液濃縮。殘留物用正己烷和乙酸乙酯的混合溶劑重結(jié)晶，得到12.4g(93％)標題化合物，為無色結(jié)晶。質(zhì)量分析值 m/z 324(M+)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(3H，s)，4.72(2H，d，J＝5.9Hz)，6.80(1H，dd，J＝8.8，3.0Hz)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝7.8Hz)，7.59(3H，m)，8.43(1H，br s).
實施例352-溴-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸乙酯將5-氨基-2-甲氧基-N-[[(4-三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺(7.00g，21.6mmol)、丙酮85ml和甲醇34ml混合，用冰冷卻。攪拌下加入47％氫溴酸17.5ml、亞硝酸鈉(1.65g，23.9mmol)、水6.2ml，攪拌10分鐘。然后于室溫下加入丙烯酸乙酯(13.4ml，128mmol)、氧化銅(I)(416mg，2.91mmol)。攪拌30分鐘后將反應(yīng)液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用正己烷和乙酸乙酯混合溶劑重結(jié)晶，得到683mg(71％)標題化合物，為無色結(jié)晶。質(zhì)量分析值 m/z 469(M+)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.26(6H，m)，2.61-2.67(2H，m)，2.96(1H，dd，J＝14.2，6.8Hz)，3.18(1H，dd，J＝14.2，9.3Hz)，3.53(1H，dd，J＝9.3，6.8Hz)，3.93(3H，s)，4.10-4.19(2H，m)，4.73(2H，d，J＝5.9Hz)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.47(2H，d，J＝7.8Hz)，7.59(2H，d，J＝7.8Hz)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz)，8.30(1H，br s)。
實施例362-乙硫基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠苯基]丙酸乙酯將2-溴-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸乙酯(1.00g，2.05mmol；實施例37)、乙醇56ml混合，攪拌下加入硫代乙醇鈉(268mg，2.55mmol)，加熱回流1.5小時。反應(yīng)液濃縮，加水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜法提純(洗脫液正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1v/v)，得到3.4g(43％)標題化合物，為無色結(jié)晶。質(zhì)量分析值 m/z 324(M+)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(3H，s)，4.72(2H，d，J＝5.9Hz)，6.80(1H，dd，J＝8.8，3.0Hz)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝7.8Hz)，7.59(3H，m)，8.43(1H，br s).
實施例37-38與實施例36同樣操作，得到表4化合物。
表4 實施例R1R2R4R5質(zhì)量分析值(m/z)37 4-CF3SPh OCH3C2H5517(M+)38 4-CF3SCH2Ph OCH3C2H5531(M+)實施例39-41與實施例20同樣操作，得到表5化合物。
表5 實施例R1R2R4融點(℃) 分子式元素分析(％)39 4-CF3SC2H5OCH3155.0-157.0 C21H22F3NO4S 計算值C57.13，H5.02，N3.17實測值C56.79，H4.89，N3.1540 4-CF3SPh OCH3130.0-131.5 C23H22F3NO4S 計算值C61.34，H4.53，N2.86實測值C61.08，H4.45，N2.8241 4-CF3SCH2Ph OCH3Foam C21H22F3NO4S 計算值C62.02，H4.80，N2.78實測值C62.39，H5.03，N2.72參考例35-乙酰氧基甲基-2-甲氧基苯甲酸芐酯將5-甲?；?2-甲氧基苯甲酸(1.76g，9.77mmol)、芐基溴(1.26ml，10.3mmol)、碳酸氫鉀(2.94g，29.3mmol)和N，N-二甲基甲酰胺40ml混合，室溫攪拌4小時后。濾去不溶物。濾液中加入乙酸乙酯，用水、飽和食鹽水洗滌后再用無水硫酸鈉干燥，濃縮，定量地得到5-甲?；?2-甲氧基苯甲酸芐酯。
質(zhì)量分析值 m/z 270(M+)；熔點58.5-59.5℃。
將5-甲?；?2-甲氧基苯甲酸芐酯(1.10g，4.07mmol)與甲醇30ml混合，于冰冷卻和攪拌下少量分次加入硼氫化鈉(155mg，4.10mmol)。冰冷卻下攪拌2小時后，傾入冰水中，用1mol/l鹽酸調(diào)節(jié)成酸性，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到1.11g(99％)5-羥甲基-2-甲氧基苯甲酸芐酯(該化合物無需進一步提純即可用于下面的反應(yīng))。
然后，將5-羥甲基-2-甲氧基苯甲酸芐酯與二氯甲烷100ml混合，在冰冷卻攪拌下加入吡啶(660ml，8.16mmol)和乙酸酐(460ml，4.88mmol)、N，N-二甲氨基吡啶(25mg，0.205mmol)，攪拌過夜。反應(yīng)液用1mol/l鹽酸、碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到1.27g(99％)標題化合物，為無色油狀物。質(zhì)量分析值 m/z 314(M+)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.08(3H，s)，3.91(3H，s)，5.03(2H，s)，5.35(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31-7.50(6H，m)，7.83(1H，d，J＝2.4Hz).
實施例423-(3-芐氧基羰基-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基丙酸甲酯將5-乙酰氧基甲基-2-甲氧基苯甲酸芐酯(630mg，2.00mmol)、甲基三甲基甲硅烷基二甲基乙烯銅縮二乙醇(methyltrimethylsilyldimethylketeneacetal)(730mg，4.02mmol)、無水二氯甲烷25ml混合，在氬氣氛圍下加入高氯酸鎂(45mg，0.202mmol)，室溫攪拌6小時。反應(yīng)液用水、飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，濃縮。殘留物用硅膠色譜法提純(洗脫液為正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1v/v)，得到131mg(18％)標題化合物，為無色結(jié)晶。質(zhì)量分析值 m/z 356(M+)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(6H，s)，2.79(2H，s)，3.56(3H，s)，3.88(3H，s)，5.33(2H，s)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.30-7.47(5H，m)，7.56(1H，d，J＝2.4Hz).
實施例433-(3-羧基-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基丙酸甲酯將3-(3-芐氧基羰基-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基丙酸甲酯(310mg，0.870mmol)溶于乙醇和四氫呋喃(1∶1)混合溶劑7ml中，加入10％鈀炭(20mg)，進行常壓加氫5小時。反應(yīng)結(jié)束后濾去催化劑，濾液濃縮，得到290mg(90％)標題化合物，為無色油狀物。質(zhì)量分析值 m/z 266(M+)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(6H，s)，2.85(2H，s)，3.68(3H，s)，4.06(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.94(1H，d，J＝2.0Hz)，10.46-11.00(1H，br s).
實施例443-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]-2，2-二甲基丙酸甲酯用3-(3-羧基-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基丙酸甲酯(204mg，0.766mmol)、三乙胺(135ml，0.969mmol)、氯碳酸乙酯(82.0ml，0.843mmol)、4-(三氟甲基)芐胺(120ml，0.842mmol)和無水二氯甲烷8ml，進行與實施例7同樣操作，得到309mg(95％)標題化合物，為無色油狀物。質(zhì)量分析值 m/z 423(M+)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(6H，s)，2.85(2H，s)，3.69(3H，s)，3.92(3H，s)，4.73(2H，d，J＝5.9Hz)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.47(2H，d，J＝7.8Hz)，7.59(2H，d，J＝7.8Hz)，7.99(1H，d，J＝2.4Hz)，8.29(1H，br s).
實施例453-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠苯基]-2，2-二甲基丙酸用3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]-2，2-二甲基丙酸甲酯(300mg，0.708mmol；實施例47)、乙醇(5ml)、10％氫氧化鈉水溶液2ml，進行與實施例22同樣操作，得到206mg(90％)無色結(jié)晶標題化合物。熔點151.0-152.0℃。質(zhì)量分析值 m/z 409(M+)；元素分析值 C21H22F3NO4(409.40)計算值 C，61.61；H，5.42；N，3.42.實測值 C，61.68；H，5.45；N，3.48.；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.06(6H，s)，2.96(2H，s)，3.88(3H，s)，4.56(2H，d，J＝6.4Hz)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.51-7.58(2H，m)，7.70(1H，d，J＝7.8Hz)，8.80(1H，t，J＝5.9Hz)，12.24(1H，s).
參考例4(S)-4-芐基-3-丁酰基-2-噁唑烷酮將(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮(2.26g，15.0mmol)與無水四氫呋喃30ml混合，在氬氣氛圍下冷卻至-78℃。于攪拌下經(jīng)10分鐘滴加1.6mol/l正丁基鋰的己烷溶液(10.3ml，16.5mmol)，攪拌30分鐘。然后，將丁酰氯(1.56ml，15.0mmol)溶于無水四氫呋喃30ml，經(jīng)10分鐘以上時間滴加到混合液中，攪拌30分鐘后，再于室溫攪拌3小時。反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，濃縮。殘留物加水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜法提純(洗脫液為正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1v/v)，得到3.64g(98％)標題化合物，為無色油狀物。
質(zhì)量分析值 m/z 247(M+)。
實施例46(+)-2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠苯基]丙酸將(S)-4-芐基-3-丁酰基-2-噁唑烷酮(1.65g，6.68mmol)溶于無水二氯甲烷22ml，在氬氣氛圍下冷卻至-74℃。加入三乙胺(1.11ml，8.02mmol)后，經(jīng)15分鐘滴加1.0mol/l三氟甲磺酸二丁基硼烷酯(dibutylboryltrifurate)的二氯甲烷溶液(7.35ml，7.35mmol)，攪拌50分鐘。然后，在冰冷卻下攪拌50分鐘，冷卻至-75℃。將5-甲?；?2-甲氧基苯甲酸芐酯(1.81g，6.68mmol)溶于無水二氯甲烷56.5ml，經(jīng)20分鐘滴加在上述反應(yīng)液中，-75℃攪拌1.5小時后，于冰冷卻下攪拌2小時。加入由甲醇30ml、磷酸緩沖液16.7ml和30％過氧化氫水溶液7.3ml組成的混合液，再于0℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)液傾入水中，用二氯甲烷萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜法提純(洗脫液為正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2v/v)，得到1.36g(39％)(4S)-3-[3-(3-芐氧基羰基-4-甲氧基苯基)-2-乙基-3-羥基丙酰基]-4-芐基-2-噁唑烷酮，為微黃色無定形物質(zhì)。
質(zhì)量分析值 m/z 518(M+1)+。
然后，將(4S)-3-[3-(3-芐氧基羰基-4-甲氧基苯基)-2-乙基-3-羥基丙酰基]-4-芐基-2-噁唑烷酮(1.35g，2.61mmol)與三氟乙酸22ml在冰冷卻下混合，經(jīng)5分鐘加入三乙基硅烷(3.95ml，26.1mmol)，在冰冷卻下攪拌1小時，再室溫攪拌4天。將反應(yīng)液濃縮，殘留物傾入0.5mol/l氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯洗滌。水層調(diào)節(jié)成酸性。水層用二氯甲烷萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，濃縮，得到1.34g粗制的(4S)-3-[3-(3-羧基-4-甲氧基苯基)-2-乙基丙?；鵠-4-芐基-2-噁唑烷酮，為黃色油狀物。此化合物無需進一步提純就可用于下面的反應(yīng)。
用粗制的(4S)-3-[3-(3-羧基-4-甲氧基苯基)-2-乙基丙?；鵠-4-芐基-2-噁唑烷酮(1.34g)、三乙胺(435ml，3.13mmol)、氯碳酸乙酯(275ml，2.87mmol)、4-(三氟甲基)芐胺(686mg，3.92mmol)和二氯甲烷33ml進行與實施例7同樣的操作，得到860mg(58％)(4S)-3-[2-乙基-3-〔4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠苯基〕丙酰基]-4-芐基-2-噁唑烷酮，為無色粉末。質(zhì)量分析值 m/z 568(M+)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.58-1.65(1H，m)，1.80-1.87(1H，m)，2.71(1H，dd，J＝13.2，9.8Hz)，2.78(1H，dd，J＝13.2，6.4Hz)，3.00(1H，dd，J＝13.7，8.3Hz)，3.30(1H，dd，J＝13.7，2.9Hz)，3.92(3H，s)，3.98-4.07(3H，m)，4.61-4.67(1H，m)，4.71(2H，d，J＝5.9Hz)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.37(6H，m)，7.44(2H，d，J＝7.8Hz)，7.57(2H，d，J＝7.8Hz)，8.00(1H，d，J＝2.5Hz)，8.24(1H，t，J＝5.9Hz).
將(4S)-3-[2-乙基-3-〔4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基〕丙?；鵠-4-芐基-2-噁唑烷酮(860mg，1.51mmol)及四氫呋喃和水的混合溶劑(4∶1v/v)8ml混合，在氬氣下用冰冷卻。攪拌下于2分鐘內(nèi)加入30％過氧化氫水溶液611ml，再于2分鐘內(nèi)加入溶于2.7ml水的氫氧化鋰—水合物101mg。冰冷卻下攪拌1小時后加入亞硫酸鈉七水合物溶液4ml，再在0℃攪拌5分鐘。將反應(yīng)液傾入5％鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物中加入乙酸乙酯和正己烷，結(jié)晶析出，得到125mg(20％)標題化合物，為無色棱晶。融點128.0～130.0℃；質(zhì)量分析值 m/z 409(M+)；元素分析值 C21H22F3NO4(409.40)計算值 C，61.61；H，5.42；N，3.42.實測值 C，61.48；H，5.40；N，3.41.；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.55-1.71(2H，m)，2.61-2.67(1H，m)，2.77(1H，dd，J＝13.7，6.4Hz)，2.96(1H，dd，J＝13.7，7.8Hz)，3.92(3H，s)，4.73(2H，d，J＝5.9Hz)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.59(2H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.32(1H，t，J＝5.9Hz).比旋光度[α]D25+23°(C0.4，MeOH)；光學(xué)純度88％ e.e.
(用手性PAC AD進行HPLC分析)。
實施例47-48與實施例1同樣操作，得到表6的化合物。
表6 實施例 R2R4R5質(zhì)量分析值(m/z)47 i-C3H7OCH3C2H5294(M+)48 n-C4H9OCH3C2H5308(M+)實施例49-94與實施例7同樣操作，得到表7的化合物。 實施例 R1R2R4R6質(zhì)量分析值(m/z)49 4-CF3n-C3H7OCH3C2H5451(M+)50 4-OPh n-C3H7OCH3C2H5475(M+)51 4-OCH2Ph n-C3H7OCH2C2H5489(M+)52 4-Phn-C3H7OCH3C2H5459(M+)53 4-CF3i-C3H7OCH3C2H5451(M+)54 4-OPh i-C3H7OCH3C2H5475(M+)55 4-OCH2Ph i-C3H7OCH3C2H5489(M+)56 4-Phi-C3H7OCH3C2H5459(M+)57 4-CF3n-C4H9OCH2C2H5465(M+)58 4-OPh n-C4H9OCH3C2H5489(M+)59 4-OCH2Ph n-C4H9OCH3C2H5503(M+)60 4-Phn-C4H9OCH3C2H5473(M+)61 2-OPh C2H5OCH3C2H5461(M+)62 3-OPh C2H5OCH3C2H5461(M+)63 2-OPh n-C3H7OCH3C2H5475(M+)64 3-OPh n-C3H7OCH3C2H5475(M+)實施例 R1R2R4R5質(zhì)量分析值(m/z)65 4-OPH(4-CH3) C2H5OCH3C2H5475(M+)66 4-OPh(3-CH3) C2H5OCH3C2H5475(M+)67 4-OPh(2-CH3) C2H5OCH3C2H5475(M+)68 4-OPh(4-Cl) C2H5OCH3C2H5495(M+)69 4-OPh(3-Cl) C2H5OCH3C2H5495(M+)70 4-OPh(4-F) C2H5OCH3C2H5479(M+)71 4-OPh(4-Br) C2H5OCH3C2H5539(M+)72 4-OPh(4-OCH3) C2H5OCH3C2H5491(M+)73 4-OPh(3-OCH3) C2H5OCH3C2H5491(M+)74 4-OPh(2-OCH3) C2H5OCH3C2H5491(M+)75 4-OPh(4-CH3) n-C3H7OCH3C2H5489(M+)76 4-OPh(3-CH3) n-C3H7OCH3C2H5489(M+)77 4-OPh(2-CH3) n-C3H7OCH3C2H5489(M+)78 4-OPh(3-Cl) n-C3H7OCH3C2H5509(M+)79 4-OPh(4-OCH3) n-C3H7OCH3C2H5505(M+)80 4-OPh(3-OCH3) n-C3H7OCH3C2H5505(M+)81 4-OPh(2-OCH3) n-C3H7OCH3C2H5505(M+)實施例R1R2R4R5質(zhì)量分析值(m/z)824-OPh(4-F) n-C3H7OCH3C2H5493(M+)834-OPh(4-Br)n-C3H7OCH3C2H5553(M+)844-OCF3n-C3H7OCH3C2H5467(M+)854-CH3n-C3H7OCH3C2H5397(M+)864-OCH3n-C3H7OCH3C2H5413(M+)874-Ph(4-Cl) n-C3H7OCH3C2H5493(M+)884-Ph(4-CH3) n-C3H7OCH3C2H5473(M+)894-Ph(4-OCH3) n-C3H7OCH3C2H5489(M+)904-OCH2Ph(4-Cl)n-C3H7OCH3C2H5523(M+)914-OCH2Ph(4-CH3) n-C3H7OCH3C2H5503(M+)924-OPh(2-F) n-C3H7OCH3C2H5493(M+)934-OPh(2-OC2H5) n-C3H7OCH3C2H5519(M+)944-OPh(2-C2H5)n-C3H7OCH3C2H5503(M+)實施例95-141與實施例20同樣操作，得到表8的化合物。
表8 實施例 R1R2R4融點(℃) 分子式 元素分析(％)95 4-CF3n-C2H7OCH3147 C22H24F3NO4計算值C62.40，H5.71，N3.31實測值C62.33，H5.65，N3.3996 4-OPh n-C3H7OCH3117 C27H20NO5計算值C72.46，H6.53，N3.13實測值C72.31，H6.56，N3.2897 4-OCH2Ph n-C3H7OCH3111-112 C20H31NO5計算值C72.86，H6.77，N3.03實測值C72.77，H6.76，N3.1098 4-Ph n-C3H7OCH3160-162 C27H20NO4· 計算值C74.84，H6.79，N3.231/1OH2O 實測值C74.76，H6.81，N3.3799 4-CF3i-C3H7OCH3174-175 C22H24F3NO4計算值C62.40，H5.71，N3.31實測值C62.42，H5.81，N3.34100 4-OPh i-C3H7OCH3146-147 C27H20NO5計算值C72.46，H6.53，N3.13實測值C72.43，H6.60，N3.15101 4-OCH2Ph i-C3H7OCH3139-140 C20H31NO5計算值C72.86，H6.77，N3.03實測值C72.75，H6.75，N3.07102 4-Ph i-C3H7OCH3157 C27H29NO4計算值C75.15，H6.77，N3.25實測值C75.02，H6.75，N3.22103 4-CF3n-C4H9OCH3150 C23H25F3NO4計算值C63.15，H5.99，N3.20實測值C63.25，H5.95，N3.26104 4-OPh n-C4H9OCH3141-143 C28H31NO5計算值C72.86，H6.77，N3.03實測值C72.69，H6.82，N3.05105 4-OCH2Ph n-C4H9OCH3137-138 C29H33NO5· 計算值C72.96，H7.01，N2.931/1OH2O 實測值C72.85，H7.01，N2.99106 4-Ph n-C4H9OCH3135-136 C29H31NO4計算值C75.48，H7.01，N3.14實測值C75.33，H7.02，N3.23實施例 R1R2R4融點(℃) 分子式 元素分析(％)107 4-OPh C2H5OCH3126-127 C27H29NO5計算值C72.46，H6.53，N3.13(4-CH3) 實測值C72.27，H6.53，N3.10108 4-OPh C2H5OCH3120-121 C27H29NO5計算值C72.46，H6.53，N3.13(3-CH3) 實測值C72.47，H6.43，N3.10109 4-OPh C2H5OCH3142-143 C27H29NO5計算值C72.46，H6.53，N3.13(2-CH3) 實測值C72.46，H6.53，N3.13110 4-OPh C2H5OCH3143-144 C28H28ClNO5計算值C86.73，H5.60，N2.99(4-Cl)實測值C66.52，H5.64，N2.97111 4-OPh C2H5OCH3131-132 C26H26ClNO5計算值C66.73，H5.60，N2.99(3-Cl)實測值C66.68，H5.56，N3.00112 4-OPh C2H5OCH3137-139 C26H26FNO5計算值C69.17，H5.80，N3.10(4-F) 實測值C69.09，H5.85，N3.12113 4-OPh C2H5OCH3148-149 C28H28BrNO5計算值C60.95，H5.11，N2.73(4-Br)實測值C61.02，H5.09，N2.78114 4-OPh C2H5OCH3124-125 C27H29NO5計算值C69.96，H6.31，N3.02(4-OCH3) 實測值C69.68，H6.29，N3.06115 4-OPh C2H5OCH3112-113 C27H29NO5計算值；C69.96，H6.31，N3.02(3-OCH3) 實測值；C69.75，H6.25，N3.04116 4-OPh C2H5OCH3124-125 C27H29NO5·計算值C69.69，H6.33，N3.01(2-OCH3) 1/1OH2O 實測值C69.53，H6.32，N2.93117 4-OPh n-C3H7OCH3139-141 C28H31NO5計算值C72.86，H6.77，N3.03(4-CH3) 實測值；C72.53，H6.78，N3.10118 4-OPh n-C3H7OCH3102-103 C29H31NO5·計算值；C72.58，H6.79，N3.02(3-CH3)1/1OH2O 實測值；C72.41，H6.82，N3.02119 4-OPh n-C3H7OCH3114 C29H31NO5計算值；C72.86，H6.77，N3.03(2-CH3) 實測值；C72.83，H6.83，N3.12120 4-OPh n-C3H7OCH3101-102 C27H28ClNO5計算值；C67.28，H5.86，N2.91(3-Cl)實測值；C67.23，H5.80，N2.90121 4-OPh n-C3H7OCH3124-125 C28H31NO5計算值；C70.42，H6.54，N2.93(4-OCH3) 實測值；C70.36，H6.57，N2.99122 4-OPh n-C3H7OCH392-93 C28H31NO5計算值；C70.42，H6.54，N2.93(3-OCH3) 實測值；C70.13，H6.54，N2.87123 4-OPh n-C3H7OCH2124-125 C28H31NO5計算值；C70.16，H6.56，N2.92(2-OCH3) 1/1OH2O 實測值C70.07，H6.61，N2.92實施例 R1R2R4融點(℃)分子式 元素分析(％)1244-OPh n-C3H7OCH3148-149 C27H28FNO5計算值；C69.66，H6.06，N3.01(4-F)實測值C69.36，H6.06，N3.021254-OPh n-C3H7OCH3153-154 C27H28BrNO5計算值；C61.60，H5.36，N2.66(4-Br) 實測值；C61.57，H5.31，N2.701264-OCF3n-C3H7OCH3126-127 C22H24F3NO5計算值；C60.13，H5.51，N3.19實測值C59.86，H5.50，N3.161274-CH3n-C3H7OCH3115-116 C22H27NO4計算值C71.52，H7.37，N3.79實測值C71.30，H7.36，N3.741284-OCH3n-C3H7OCH3149-150 C22H27NO5· 計算值；C68.23，H7.08，N3.621/1OH2O 實測值；C68.21，H7.10，N3.601294-Ph n-C3H7OCH3163-164 C27H28ClNO4計算值；C69.59，H6.06，N3.01(4-Cl) 實測值C69.55，H6.03，N3.031304-Ph n-C3H7OCH3155-156 C28H31NO4計算值；C75.48，H7.01，N3.14(4-CH3) 實測值C75.46，H7.05，N3.101314-Ph n-C3H7OCH3146-147 C28H31NO5計算值C72.86，H6.77，N3.03(4-OCH3)實測值C72.77，H6.77，N3.011324-OCH2Ph n-C3H7OCH3128-129 C28H30ClNO5計算值；C67.80，H6.10，N2.82(4-Cl) 實測值C67.78，H6.05，N2.851334-OCH2Ph n-C3H7OCH3118-119 C28H33NO5計算值；C73.24，H6.99，N2.95(4-CH3) 實測值；C73.11，H6.90，N2.961344-CF3C2H5OC2H5119-120 C22H24F3NO4計算值；C62.40，H5.71，N3.31實測值；C62.33，H5.70，N3.321352-OPh C2H5OCH3146-147 C28H27NO5計算值C72.04，H6.28，N3.23實測值；C71.90，H6.32，N3.231362-OPh n-C3H7OCH3111-113 C27H28NO5計算值；C72.46，H6.53，N3.13實測值；C72.53，H6.49，N3.111373-OPh C2H5OCH391-92 C28H27NO5計算值；C72.04，H6.28，N3.23實測值C71.93，H6.24，N3.291383-OPh n-C3H7OCH3111-112 C27H28NO5計算值C72.46，H6.53，N3.13實測值；C72.40，H6.59，N3.171394-OPh n-C3H7OCH3105-106 C27H28FNO5計算值；C69.66，H6.06，N3.01(2-F)實測值；C69.66，H6.05，N3.051404-OPh n-C3H7OCH3121-123 C29H33NO5· 計算值；C70.60，H6.78，N2.84(2-OC2H5) 1/1OH2O 實測值；C70.33，H6.78，N2.841414-OPh n-C3H7OCH3113-115 C29H33NO5計算值C73.24，H6.99，N2.95(2-C2H5) 實測值；C73.10，H6.98，N3.04實施例142-144與實施例42同樣操作，得到表9的化合物。
表9 實施例R2R3R4R5質(zhì)量分析值(m/z)142 CH3C2H5OCH3C2H5384(M+)143 C2H5C2H5OCH3C2H5398(M+)144 CH2CF3H OCH3C2H5424(M+)實施例145-147與實施例43同樣操作，得到表10的化合物。
表10 實施例 R2R3R4R5質(zhì)量分析值(m/z)145CH3C2H5OCH3C2H5294(M+)146C2H5C2H5OCH3C2H5308(M+)147CH2CF3H OCH3C2H5334(M+)實施例148-153與實施例44同樣操作，得到表11的化合物。
表11 實施例 R1R2R3R4R5質(zhì)量分析值(m/z)148 4-CF2C2H5C2H5OCH3C2H5465(M+)149 4-OPh C2H5C2H5OCH3C2H5489(M+)150 4-CF3CH3C2H5OCH3C2H5451(M+)151 4-OPh CH3C2H5OCH3C2H5475(M+)152 4-CF3CH2CF3HOCH3C2H5491(M+)153 4-OPh CH2CF3HOCH3C2H5515(M+)實施例154-159與實施例20同樣操作，得到表12的化合物。
表12 實施例 R1R2R3R4融點(℃) 分子式 元素分析(％)1544-CF3C2H5C2H5OCH3156-157C23H20F3NO4計算值；C63.15，H5.99，N3.20實測值；C63.04，H5.93，N3.161554-OPh C2H5C2H5OCH3144-145C28H31NO5計算值；C72.16，H6.81，N3.011/4H2O 實測值；C72.04，H6.81，N3.071564-CF3CH3C2H5OCH3167-168C22H24F3NO4計算值；C62.40，H5.71，N3.31實測值C62.33，H5.78，N3.301574-OPh CH3C2H5OCH3142-143C27H28NO5計算值；C72.46，H6.53，N3.13實測值；C72.38，H6.43，N3.091584-CF3CH2CF3H OCH3120-121C21H18F3NO4計算值C54.43，H4.13，N3.02實測值；C54.37，H4.19，N3.071594-OPh CH2CF3H OCH3119-120C20H24F3NO5計算值；C64.06，H4.96，N2.87實測值；C63.96，H5.04，N2.90實施例160〔3(2S)，4S〕-3-[2-乙基-3-〔4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基)丙?；鵠-4-芐基噁唑烷-2-酮將(±)-2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸(日本專利申請No.162235/1999)(26.8g，65.6mmol)與無色四氫呋喃34ml在氬氣氛圍下混合，于冰冷卻攪拌下，滴加三乙胺(9.14ml，65.8mmol)、新戊酰氯(8.07ml，65.6mmol)，然后室溫攪拌1.5小時，合成混合酸酐。另一方面，在別的容器中，于冰冷卻下，將叔丁醇鉀(8.83g，78.7mmol)和無水四氫呋喃88ml在氬氣氛圍下混合，滴加溶于無水四氫呋喃70ml的(S)-4-芐基噁唑烷-2-酮(13.9g，78.7mmol)。滴加結(jié)束后攪拌45分鐘。然后滴加在氬氣流下濾過的原先合成的混合酸酐的懸浮液。滴加結(jié)束后將反應(yīng)液濃縮后傾入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用5％鹽酸、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜法提純(洗脫液為正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2v/v；然后為二氯甲烷∶甲醇＝15∶1v/v)。得到15.2g(41％)非對映異構(gòu)體混合物。在此混合物中加入二異丙醚和乙醚，加熱溶解后放置。濾取析出的結(jié)晶，用二異丙醚洗滌后干燥，得到5.62g(15％)目的化合物，為無色結(jié)晶。
質(zhì)量分析值 m/z 568(M+)。
實施例161(S)-(+)-2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠苯基]丙酸將〔3(2S)，4S〕-3-[2-乙基-3-〔4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠苯基〕丙酰基]-4-芐基噁唑烷-2-酮(90.9g，0.160mol)溶于四氫呋喃/水混合溶劑(4∶1v/v)802ml，在氬氣下冰冷卻。攪拌下經(jīng)5分鐘滴加30％過氧化氫水溶液(63.7ml，0.630mol)。然后經(jīng)5分鐘滴加溶于267ml水的氫氧化鋰·一水合物(10.7g，0.256mol)。再于冷卻下攪拌1小時。在反應(yīng)液中滴加64％亞硫酸氫鈉(102g，0.627mol)的401ml水溶液。將反應(yīng)液濃縮，殘留物傾入水中，加5％鹽酸調(diào)節(jié)成酸性后用二氯甲烷萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物在乙酸乙酯和正己烷中加熱溶解，放置。濾取析出的結(jié)晶，干燥。再從濾液得到二次結(jié)晶。將一次結(jié)晶和二次結(jié)晶合并，用正己烷和乙酸乙酯混合溶劑(4∶1v/v)懸浮洗凈后干燥，得到52.4g(80％)目的化合物，為無色結(jié)晶性粉末。融點128-130℃；質(zhì)量分析值 m/z 409(M+)；元素分析值(％) C21H22F3NO4(409.40)計算值 C，61.61；H，5.42；N，3.42.實測值 C，61.41；H，5.44；N，3.41.；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(3H，dd，J＝7.3，7.3Hz)，1.54-1.70(2H，m)，2.58-2.65(1H，m)，2.77(1H，dd，J＝13.7，6.3Hz)，2.96(1H，dd，J＝13.7，8.3Hz)，3.92(3H，s)，4.38(1H，br s)，4.72(2H，d，J＝5.9Hz)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.46(2H，d，J＝7.8Hz)，7.58(2H，d，J＝7.8Hz)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz)，8.34(1H，t，J＝5.9Hz).比旋光度[α]D25+24°(C0.8，MeOH)；光學(xué)純度99％ e.e.(CHIRALl PAK AD 0.0046×0.25m，洗脫液為正己烷∶異丙醇∶三氟乙酸＝80∶20∶0.2，檢出波長298nm，柱溫30℃，流速1.00ml/分鐘)。
實施例162(R)-3-(1-戊?；?-4-芐基噁唑烷-2-酮將叔丁醇鉀(2.47g，22.0mmol)和無水四氫呋喃50ml在氬氣氛圍下混合，于冰冷卻攪拌下滴加溶于無水四氫呋喃30ml的(R)-4-芐基噁唑烷-2-酮(3.55g，20.0mmol)。冰冷攪拌30分鐘后滴加溶于無水四氫呋喃20ml的正戊酰氯(2.60ml，21.9mmol)。滴加結(jié)束后攪拌1小時，在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜法提純(洗脫液為正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1v/v)，得到5.06g(97％)目的化合物，為微黃色油狀物。
質(zhì)量分析值 m/z 261(M+)。
實施例1635-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸芐酯將5-羥基甲基-2-甲氧基苯甲酸芐酯(日本專利申請No.162235/1999)(15.5g，56.9mmol)和無水乙醚300ml混合，于冰冷卻攪拌下滴加三溴化磷(2.0ml，21.1mmol)，再攪拌1小時。在反應(yīng)液中加冰水，分出乙醚層。將乙醚層用水、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。所得的結(jié)晶用二異丙醚重結(jié)晶，得到12.7g(66％)目的化合物，為無色棱晶。
質(zhì)量分析值 m/z 334、336(M+)。
實施例164〔3(2S)，4R〕-3-[2-正丙基-3-〔4-甲氧基-3-(芐氧基羰基)苯基〕丙酰基]-4-芐基噁唑烷-2-酮將(R)-3-(1-戊?；?-4-芐基噁唑烷-2-酮(3.56g，13.6mmol)和無水四氫呋喃70ml在氬氛圍氣下混合，冷卻至-78℃。攪拌下滴加1mol/l二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉的四氫呋喃溶液(15.0ml，15.0mmol)。滴加結(jié)束后于-78℃攪拌1小時，滴加5-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸芐酯(5.04g，15.0mmol)的無水四氫呋喃溶液(20ml)。滴加結(jié)束后于-78℃攪拌3小時，然后于-35～-40℃攪拌3小時。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、飽和食鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮。殘留物用硅膠色譜法提純(洗脫液為正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1v/v)，得到6.11g(87％)目的化合物，為無色油狀物。
質(zhì)量分析值 m/z 515(M+)。
實施例165〔3(2S)，4R〕-3-[2-乙基-3-〔4-甲氧基-3-(芐氧基羰基)苯基〕丙?；鵠-4-芐基噁唑烷-2-酮與實施例164同樣操作，得到標題化合物，為無色油狀物。
質(zhì)量分析值 m/z 501(M+)。
實施例166〔5(2S，4’R)〕-2-甲氧基-5-〔〔2-(2-氧代-4-芐基噁唑烷-3-基)羰基〕戊基〕苯甲酸將〔3(2S)，4R〕-3-[2-正丙基-3-〔4-甲氧基-3-(芐氧基羰基)苯基〕丙?；鵠-4-芐基噁唑烷-2-酮(20.9g，40.5mmol)、10％鈀炭2.00g和乙酸乙酯200ml混合，在初始氣壓為294kPa的氫氣壓下進行催化還原。反應(yīng)結(jié)束后濾過催化劑，用乙酸乙酯洗滌。反應(yīng)液與洗滌液合并，濃縮，得到17.2g(100％)目的物，為無色油狀物。
質(zhì)量分析值 m/z 425(M+)。
實施例167〔5(2S，4’R))-2-甲氧基-5-〔〔2-(2-氧代-4-芐基噁唑烷-3-基)羰基〕丁基〕苯甲酸與實施例166同樣操作，得到標題化合物，為無色油狀物。
質(zhì)量分析值 m/z 411(M+)。
實施例168〔3(2S)，4R〕-3-[2-正丙基-3-〔4-甲氧基-3-[N-[(4-(苯氧基苯基)甲基〕氨基甲?；鵠苯基]丙?；鵠-4-芐基噁唑烷-2-酮將〔5(2S，4’R)〕-2-甲氧基-5-〔〔2-(2-氧代-4-芐基噁唑烷-3-基)羰基〕苯基)苯甲酸(12.1g，28.4mmol)、三乙胺(10.0ml，71.7mmol)和二氯甲烷200ml混合，于冰冷卻攪拌下滴加氯碳酸乙酯(3.05ml，31.3mmol)。0℃攪拌20分鐘后，少量分次加入4-苯氧基芐胺鹽酸鹽(7.37g，31.3mmol)。0℃攪拌1小時后室溫攪拌4小時。將反應(yīng)液用0.1mol/l鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜法提純(洗脫液為正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3v/v)，得到16.1g(93％)目的化合物，為無色油狀物。
質(zhì)量分析值 m/z 606(M+)。
實施例169-173與實施例168同樣操作，得到表13所示化合物。
表13 實施例R1R2R3質(zhì)量分析值(m/z)169 2-OCH3C2H5OCH3622(M+)170 2-OCH3n-C3H7OCH3636(M+)171 3-OCH3n-C3H7OCH3636(M+)172 4-F C2H5OCH3610(M+)173 4-F n-C3H7OCH3624(M+)實施例174(S)-(+)-2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[(4-氟苯氧基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸將〔3(2S)，4S〕-3-[2-乙基-3-〔4-甲氧基-3-[N-[(4-氟苯氧基苯基)甲基]氨基甲酰基]苯基〕丙?；鵠-4-芐基噁唑烷-2-酮(2.02g，3.31mol)溶于四氫呋喃/水混合溶劑(4∶1v/v)18ml，在氬氣下冰冷卻。攪拌下經(jīng)5分鐘滴加30％過氧化氫水溶液(1.34ml，13.2mmol)。然后經(jīng)5分鐘滴加溶于6ml水的氫氧化鋰(222mg，5.30mmol)。再于冰冷卻下攪拌1小時。在反應(yīng)液中滴加溶于9ml水的亞硫酸鈉(1.37g，13.2mmol)。將反應(yīng)液攪拌30分鐘，傾入水中，用二氯甲烷萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用二異丙醚∶醋酸＝40∶1v/v精制，得到1.08g(收率73％)目的化合物，為無色結(jié)晶。融點95-96℃；質(zhì)量分析值 m/z 451(M+)；元素分析值(％) C26H26FNO5(451.49)計算值 C，69.17；H，5.80；N，3.10.實測值 C，69.06；H，5.73；N，3.17.；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(3H、t、J＝7.3Hz)，1.54-1.69(2H，m)，2.60-2.65(1H，m)，2.75(1H，dd，J＝13.7，6.4Hz)，2.96(1H，dd，J＝13.7，7.8Hz)，3.89(3H，s)，4.63(2H，d，J＝5.9Hz)，6.89-7.04(7H，m)，7.28-7.32(3H，m)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.24(1H，t，J＝5.9Hz).比旋光度[α]D28+31°(C0.8，MeCN)；光學(xué)純度97％ e.e.(CHIRAL1 PAK OJ 0.0046×0.25m，洗脫液為正己烷∶異丙醇∶三氟乙酸＝90∶10∶0.1，檢出波長254nm，柱溫40℃，流速1.00ml/分鐘)。
實施例175-179與實施例174同樣操作，得到表14所示化合物。
表14 實施例R1R2R3融點(℃) 分子式175 2-OCH3C2H5OCH3121-122C27H29NO5176 2-OCH3n-C3H7OCH398-99 C28H31NO5177 3-OCH3n-C3H7OCH370-71 C28H31NO5178 Hn-C3H7OCH385-86 C27H29NO5179 4-F n-C3H7OCH3126-127C27H28FNO5實施例 元素分析(％) 旋光度([α]D) 光學(xué)純度(e.e.)175 計算值；C69.96，H6.31，N3.02 +28° 99％實測值；C69.77，H6.28，N3.09 (C0.57，MeCN)176 計算值；C70.42，H6.54，N2.93 +22° 96％實測值C70.34，H6.60，N3.10 (C0.50，MeCN)177 計算值；C70.42，H6.54，N2.93 +22°98％實測值；C70.52，H6.54，N3.06 (C0.53，MeCN)178 計算值；C72.46，H6.53，N3.13 +23°97％實測值；C72.42，H6.54，N3.19 (C0.54，MeCN)179 計算值；C69.66，H6.06，N3.01 +23°100％實測值；C69.55，H6.07，N3.06 (C0.52，MeCN)(光學(xué)純度測定實施例177、178和179與實施例174條件相同，實施例175和176用正己烷∶異丙醇∶三氟乙酸＝85∶15∶0.1混合溶劑，其他與實施例174條件相同)。
實施例180-188與實施例7同樣操作，得到表15所示化合物。
表15 實施例 R1R2R4R5質(zhì)量分析值(m/z)1803-CF3C2H5OCH3C2H5437(M+)1814-OCF3C2H5OCH3C2H5453(M+)1822-OCH3C2H5OCH3C2H5399(M+)1833-OCH3C2H5OCH3C2H5399(M+)1844-OCH3C2H5OCH3C2H5399(M+)1854-OPh(4-OC2H5)C2H5OCH3C2H5505(M+)1864-OPh(4-OnC3H7) C2H5OCH3C2H5399(M+)1874-OPh(4-OC2H5)nC3H7OCH3C2H5399(M+)1884-OPh(4-OnC3H7) nC3H7OCH3C2H5399(M+)實施例189-197與實施例20同樣操作，得到表16所示化合物。
表16 實施例R1R2R4融點(℃) 分子式 元素分析(％)189 3-CF3C2H5OCH3144-146 C21H22F3NO4計算值C60.72，H5.50，N3.37實測值；C60.87，H5.31，N3.43190 4-OCF3C2H5OCH3135-137 C21H22F3NO5計算值；C59.29，H5.21，N3.29實測值；C58.91，H5.08，N3.34191 2-OCH3C2H5OCH3120-121 C21H25NO5· 計算值；C67.58，H6.81，N3.751/1OH2O 實測值C67.32，H6.74，N3.73192 3-OCH3C2H5OCH3103-105 C21H25NO5·計算值C66.30，H6.89，N3.681/2H2O實測值；C66.53，H6.67，N3.81193 4-OCH3C2H5OCH3143-144 C21H25NO5·計算值；C66.83，H6.86，N3.711/3H2O實測值；C66.85，H6.69，N3.76194 4-OPhC2H5OCH3124-125 C29H32NO5計算值C70.86，H6.77，N2.85(4-OC2H5) 實測值；C70.69，H6.71，N2.89195 4-OPhC2H5OCH3114-116 C29H32NO5計算值；C71.27，H6.98，N2.77(4-OnC3H7) 實測值；C71.09，H6.92，N2.87196 4-OPh n-OCH3123-125 C29H33NO5計算值；C71.27，H6.98，N2.77(4-OC2H5) C3H7實測值；C71.02，H6.95，N2.97197 4-OPh n-OCH3120-121 C30H35NO4計算值；C71.65，H7.18，N2.70(4-OnC3H7) C3H7實測值C71.35，H7.17，N2.85生物活性試驗例1 對人過氧化物酶體增殖劑活化受體(PPAR)α的轉(zhuǎn)錄活化試驗在培養(yǎng)于含10％脫脂胎牛血清的Dulbecco改良Eagle’s培養(yǎng)基(FCS/DMEM)的CHO細胞中表達酵母轉(zhuǎn)錄因子DNA結(jié)合區(qū)和人型PPARα配體結(jié)合區(qū)(Biochemistry，1993，32，5598)融合蛋白的受體質(zhì)粒及其報道質(zhì)粒(STRATAGENE Corp.)和作為內(nèi)標用的Renilla熒光素酶質(zhì)粒(Promega Corp.)與脂質(zhì)轉(zhuǎn)染胺試劑在無血清狀態(tài)進行共轉(zhuǎn)染。然后，在10％SFCS/DMEM中添加受檢化合物和對照化合物(8S)-HETE，24小時后測定兩者的熒光素酶活性，用內(nèi)標進行校正。
結(jié)果見表17。從這些結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物對對人過氧化物酶體增殖劑活化受體α具有強的轉(zhuǎn)錄活化作用。
試驗例2 對人過氧化物酶體增殖劑活化受體α(PPAR)α的結(jié)合試驗將結(jié)合有組氨酸t(yī)ag的表達PPARα配體結(jié)合區(qū)(His-hPPARα-LAB)的蛋白質(zhì)的質(zhì)粒感染大腸桿菌(JM-109)，培養(yǎng)，回收、精制目的蛋白質(zhì)。將〔3H〕-5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]芐胺(Amasham)、受試化合物和對照化合物(8S)-HETE以各種濃度與His-hPPARα-LAB蛋白質(zhì)一起，在含50mmol/l氯化鉀和10mmol/l二硫蘇糖醇的10mmol/lTris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中室溫培養(yǎng)45分鐘。反應(yīng)后，用液體閃爍計數(shù)儀測定結(jié)合于蛋白質(zhì)的〔3H〕-5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]芐胺量。
結(jié)果見表17。從這些結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物對對人過氧化物酶體增殖劑活化受體α具有強的結(jié)合活性。
表17實施例 轉(zhuǎn)錄活化作用 結(jié)合活性EC50(μmol/l) EC50(μmol/l)20 0.01150.1922 0.11 0.4323 0.024 0.7424 0.18 0.5630 0.20 0.84(8S)-HETE 1.30 0.17試驗例3 降脂作用試驗SD系雄性大鼠(日本チヤ一ルス·リバ一)從8周齡起用日本クレア飼料飼養(yǎng)，11周齡起開始試驗。禁食2天后，以懸浮于0.5％阿拉伯樹膠溶液的試驗化合物和對照化合物Bezafibrate(30mg/kg)經(jīng)口給予，每日一次，持續(xù)4日。其間的飼料使用以ATN-93M改性的果糖負荷食物(優(yōu)質(zhì)酵母，OrientYeast)。4日后從尾靜脈采血，用酶法測定血中甘油三酯、總膽固醇和游離脂肪酸值。
分別從賦形劑對照組血中甘油三酯、總膽固醇和游離脂肪酸平均量減去給藥組血中甘油三酯、總膽固醇和游離脂肪酸平均量所得數(shù)值與賦形劑對照組血中甘油三酯、總膽固醇和游離脂肪酸平均量之比，計算出血中甘油三酯、總膽固醇和游離脂肪酸的降低率。
結(jié)果見表18。從這些結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的降血脂(膽固醇和中性脂質(zhì))作用。
表18實施例 用量(mg/kg) 低下率(％)游離脂肪酸總膽固醇血中甘油三脂20 10 7725 5320 30 5355 56Bezafibrate 30 3749 64試驗例4 對人過氧化物酶體增殖劑活化受體(PPAR)α的轉(zhuǎn)錄活化試驗進行如試驗例1顯示的對人過氧化物酶體增殖劑活化受體(PPAR)α的轉(zhuǎn)錄活化試驗，結(jié)果見表19。
表19實施例 轉(zhuǎn)錄活化作用EC50(μmol/l)1740.0241780.0941790.0092從這些結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物對對人過氧化物酶體增殖劑活化受體α具有強的轉(zhuǎn)錄活化作用。
結(jié)果從上述結(jié)果顯示，本發(fā)明的取代苯基丙酸衍生物是具有優(yōu)異的人PPARα結(jié)合活性、轉(zhuǎn)錄活化作用、降血脂(膽固醇和中性脂質(zhì))作用的一類新型化合物。
這些本發(fā)明化合物從其對人PPARα具有激動活性來看，作為前述降脂藥(特別是降低肝臟脂質(zhì)的藥物)和抑制動脈硬化進程的藥物，可以說是有效的化合物。
權(quán)利要求
1.通式(1)所示取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物 式中，R1表示C1-4低級烷基、C1-3低級烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、無取代或可有取代基的苯基、無取代或可有取代基的苯氧基、無取代或可有取代基的芐氧基；R2表示C1-4低級烷基、2，2，2-三氟乙基、C1-3低級烷氧基、苯氧基、C1-3低級烷硫基、苯硫基或芐硫基；在R2為C1-4低級烷基、2，2，2-三氟乙基時，R3表示氫原子或C1-4低級烷基。在R2為C1-3低級烷氧基、苯氧基、C1-3低級烷硫基、苯硫基、芐硫基時，R3表示氫原子；R2表示C1-3低級烷氧基。
2.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，其中當(dāng)R3為氫原子時，丙酸部分取代基的立體構(gòu)型如通式(1a)所示 式中，R1表示C1-4低級烷基、C1-3低級烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、無取代或可有取代基的苯基、無取代或可有取代基的苯氧基、無取代或可有取代基的芐氧基；R2表示C1-4低級烷基、2，2，2-三氟乙基、C1-3低級烷氧基、苯氧基、C1-3低級烷硫基、苯硫基或芐硫基；R4表示C1-3低級烷氧基。
3.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，其中R1為三氟甲基。
4.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，其中R1為芐氧基。
5.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，其中R1為苯氧基。
6.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，其中R2為乙基。
7.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，其中R2為甲氧基。
8.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，其中R2為正丙基。
9.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，所述化合物為2-甲氧基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠苯基]丙酸。
10.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，所述化合物為2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。
11.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，所述化合物為2-正丙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(苯氧基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。
12.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，所述化合物為(+)-2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠苯基]丙酸。
13.降脂藥，其特征在于以通式(1)所示取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物中至少一種為有效成分 式中，R1表示C1-4低級烷基、C1-3低級烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、無取代或可有取代基的苯基、無取代或可有取代基的苯氧基、無取代或可有取代基的芐氧基；R2表示C1-4低級烷基、2，2，2-三氟乙基、C1-3低級烷氧基、苯氧基、C1-3低級烷硫基、苯硫基或芐硫基；在R2為C1-4低級烷基、2，2，2-三氟乙基時，R3表示氫原子或C1-4低級烷基。在R2為C1-3低級烷氧基、苯氧基、C1-3低級烷硫基、苯硫基、芐硫基時，R3表示氫原子；R4表示C1-3低級烷氧基。
14.人過氧化物酶體增殖劑活化受體(PPAR)α激動劑，其特征在于以通式(1)所示取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物中至少一種為有效成分 式中，R1表示C1-4低級烷基、C1-3低級烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、無取代或可有取代基的苯基、無取代或可有取代基的苯氧基、無取代或可有取代基的芐氧基；R2表示C1-4低級烷基、2，2，2-三氟乙基、C1-3低級烷氧基、苯氧基、C1-3低級烷硫基、苯硫基或芐硫基；在R2為C1-4低級烷基、2，2，2-三氟乙基時，R3表示氫原子或C1-4低級烷基。在R2為C1-3低級烷氧基、苯氧基、C1-3低級烷硫基、苯硫基、芐硫基時，R3表示氫原子；R4表示C1-3低級烷氧基。
15.動脈硬化治療劑，其特征在于以通式(1)所示取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物中至少一種為有效成分 式中，R1表示C1-4低級烷基、C1-3低級烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、無取代或可有取代基的苯基、無取代或可有取代基的苯氧基、無取代或可有取代基的芐氧基；R2表示C1-4低級烷基、2，2，2-三氟乙基、C1-3低級烷氧基、苯氧基、C1-3低級烷硫基、苯硫基或芐硫基；在R2為C1-4低級烷基、2，2，2-三氟乙基時，R3表示氫原子或C1-4低級烷基。在R4為C1-3低級烷氧基、苯氧基、C1-3低級烷硫基、苯硫基、芐硫基時，R3表示氫原子；R2表示C1-3低級烷氧基。
16.降脂藥，其特征在于以權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物中至少一種為有效成分，其中當(dāng)R3為氫原子時，丙酸部分取代基的立體構(gòu)型如通式(1a)所示 式中，R1表示C1-4低級烷基、C1-3低級烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、無取代或可有取代基的苯基、無取代或可有取代基的苯氧基、無取代或可有取代基的芐氧基；R2表示C1-4低級烷基、2，2，2-三氟乙基、C1-3低級烷氧基、苯氧基、C1-3低級烷硫基、苯硫基或芐硫基；R4表示C1-3低級烷氧基。
17.人過氧化物酶體增殖劑活化受體(PPAR)α激動劑，其特征在于以權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物中至少一種為有效成分，其中當(dāng)R3為氫原子時，丙酸部分取代基的立體構(gòu)型如通式(1a)所示 式中，R1表示C1-4低級烷基、C1-3低級烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、無取代或可有取代基的苯基、無取代或可有取代基的苯氧基、無取代或可有取代基的芐氧基；R2表示C1-4低級烷基、2，2，2-三氟乙基、C1-3低級烷氧基、苯氧基、C1-3低級烷硫基、苯硫基或芐硫基；R4表示C1-3低級烷氧基。
18.動脈硬化治療劑，其特征在于以權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物中至少一種為有效成分，其中當(dāng)R3為氫原子時，丙酸部分取代基的立體構(gòu)型如通式(1a)所示 式中，R1表示C1-4低級烷基、C1-3低級烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、無取代或可有取代基的苯基、無取代或可有取代基的苯氧基、無取代或可有取代基的芐氧基；R2表示C1-4低級烷基、2，2，2-三氟乙基、C1-3低級烷氧基、苯氧基、C1-3低級烷硫基、苯硫基或芐硫基；R4表示C1-3低級烷氧基。
19.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，其中R1為3-甲氧基苯氧基。
20.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，其中R1為4-氟苯氧基。
21.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，其中R1為2-甲氧基苯氧基。
22.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，所述化合物為2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠苯基]丙酸。
23.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，所述化合物為2-正丙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠苯基]丙酸。
24.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，所述化合物為2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠苯基]丙酸。
25.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，所述化合物為2-正丙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠苯基]丙酸。
26.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，所述化合物為2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。
27.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，所述化合物為2-正丙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠苯基]丙酸。
28.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，所述化合物為(S)-2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠苯基]丙酸。
29.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，所述化合物為(S)-2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[(4-苯氧基苯基)甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。
30.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，所述化合物為(S)-2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[〔4-(2-甲氧基苯氧基)苯基〕甲基]氨基甲?；鵠苯基]丙酸。
31.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，所述化合物為(S)-2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[〔4-(4-氟苯氧基)苯基〕甲基]氨基甲?；鵠苯基]丙酸。
32.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，所述化合物為(S)-正丙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[(4-苯氧基苯基)甲基]氨基甲?；鵠苯基]丙酸。
33.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，所述化合物為(S)-正丙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[〔4-(2-甲氧基苯氧基)苯基〕甲基]氨基甲?；鵠苯基]丙酸。
34.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，所述化合物為(S)-正丙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[〔4-(3-甲氧基苯氧基)苯基〕甲基]氨基甲?；鵠苯基]丙酸。
35.如權(quán)利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物，所述化合物為(S)-2-正丙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[〔4-(4-氟苯氧基)苯基〕甲基]氨基甲?；鵠苯基]丙酸。
36.通式(1a)所示化合物的制備方法， 式中，R1表示C1-4低級烷基、C1-3低級烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、無取代或可有取代基的苯基、無取代或可有取代基的苯氧基、無取代或可有取代基的芐氧基，R2表示C1-4低級烷基、2，2，2-三氟乙基、C1-3低級烷氧基、苯氧基、C1-3低級烷硫基、苯硫基或芐硫基，R4表示C1-3低級烷氧基，其特征在于將通式(1e)所示化合物 式中，R1、R2、R4如前所述，與新戊酰氯反應(yīng)，得到的通式(23)所示化合物 式中，R1、R2、R4如前所述，與通式(24)所示化合物Xp＇-H(24)式中，Xp’表示4-芐基-2-噁唑烷酮-3-基、4-異丙基-2-噁唑烷酮-3-基、4-苯基-2-噁唑烷酮-3-基等光學(xué)活性手性噁唑烷酮、手性咪唑烷酮、手性環(huán)內(nèi)酰胺、手性磺內(nèi)酰胺等，進行反應(yīng)，合成通式(25)所示化合物 式中，R1、R2、R4和Xp’如前所述，將通式(25)所示化合物的各非對映體通過重結(jié)晶或柱層析進行分離，得到通式(26)所示化合物 式中，R1、R2、R4和Xp’如前所述，將通式(26)所示化合物的Xp’部分水解，制得通式(1a)的化合物。
37.通式(1a)所示化合物的制備方法 式中，R1表示C1-4低級烷基、C1-3低級烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、無取代或可有取代基的苯基、無取代或可有取代基的苯氧基、無取代或可有取代基的芐氧基，R2表示C1-4低級烷基、2，2，2-三氟乙基、C1-3低級烷氧基、苯氧基、C1-3低級烷硫基、苯硫基或芐硫基，R4表示C1-3低級烷氧基，其特征在于將通式(27)所示化合物 式中，R4如前所述，與通式(30)所示化合物 式中，R2如前所述，Xp″表示(R)-4-芐基-2-噁唑烷酮-3-基、(R)-4-異丙基-2-噁唑烷酮-3-基或(R)-4-苯基-2-噁唑烷酮-3-基等絕對構(gòu)型為(R)的手性噁唑烷酮、手性咪唑烷酮、手性環(huán)內(nèi)酰胺、手性磺內(nèi)酰胺等，進行反應(yīng)合成通式(28)所示化合物 式中，R2、R4和Xp″如前所述，將通式(28)所示化合物氫解，得到通式(29)所示化合物 式中，R2、R4和Xp″如前所述，將通式(29)所示化合物與通式(7)所示化合物 式中，R1如前所述，進行反應(yīng)，得到的通式(26a)所示化合物 式中，R2、R4和Xp″如前所述，將通式(26a)所示化合物的Xp″部分水解，從而制得通式(1a)所示化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供作為人過氧化物酶體增殖劑活化受體α(PPARα)的配體與受體結(jié)合、顯示強的降血脂(膽固醇和中性脂質(zhì))作用的新型取代苯基丙酸衍生物,涉及通式(1)所示取代苯基丙酸衍生物及其藥劑上允許的鹽和水合物及其制備方法。
文檔編號C07D263/26GK1354742SQ00808686
公開日2002年6月19日 申請日期2000年6月8日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月9日
發(fā)明者野村昌弘, 高橋雪繪, 棚瀨隆宏, 宮地弘幸, 角田雅樹, 井出智弘, 村上浩二 申請人:杏林制藥株式會社