專利名稱：作為抗冠狀動脈疾病或動脈硬化的abca-1加強化合物的取代1,3,5-三嗪和嘧啶的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及用于提高哺乳動物細胞中ABCA-1產(chǎn)量的化合物，以及利用這類化合物治療冠狀動脈疾病的方法。本發(fā)明也涉及制備這類化合物的方法，以及涉及含有它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
膽固醇是高等生物體生長和生存所必需的。它是調(diào)節(jié)真核生物膜流體性的脂，是甾類激素如黃體酮，睪丸激素等等的前體。膽固醇可以從飲食中得到，或在肝中和腸中內(nèi)部合成。膽固醇在體液中通過脂蛋白運輸?shù)教囟ǖ陌?，而脂蛋白是根?jù)密度的增加來分類的。例如，低密度的脂蛋白膽固醇(LDL)負責運輸膽固醇進出肝，以及將膽固醇運輸?shù)街苓吔M織細胞，其中LDL受體結(jié)合LDL，并介導它進入細胞。
雖然膽固醇是哺乳動物中許多生物過程所必需的，但提高血清中LDL的水平是不需要的，因為他們會在布滿身體的動脈上形成動脈粥樣硬化斑，能導致例如冠狀動脈疾病的發(fā)展。與此相反，根據(jù)人的臨床數(shù)據(jù)和動脈模型系統(tǒng)，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的水平將能阻止冠狀動脈疾病的發(fā)展。
通常，通過包括高密度脂蛋白(HDL)的途徑可以從身體中除去過量的膽固醇。膽固醇通過兩個過程之一從細胞中“流出”——或被動地轉(zhuǎn)移到成熟的HDL，或主動地轉(zhuǎn)移到載脂蛋白A--1。后一過程是通過已知為ATP結(jié)合盒子運輸器1(ABC-1，或稱為ABCA--1)的蛋白質(zhì)來介導的。在后一過程中，脂少的HDL前體獲得了磷脂和膽固醇，導致成熟HDL顆粒的血漿水平升高。HDL膽固醇基本上是在一個已知為“反向膽固醇運輸”的過程中運輸?shù)礁蔚?，在此它作為膽汁進行再循環(huán)或分泌。
一個目的是減少動脈中動脈粥樣硬化斑形成危險的治療方法，涉及到降低血漿的脂水平。這樣的一個方法包括飲食的變化和/或用藥物來治療，如纖維酸(氯貝特(clofibrate)，吉非羅齊(gemfibrozil)和降脂異丙酯(fenofibrate))，煙酸，和HMG--CoA還原酶抑制劑，如莫維諾林(mevinolin)，美伐他汀(mevastatin)，普伐他汀(pravastatin)，simuvastatin，氟伐他汀(fluvastatin)，和洛伐他汀(lovastatin)，它們可以通過抑制膽固醇的細胞內(nèi)合成或抑制LDL受體的吸收來降低血漿LDL膽固醇的水平。另外，膽酸結(jié)合樹脂，如cholestyrine，考來替泊(colestipol)和普羅布考(Probucol)通過降低腸的吸收和提高肝中的LDL膽固醇的分解代謝來降低LDL膽固醇的水平。
人們需要可選擇的治療方法，目的在于降低在動脈中形成動脈粥狀硬化斑的危險，特別是對那些通過HDL途徑從動脈壁除去膽固醇存在缺陷的個體。既然HDL水平通常涉及ABCA--1的表達，提高HDL水平的一個方法將為加強ABCA--1的表達。因此，需要提供一種化合物，其為對哺乳動物中ABCA--1表達的潛在刺激劑化合物，從而增大膽固醇的流出，以及提高血液中的HDL膽固醇水平。這將用于低HDL水平特征的各種疾病狀態(tài)特別是冠狀動脈疾病的治療。
業(yè)已表明，降低LDL膽固醇水平的藥物和提高HDL膽固醇的藥物相結(jié)合是有益的；參見例如，Arterioscler.，Thromn.，Vasc.Biol.(2001)，21(8)，1320-1326，Marian C.Cheung et al。因此，也需要提供刺激ABCA-1表達的化合物和降低LDL膽固醇水平的化合物的結(jié)合體。
應該注意的是，業(yè)已表明在巨噬細胞中提高ABCA--1產(chǎn)量局部地降低了冠狀動脈中膽固醇的儲存，但沒有明顯提高血漿HDL膽固醇。在這種情況下，提高ABCA-1的表達甚至在沒有提高HDL膽固醇的情況下也是有益的。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是提供提高哺乳動物中ABCA-1基因的細胞表達的化合物。在第一方面，本發(fā)明涉及了用于提高ABCA-1表達的通式I化合物 式I其中m，n和p分別是0或1；A是-C(Z1)-，-C(Z1)-NH-，SO2或共價鍵；其中Z1是氧或硫；R1是氫，選擇性取代的烷基，選擇性取代的烯基，選擇性取代的炔基，選擇性取代的環(huán)烷基，選擇性取代的雜環(huán)基，選擇性取代的芳基，或選擇性取代的雜芳基；R2是氫，烷基或環(huán)烷基；或者R1，R2和A與他們連接的氮原子一起形成含氮的雜環(huán)；R3為選擇性取代的烷基，選擇性取代的環(huán)烷基，選擇性取代的雜環(huán)，選擇性取代的芳基，或選擇性取代的雜芳基；R4是氫，選擇性取代的烷基，選擇性取代的環(huán)烷基，選擇性取代的雜環(huán)，選擇性取代的芳基，或選擇性取代的雜芳基；T是-O-，-S(O)q或-NR5-；其中q是0，1，或2，R5是氫，選擇性取代的烷基，選擇性取代的環(huán)烷基，選擇性取代的雜環(huán)基，選擇性取代的芳基，或選擇性取代的雜芳基；X1，X2，X3分別為-CR6或氮，其中R6是氫，選擇性取代的烷基，選擇性取代的環(huán)烷基，選擇性取代的雜環(huán)基，選擇性取代的芳基，或選擇性取代的雜芳基；條件是X1，X2，和X3中至少一個是氮；Y1是低級亞烷基或羰基；
Y2是低級亞烷基或氧；以及Z是硫，氧或-NR5-，包括對需要的哺乳動物給予治療有效量的通式I的化合物。這樣的疾病包括但不限于動脈疾病，特別是冠狀動脈疾病。
在第二方面，本發(fā)明涉及利用通式I化合物治療哺乳動物的疾病或癥狀的的方法，這類疾病可以用提高HDL膽固醇血清水平的化合物進行有效治療，該方法包括對需要的哺乳動物給予治療有效量的通式I的化合物。這樣的疾病包括但不限于動脈疾病，特別是冠狀動脈疾病。
在第三個方面，本發(fā)明涉及利用通式I化合物治療哺乳動物的疾病或癥狀的方法，這類疾病可以用促進膽固醇從細胞流出的化合物進行有效治療，該方法包括對需要的哺乳動物給予治療有效量的通式I的化合物。這樣的疾病包括但不限于動脈疾病，特別是冠狀動脈疾病。
在第四個方面，本發(fā)明涉及利用通式I化合物治療哺乳動物的以低HDL-C為特征的疾病或癥狀的方法，這類疾病可以利用提高HDL-C血清水平的化合物進行有效治療，該方法包括對需要的哺乳動物給予治療有效量的通式I的化合物。這樣的疾病包括但不限于動脈疾病，特別是冠狀動脈疾病。
在第五個方面，本發(fā)明涉及利用通式I化合物治療哺乳動物與冠狀動脈疾病相關(guān)的癥狀的方法，這類疾病可以用提高血清HDL膽固醇水平的化合物和降低LDL膽固醇的化合物相結(jié)合來進行治療，該方法包括對需要的哺乳動物給予治療有效量的通式I的化合物和降低LDL膽固醇的化合物。
本發(fā)明的第六方面涉及一種藥物制劑，其包含治療有效量的通式I化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
本發(fā)明的第七方面涉及制備通式I化合物的方法。
定義和常用參數(shù)術(shù)語“烷基”指具有1到20個碳原子的單基枝化或未枝化的飽和烴基鏈。這一術(shù)語的例子有甲基，乙基，n-丙基，異丙基，n-丁基，異丁基，t-丁基，n-戊基，2-甲基丁基，n-己基，n-葵基，四葵基等等基團。
術(shù)語“取代烷基”指1)如上定義的烷基基團，具有1到5個取代基，優(yōu)選1到3個取代基，所述的取代基選自包括烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，?；?，酰氨基，酰氧基，氨基，氨基羰基，烷氧羰基氨基，疊氮基，氰基，鹵素，羥基，酮，硫羰基，羧基，羧烷基，芳硫基，雜芳硫基，雜環(huán)硫基，硫基，烷硫基，芳基，芳氧基，雜芳基，氨磺?；?，氨基羰基氨基，氨基硫基羰基氨基(aminothiocarbonylamino)，氨基硫基羰基氨基(aminothiocarbonylamio)，雜芳氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)氧基，羥氨基，烷氧氨基，硝基，-SO-烷基，SO-芳基，-SO-雜芳基，-SO2-烷基，SO2-芳基和-SO2-雜芳基。除非被定義所限制之外，所有取代基可以選擇性地被烷基，烷氧基，鹵素，CF3，氨基，取代氨基，氰，或-S(O)nR取代，其中R是烷基，芳基，或雜芳基，n是0，1或2；或2)如上定義的烷基基團，被1-5個分別選自氧，硫和-NRa-的原子或基團所中斷，其中Ra選自氫，烷基，環(huán)烷基，烯基，環(huán)烯基，炔基，芳基，雜芳基和雜環(huán)基。所有取代基可以選擇性地進一步被烷基，烷氧基，鹵素，CF3，氨基，取代氨基，氰，或-S(O)nR取代，其中R是烷基，芳基，或雜芳基，n是0，1或2；或3)如上定義的烷基基團，具有如上定義的1到5個取代基，并且也是被如上定義的1-5個原子或基團打斷。
術(shù)語“低級烷基”指具有1到6個碳原子的單基枝化或未枝化的飽和烴基鏈。該術(shù)語的例子有甲基，乙基，n-丙基，異丙基，n-丁基，異丁基，t-丁基，n-己基等等基團。
術(shù)語“取代的低級烷基”指如上定義的低級烷基，其具有1到5個，優(yōu)選1到3個如上取代烷基定義中的取代基；或被如上定義的低級烷基，其被1-5個如上取代烷基定義中的原子中斷；或如上定義的低級烷基，其既具有如上定義的1到5個取代基，同時也被如上定義的1-5個原子中斷。
術(shù)語“亞烷基”指枝化的或未枝化的飽和烴基鏈的雙基，優(yōu)選具有1到20個碳原子，進一步優(yōu)選1-10個碳原子，更優(yōu)選1-6個碳原子。該術(shù)語的例子如亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2CH2-)，亞丙基異構(gòu)體(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等等基團。
術(shù)語“低級亞烷基”指枝化或未枝化的飽和烴基鏈的雙基，優(yōu)選地具有1到6個碳原子。
術(shù)語“取代亞烷基”指(1)如上定義的亞烷基基團，其具有1到5個取代基，所述的取代基選自烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，?；?，酰氨基，酰氧基，氨基，氨基羧基，烷氧基羧基氨基，疊氮基，氰基，鹵素，羥基，酮，硫羰基，羧基，羧基烷基，芳基硫基，雜芳基硫，雜環(huán)硫，硫，烷基硫，芳基，芳氧基，雜芳基，氨基磺?；?，氨基羰基氨基，氨基硫羰基氨基，雜芳氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)氧基，羥氨基，烷氧氨基，硝基，-SO-烷基，-SO-芳基，-SO-雜芳基，-SO2-烷基，SO2-芳基和-SO2-雜芳基。除非受定義的限制，所有取代基可以進一步選擇性地被烷基，烷氧基，鹵素，CF3，氨基，取代氨基，氰基，或-S(O)nR取代，其中R是烷基，芳基，或雜芳基，n是0，1或2；(2)如上定義的亞烷基基團，被1-5獨立選自氧，硫和NRa-的原子或基團中斷，其中Ra選自氫，選擇性取代的烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，雜芳基和雜環(huán)基；或選自羰基，羧基酯，羧基酰胺和磺酰基的基團中斷；或(3)如上定義的亞烷基基團，具有如上定義的1到5個取代基，同時被如上定義的1-20個原子中斷。
取代亞烷基的例子有氯亞甲基(-CH(Cl)-)，氨基亞乙基(-CH(NH2)CH2-)，甲基氨基亞乙基(-CH(NHMe)CH2-)，2-羧基亞丙基異構(gòu)體(-CH2CH(CO2H)CH2-)，乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)，乙基甲基氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)，1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)，等等。
術(shù)語“芳烷基”指與亞烷基基團共價連接的芳基基團，其中芳基和亞烷基的定義如本文所述?！斑x擇性取代的芳烷基”指與選擇性取代的亞烷基基團共價地連接選擇性取代的芳基基團。這樣的芳烷基的例子有芐基，苯乙基，3-(4-甲氧基苯基)丙基，等等。
術(shù)語“烷氧基”指基團R-O-，其中R是選擇性取代的烷基，或選擇性取代的環(huán)烷基，或R是基團-Y-Z，其中Y是選擇性取代的亞烷基，Z是選擇性取代的烯基，選擇性取代的炔基；或者選擇性取代的環(huán)烯基，其中烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基和環(huán)烯基如本文所定義。優(yōu)選的烷氧基基團為選擇性取代的烷基-O-并且包括甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，異丙氧基，n-丁氧基，叔丁氧基，sec-丁氧基，n-戊氧基，n-己氧基，1，2-二甲基丁氧基，三氟甲氧基等等。
術(shù)語“烷硫基”指基團R-S-，其中R如烷氧基中所定義。
術(shù)語“烯基”指枝化或未枝化的不飽和烴基基團的單基，優(yōu)選具有2到20個碳原子，更優(yōu)選地具有2到10個碳原子，甚至更優(yōu)選地具有2到6個碳原子，以及具有1-6個，特別優(yōu)選具有1個雙鍵(乙烯基)。優(yōu)選的烯基基團包括乙烯基(-CH＝CH2)，1-丙烯基或烯丙基(-CH2CH＝CH2)，異丙烯基(-C(CH3)＝CH2)，雙環(huán)[2.2.1]庚烯，等等。在烯基與氮連接的情況下，雙鍵不能在氮的α位上。
術(shù)語“低級烯基”指如上定義的烯基，具有2到6個碳原子。
術(shù)語“取代烯基”指如上定義的烯基基團，具有1到5個，優(yōu)選地具有1到3個取代基，所述取代基選自下面的基團烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，?；０被?，酰氧基，氨基，氨基羰基，烷氧羰基氨基，疊氮基，氰基，鹵素，羥基，酮，硫羰基，羧基，羧烷基，芳基硫，雜芳基硫，雜環(huán)基硫，硫基，烷基硫，芳基，芳氧基，雜芳基，氨基磺?；?，氨基羰基氨基，氨基硫羰基氨基，雜芳氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)氧基，羥基氨基，烷氧氨基，硝基，-SO-烷基，-SO-芳基，-SO-雜芳基，-SO2-烷基，SO2-芳基和-SO2-雜芳基。所有取代基可以進一步選擇性地被烷基，烷氧基，鹵素，CF3，氨基，取代氨基，氰基，或-S(O)nR取代，其中R是烷基，芳基，或雜芳基，n是0，1或2。
術(shù)語“炔基”指不飽和烴的單基，其具有優(yōu)選2到20個，更優(yōu)選2到10個，進一步優(yōu)選2到6個碳原子，且至少具有1個，優(yōu)選地具有1-6個乙炔(三鍵)不飽和位位置。優(yōu)選的炔基基團包括乙炔，(-C≡CH)，炔丙基(或丙-1-炔-3-基基，-CH2C≡CH)，等等。當炔基與氮相連接時，三鍵不能在氮的α位上。
術(shù)語“取代炔基“指如上定義的炔基，具有1到5個取代基，優(yōu)選地具有1到3個取代基，所述取代基選自以下基團烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，?；；被?，酰氧基，氨基，氨基羰基，烷氧基羰基氨基，疊氮基，氰基，鹵素，羥基，酮，硫羰基，羧基，羧烷基，芳硫基，雜芳硫基，雜環(huán)硫基，硫基，烷硫基，芳基，芳氧基，雜芳基，氨磺酰基，氨基羰基氨基，氨基硫羰基氨基，雜芳氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)氧基，羥基氨基，烷氧基氨基，硝基，-SO-烷基，-SO-芳基，-SO-雜芳基，-SO2-烷基，SO2-芳基和-SO2-雜芳基。所有取代基可以進一步選擇性地被烷基，烷氧基，鹵素，CF3，氨基，取代氨基，氰基，或-S(O)nR取代，其中R是烷基，芳基或雜芳基，n是0，1或2。
術(shù)語“氨基羰基”指基團-C(O)NRR，其中每個R獨立地為氫，烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，或其中兩個R基團連接形成雜環(huán)基團(例如，嗎啉基)。所有取代基可以進一步選擇性地被烷基，烷氧基，鹵素，CF3，氨基，取代氨基，氰基，或-S(O)nR取代，其中R是烷基，芳基，或雜芳基，n是0，1或2。
術(shù)語“酰氨基”指基團-NRC(O)R，其中每個R獨立為氫，烷基，芳基，雜芳基，或雜環(huán)基。所有取代基可以進一步選擇性地被烷基，烷氧基，鹵素，CF3，氨基，取代氨基，氰基，或-S(O)nR取代，其中R是烷基，芳基，或雜芳基，n是0，1或2。
術(shù)語“酰氧基”指基團-O(O)C-烷基，-O(O)C-環(huán)烷基，-O(O)C-芳基，-O(O)C-雜芳基，和-O(O)C-雜環(huán)基。所有取代基可以進一步選擇性地被烷基，烷氧基，鹵素，CF3，氨基，取代氨基，氰基，或-S(O)nR取代，其中R是烷基，芳基，或雜芳基，n是0，1或2。
術(shù)語“芳基”指具有6到20個碳原子的芳香碳環(huán)基團，具有單個環(huán)(例如，苯基)，或多個環(huán)(例如，聯(lián)苯基)，或多個稠合(融合)環(huán)(例如，萘基或蒽基)。優(yōu)選的芳基包括苯基，萘基等等。
除非受芳基取代基定義的限制，這樣的芳基基團可以選擇性地被1到5個取代基，優(yōu)選1到3個取代基取代，這些取代基選自以下基團烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，?；?，酰氨基，酰氧基，氨基，氨基羰基，烷氧基羰基氨基，疊氮基，氰基，鹵素，羥基，酮，硫羰基，羧基，羧基烷基，芳基硫基，雜芳基硫基，雜環(huán)基硫基，硫基，烷硫基，芳基，烷氧基，雜芳基，氨基磺?；?，氨基羰基氨基，氨基硫基羰基氨基，雜芳氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)氧基，羥基氨基，烷氧基氨基，硝基，-SO-烷基，-SO-芳基，-SO-雜芳基，-SO2-烷基，SO2-芳基和SO2-雜芳基。所有取代基可以進一步選擇性地被烷基，烷氧基，鹵素，CF3，氨基，取代氨基，氰基，或-S(O)nR取代，其中R是烷基，芳基，或雜芳基，n是0，1或2。
術(shù)語“芳氧基”指基團芳基-O-，其中芳基基團如上定義，并包括如上定義的選擇性取代的芳基。術(shù)語“芳硫基”指R-S-，其中R定義為芳基。
術(shù)語“氨基”指基團-NH2。
術(shù)語“取代氨基”指基團-NRR，其中每個R獨立選自以下基團氫，烷基，環(huán)烷基，羧基烷基(例如，芐氧基羰基)，芳基，雜芳基，和雜環(huán)基，條件是兩個R基團不同時是氫或基團-Y-Z，其中Y是選擇性取代的亞烷基，Z是烯基，環(huán)烯基，或炔基，所有取代基可進一步選擇性地被烷基，烷氧基，鹵素，CF3，氨基，取代氨基，氰基，或-S(O)nR取代，其中R是烷基，芳基，或雜芳基，n是0，1或2。
術(shù)語“羧基烷基”指基團-C(O)O-烷基-，-C(O)O-環(huán)烷基-，其中烷基和環(huán)烷基的定義如本文所述，且可進一步選擇性地被烷基，烯基，炔基，烷氧基，鹵素，CF3，氨基，取代氨基，氰基，或-S(O)nR取代，其中R為烷基，芳基或雜芳基，n為0，1或2。
術(shù)語“環(huán)烷基”指具有3到20個碳原子的環(huán)烷基基團，其具有單環(huán)或多個稠合環(huán)。這樣的環(huán)烷基基團包括，例如，單環(huán)結(jié)構(gòu)，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)葵基等等，或多個環(huán)結(jié)構(gòu)，如金剛烷環(huán)，和雙環(huán)[2.2.1]庚烷，或與芳基基團稠合的環(huán)烷基基團，例如二氫茚等等。
術(shù)語“取代環(huán)烷基”指具有1到5個取代基，優(yōu)選具有1到3個取代基的環(huán)烷基基團，所述取代基，選自下列基團烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，?；?，酰氨基，酰氧基，氨基，氨基羰基，烷氧基羰基氨基，迭氮基，氰基，鹵素，羥基，酮，硫羰基，羧基，羧基烷基，芳基硫基，雜芳基硫基，雜環(huán)基硫基，硫基，烷硫基，芳基，芳氧基，雜芳基，氨磺?；被驶被?，氨基硫基羰基氨基，雜芳氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)氧基，羥基氨基，烷氧基氨基，硝基，-SO-烷基，-SO-芳基，-SO-雜芳基，-SO2-烷基，-SO2-芳基，和-SO2-雜芳基。所有取代基可以進一步選擇性地被烷基，烷氧基，鹵素，CF3，氨基，取代氨基，氰基，或-S(O)nR取代，其中R是烷基，芳基，或雜芳基，n是0，1或2。
術(shù)語“鹵素”或“鹵基”指氟，氯，溴和碘。
術(shù)語“?；敝富鶊F-C(O)R，其中R是氫，選擇性取代的烷基，選擇性取代的環(huán)烷基，選擇性取代的雜環(huán)基，選擇性取代的芳基，以及選擇性取代的雜芳基。
術(shù)語“雜芳基”指芳香基團(即，不飽和的)，含有1到15個碳原子，且至少在1個環(huán)中具有1到4個選自氧，氮和硫的雜合原子。
除非受到雜芳基取代基的定義限制，這樣的雜芳基可以選擇性地被1到5個取代基，優(yōu)選1到3個取代基取代，所述取代基選自下列基團烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，酰基，酰氨基，酰氧基，氨基，氨基羰基，烷氧基羰基氨基，疊氮基，氰基，鹵素，氫，羥基，酮，硫羰基，羧基，羧基烷基，芳硫基，雜芳硫基，雜環(huán)硫基，硫基，烷基硫基，芳基，芳氧基，雜芳基，氨磺?；?，氨基羰基氨基，氨基硫基羰基氨基，雜芳氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)氧基，羥基氨基，烷氧基氨基，硝基，-SO-烷基，-SO-芳基，-SO-雜芳基，-SO2-烷基，SO2-芳基和-SO2-雜芳基。所有取代基可以進一步選擇性地被烷基，烷氧基，鹵素，CF3，氨基，取代氨基，氰基，或-S(O)nR取代，其中R是烷基，芳基，或雜芳基，n是0，1或2。這樣的雜芳基基團可以有一個單環(huán)(例如，吡啶基或呋喃基)，或多個稠合環(huán)(例如，中氮茚基(indolizinyl)，苯丙噻唑基，或苯并噻吩基)。氮雜環(huán)和雜芳基的例子包括但不限于，吡咯，咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，中氮茚，異吲哚，吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，異喹啉，喹啉，酞嗪，萘吡啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，喋啶，咔唑，咔啉，菲啶，丫啶，菲咯啉，異噻唑，吩嗪，異噁唑，吩吩噁嗪，酚噻嗪，咪唑啶(imidazolidine)，咪唑啉，等等，以及含有雜芳基化合物的N-烷氧基-氮。
術(shù)語“雜芳氧基”指基團雜芳基-O-。
術(shù)語“雜環(huán)基”指具有單環(huán)或多個稠合環(huán)的飽和或部分不飽和基團的單基，其具有1到40個碳，且環(huán)內(nèi)具有1到10個，優(yōu)選1到4個選自氮，硫，磷和/或氧的雜合原子。
除非受到雜環(huán)取代基的定義限制，這樣的雜環(huán)基團可以選擇性地被1到5個，優(yōu)選1到3個取代基取代，所述取代基選自下列基團烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，?；０被?，酰氧基，氨基，氨基羰基，烷氧基羰基氨基，疊氮基，氰基，鹵素，羥基，酮，硫羰基，羧基，羧基烷基，芳硫基，雜芳基硫基，雜環(huán)基硫基，硫基，烷基硫基，芳基，芳氧基，雜芳基，氨磺?；?，氨基羰基氨基，氨基硫基羰基氨基，雜芳氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)氧基，羥基氨基，烷氧基氨基，硝基，-SO-烷基，-SO-芳基，-SO-雜芳基，-SO2-烷基，SO2-芳基和SO2-雜芳基。所有取代基可以進一步選擇性地被烷基，烷氧基，鹵素，CF3，氨基，取代氨基，氰基，或-S(O)nR取代，其中R是烷基，芳基，或雜芳基，n是0，1或2。雜環(huán)基基團可以具有單環(huán)或多個稠合環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)包括四氫呋喃，嗎啉，吡啶等等。
這些定義包括特征當R1，R2和A一起與氮原子連接時，形成含氮的雜環(huán)。該定義指當R1，R2和A一起與氮原子連接時，代表了以下通式的5，6或7元環(huán)酰胺，環(huán)脲，環(huán)硫酰胺，環(huán)硫脲，或環(huán)氨磺酰 或 其中R是C(O)，C(S)或SO2，D是-C-或-NH-，和R7，R8，R9和R10分別是氫或低級烷基。
術(shù)語“硫基”指基團-SH。
術(shù)語“取代烷基硫基”指基團-S-取代烷基。
術(shù)語“雜芳基硫基”指基團-S-雜芳基，其中雜芳基基團如上定義，包括也是如上定義的選擇性取代的雜芳基基團。
術(shù)語“亞砜”指基團-S(O)R，其中R是烷基，芳基，或雜芳基?！叭〈鷣嗧俊敝富鶊F-S(O)R，其中R是取代烷基，取代芳基，或取代雜芳基，如上定義。
術(shù)語“砜”指基團-S(O)2R，其中R是烷基，芳基，或雜芳基?！叭〈俊敝富鶊F-S(O)2R，其中R是取代烷基，取代芳基，或取代雜芳基，如上定義。
術(shù)語“酮”指基團-C(O)-。術(shù)語“硫羰基”指基團-C(S)-。術(shù)語“羧基”指基團-C(O)-OH。
“選擇性的”或“選擇性地”指隨后敘述的事件或情況可以或可以不發(fā)生，該敘述包括所述事件或情況發(fā)生的情況和不發(fā)生的情況。
術(shù)語“通式I的化合物”包括公開的本發(fā)明的化合物，和藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的酯，以及此類化合物的前藥物。另外，本發(fā)明的化合物可以具有一個或幾個不對稱中心，并且可以作為外消旋混合物或作為單個的對映體或非對映異構(gòu)體來產(chǎn)生。通式I的任何給定的化合物中存在的立體異構(gòu)體的數(shù)目取決于存在的不對稱中心的數(shù)目(有2n可能的立體異構(gòu)體，其中n是不對稱中心的數(shù)目)。個別的立體異構(gòu)體可以通過在合成的某些適當時期分辨外消旋或非外消旋的中間產(chǎn)物混合物得到，或通過常規(guī)方法分辨通式I的混合物來得到。立體異構(gòu)體(包括個別的對映體和非對映異構(gòu)體)以及外消旋和非外消旋立體異構(gòu)體的混合物是包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)的，除非特別說明，所有這些是用本申請書的結(jié)構(gòu)來描述的。
“異構(gòu)體”是具有相同分子通式的不同的化合物?！傲Ⅲw異構(gòu)體”是原子只在空間排列上有所不同的異構(gòu)體。
“對映體”是一對立體異構(gòu)體，其是相互非重疊的鏡象。1∶1的一對對映體的混合物是“外消旋”混合物。術(shù)語“±”用于命名合適的外消旋混合物。
“非對映異構(gòu)體”是立體異構(gòu)體，至少具有兩個非對稱原子，但不是相互呈鏡象的。
純粹的立體化學是根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog R-S系統(tǒng)詳細說明的。當化合物是純的對映體時，每個手性碳的立體化學可以用R或S來指定。對于絕對構(gòu)型未知的被分辨化合物，根據(jù)它們在鈉D譜線波長的極光下旋轉(zhuǎn)面的方向(右旋或左旋)，來命名該化合物為(+)或(-)。
術(shù)語“治療有效量”指通式I的化合物的量是如下定義，當對需要治療的哺乳動物給藥時，其量是足以有效治療的。治療的有效量將根據(jù)受試者和待治療的疾病癥狀，受試者的體重和年齡，疾病癥狀的嚴重程度，給藥的方式等等而改變，這可以由本領域的普通技術(shù)人員來確定。
術(shù)語“冠狀動脈疾病”指冠狀動脈存在“硬化”(粥樣硬化)的慢性疾病。
術(shù)語“粥樣硬化”指動脈硬化的一種形式，其中黃色的斑的沉積物中含有膽固醇，脂物質(zhì)，和噬脂細胞，它們是在大的和中等大小的動脈的內(nèi)膜和內(nèi)部介質(zhì)中形成的。
術(shù)語“治療”或“在治療”指治療哺乳動物的疾病。包括(i)預防疾病，即使疾病的臨床癥狀不發(fā)生；(ii)抑制疾病，即阻止臨床癥狀的發(fā)展；和/或(iii)緩解疾病，即使臨床癥狀退解。
在許多情況中，本發(fā)明的化合物能夠借助胺和/或羧基基團或相似基團的存在來形成酸和/或堿鹽。術(shù)語“藥學上可接受的鹽”指保留通式I的化合物的生物效力和特性，但不是生物學或其他方面不需要的鹽。藥學上可接受的堿添加鹽可以從無機和有機堿中制備。起源于無機堿的鹽包括例如，鈉，鉀，鋰，銨，鈣和鎂鹽。起源于有機堿的鹽包括例如，伯，仲和叔胺的鹽，如烷基胺，二烷基胺，三烷基胺，取代烷基胺，雙(取代烷基)胺，三(取代烷基)胺，烯基胺，二烯基胺，三烯基胺，取代烯基胺，雙(取代烯基)胺，三(取代烯基)胺，環(huán)烷基胺，雙(環(huán)烷基)胺，三(環(huán)烷基)胺，取代環(huán)烷基胺，雙取代環(huán)烷基胺，三取代環(huán)烷基胺，環(huán)烯基胺，雙(環(huán)烯基)胺，三(環(huán)烯基)胺，取代環(huán)烯基胺，雙取代環(huán)烯基胺，三取代環(huán)烯基胺，芳基胺，二芳基胺，三芳基胺，雜芳基胺，二雜芳基胺，三雜芳基胺，雜環(huán)基胺，二雜環(huán)基胺，三雜環(huán)基胺，混合的二和三胺，其中胺上的至少兩個取代基是不同的，并且選自下列基團烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代環(huán)烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基等等。同時包括的是兩個或三個取代基和氨基氮形成雜環(huán)或雜芳基基團的胺。
合適的胺的特定例子包括例如，異丙胺，三甲胺，二乙胺，三(異丙)胺，三(n-丙基)胺，乙醇胺，2-二甲基胺乙醇，三甲胺，賴氨酸，精氨酸，組氨酸，咖啡因，普魯卡因，氫巴胺(hydrabamine)，膽堿，甜菜堿，乙烯二胺，葡糖胺，N-烷基葡糖胺，可可堿，嘌呤，哌嗪，哌啶，嗎啉，N-乙基哌啶等等。
藥學上可接受的酸添加鹽可以從無機和有機酸制備。無機酸起源的鹽包括鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等等。起源于有機酸的鹽包括乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，蘋果酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，對甲苯磺酸，水楊酸等等。
如本文所用，“藥學上可接受的載體”包括任何和所有溶劑，分散介質(zhì)，包衣劑，殺菌劑，和殺真菌劑，等滲劑和吸收延遲劑等等。這樣的介質(zhì)和試劑對藥學活性物質(zhì)的用途是本領域公知的。除了那些與活性成分不相容的常規(guī)介質(zhì)或試劑之外，它在治療組合物中的用途受到關(guān)注。補充的活性成分也可以摻入組合物中。
名稱本發(fā)明的化合物的名稱和數(shù)目是用通式I的代表化合物來說明的，其中X1，X2和X3是N，Z是硫，R1和R2是氫，R3是4(叔-丁基)苯基，R4是n-戊基，A是共價鍵，T是氧，在(Y1)n中，n是O，(Y1)n是亞甲基。
名稱6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-戊硫基-1，3，5-三嗪-2-基胺。
合成反應參數(shù)術(shù)語“溶劑”，“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”指在待敘述的反應條件下呈惰性的溶劑[包括例如，苯，甲苯，乙腈，四氫呋喃(“THF”)，二甲基甲酰胺(“DMF”)，氯仿，亞甲基氯(或二氯甲烷)，二乙基醚，甲醇，吡啶等等]。除非特別相反地指出，用于本發(fā)明反應中的溶劑是惰性有機溶劑。
術(shù)語“q.s”指加入足夠量以達到規(guī)定的功能，例如，使溶液達到需要的體積(即，100％)的量。
通式I化合物的合成制備通式I化合物的方法的一個例子表示在反應路線I中。
反應路線I 其中R3A代表R3-Y1-T-Y2-，其中Hal是氯，溴或碘。
步驟1-制備通式(2)化合物通式(2)的化合物是通過通式(1)的化合物(2-亞氨-4-硫代雙脲)，一個可購買到的化合物與R4Hal的反應制備得到，其中R4是如上定義的，并且Hal是氯，溴，或碘。反應在室溫下，惰性溶劑中，例如四氫呋喃中進行10-48個小時。當反應基本完成時，不進行純化即可進行余下的反應。
步驟2-制備通式(3)化合物通式(3)的化合物是通過通式(2)的化合物與通式R3AC(O)Cl的?；?其中R3A代表如上定義的R3-Y1-T-Y2)，在存在堿，優(yōu)選存在叔-有機堿的條件下反應制備而得。在惰性溶劑中，優(yōu)選四氫呋喃中加入酰基氯，接著在大致室溫下加入叔堿，然后將混合物攪拌10到48小時。當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離通式(3)的產(chǎn)物，例如在減壓下除去溶劑，并在硅膠上層析殘留物。
起始物質(zhì)上面的步驟(2)中需要的通式R3AC(O)Cl的許多化合物是可以市場購買的，或者可以通過本領域公知的方法來制備。例如，通式R3AC(O)Cl化合物的制備方法表示在反應路線II中，其中R3-Y1-T-Y2是苯氧甲基(即，R3是苯基，Y1是共價鍵，T是氧，Y2是亞甲烷)。
反應路線II 相似的反應序列可以用于制備通式R3AC(O)Cl化合物，其用于制備通式I的化合物，其中T是硫。
制備其中T是氮的通式I化合物制備其中T是氮的通式I化合物，需要不同的反應順序，如反應路線III所示。

步驟1-制備通式(3)化合物在存在堿，優(yōu)選叔堿的情況下，通過通式(2)的化合物與氯乙酰氯的反應可以制備通式(3)的化合物。在惰性溶劑中，優(yōu)選四氫呋喃中加入鹽酸，接著在室溫下加入叔堿，然后將混合物攪拌10到48小時。當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離通式(3)的產(chǎn)物，例如在減壓下除去溶劑，并在硅膠上層析殘留物。
步驟2-制備T是NR5的通式I化合物通式(3)的化合物與通式R3R5NH的胺，在存在堿，優(yōu)選存在叔-有機堿的情況下，在惰性溶劑優(yōu)選四氫呋喃中進行反應。反應在50-100℃下進行約10-48小時，優(yōu)選16小時。當反應基本完成時，用常規(guī)方法例如在減壓下除去溶劑，并在硅膠上層析殘留物分離通式I的產(chǎn)物。
制備其中T是氧或硫的通式I化合物其中Z是氧或硫的通式I化合物通過如反應路線IIIA制備而得。
反應路線IIIA 其中Z’是氧或硫。
起始原料通式(5)化合物是本領域公知的，也可以如YakugakiZassshi(1975)，95(5)，521-30中所述制備。通式(5)化合物與例如通過與氫化鈉反應形成的通式R4Z’H化合物的陰離子，在惰性溶劑中進行反應，優(yōu)選地取代環(huán)上的氯以得到通式(3A)的化合物。中間產(chǎn)物可以進一步進行如反應路線III中所示的反應，得到通式I的化合物，其中T是氮?；蛘撸ㄊ?3A)與通式R3-(Y1)nOH或R3-(Y1)nSH的陰離子反應得到通式I的化合物，其中T是氧或硫，R1和R2是氫，A是共價鍵。通式(3A)的化合物可以進一步轉(zhuǎn)變成通式I的化合物，其中R1不是氫，如上面的反應路線所示。
制備其中X1和X2是氮，X3是CH的通式I化合物制備其中X2和X3是氮，X1是CH的通式I化合物的反應順序如反應路線IV所示。
反應路線IV 通式(4)的化合物是市場可購買到的，與強堿優(yōu)選氫化鈉反應，接著在存在堿，優(yōu)選叔-有機堿的條件下，在惰性溶劑優(yōu)選四氫呋喃中與通式R3C(O)Halo的酰基氯反應。反應在50-100℃進行10-48小時，優(yōu)選16小時。當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離通式I產(chǎn)物，例如在減壓下除去溶劑，并在硅膠上層析殘留物。
制備其中A是-C(Z1)-的通式I化合物制備其中A是-C(Z1)-，Z1是氧或氫的通式I化合物的反應順序如反應路線V所示。
反應路線V 其中A是共價鍵，R1是氫的通式I化合物最初與強堿優(yōu)選氫化鈉反應。反應是在惰性溶劑優(yōu)選四氫呋喃中，在約0℃的溫度下進行約1-30分鐘。然后加入通式R1C(X1)Cl化合物，其中X1是氧或硫，使混合物升溫到約室溫下維持約8-24小時。當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離其中A是-C(X1)-的通式I產(chǎn)物，例如在減壓下除去溶劑，接著在硅膠上層析殘留物。
制備其中A是-C(Z1)-NH-的通式I的化合物制備A是-C(Z1)-NH-的通式I化合物的順序如反應路線VI所示，其中Z1是氧或硫。
反應路線VI 其中A是共價鍵，R1是氫的通式I化合物與通式R1NCX1的異氰酸鹽或異硫氰酸鹽在存在催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和叔堿優(yōu)選三乙基胺的條件下反應，其中X1是氧或硫。反應在惰性溶劑例如乙腈中，在約0-30℃的溫度優(yōu)選室溫下進行約4-24小時。當反應基本上完成時，用常規(guī)方法分離A是-C(X1)-NH-的通式I產(chǎn)物，例如在減壓下除去溶劑，接著在硅膠上層析殘留物。
用途，實驗和給藥一般的用途通式I的化合物刺激哺乳動物細胞中ABCA-1的表達，所以提高了膽固醇的流出，提高了血漿中的HDL水平。因此，通式I的化合物用于治療與哺乳動物中高膽固醇/低HDL水平相關(guān)的疾病，包括但不限于冠狀動脈疾病。該類疾病包括由糖尿病產(chǎn)生的疾病等等。
實驗如上面參考的那些專利和專利說明書中所述，在下面的實施例通過本領域技術(shù)人員公知的方法來進行活性實驗。
藥物組合物通式I的化合物通常以藥物組合物的形式給藥。因此本發(fā)明提供了一種藥物組合物，含有作為活性成分的一個或幾個通式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽或酯，以及一個或幾個藥學上可接受的賦形劑，載體，包括惰性固體稀釋劑和填充劑，稀釋劑，包括無菌的水溶液和各種有機溶劑，滲透性增強劑，增溶劑和佐劑。通式I的化合物可以單獨或結(jié)合其他治療劑來給藥。這類組合物是以藥物技術(shù)中已知的方法來制備的(參見例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelophia，PA 17thEd.(1985)和“Modern Pharmaceutics”，MarcelDekker，Inc.3rdEd.(G.S.Banker&C.T.Rhodes，Eds)。
給藥通式I的化合物可以以單或多劑量，以具有相似用途的可接受的給藥形式進行給藥，如在那些列為參考的專利和專利申請中所述，包括直腸，口腔，鼻內(nèi)和經(jīng)皮的途徑，通過動脈內(nèi)注射，靜脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，腸胃外，肌肉內(nèi)、皮下，口服，局部，作為吸入劑，或通過浸滲或包衣設備如支架，或如動脈插入圓筒多聚物來給藥。
給藥的一個方式是腸胃外的，特別是通過注射。本發(fā)明新的組合物可以通過以包括水溶液或油懸浮液，或乳液的注射形式，與芝麻油，玉米油，棉籽油，或花生油，以及酏劑，甘露醇，葡聚糖或無菌的水溶液，以及相似的藥物載體共同給藥。鹽水溶液也常規(guī)地用于注射，但在本發(fā)明中不優(yōu)選。也可利用乙醇，甘油，丙二醇，液體聚乙二醇，等等(和其合適的混合物)，環(huán)糊精衍生物，和蔬菜油。合適的流體性可以利用包衣，如卵磷脂，通過在分散的情況下維持需要的顆粒大小，也可利用表面活性劑來維持?？梢杂筛鞣N抗細菌和抗真菌劑阻止微生物行為，例如parabens，氯丁醇，酚，山梨酸，硫柳汞等等。
無菌可注射溶液是通過在適當溶劑中摻入需要量的通式I化合物和如上所枚舉的各種其他成分，接著過濾滅菌來制備的。通常，分散液是通過在含有基本分散介質(zhì)的無菌載體中摻入各種無菌活性成分和來自上面枚舉的那些所需要的其他成分來制備。對用于無菌可注射溶液制備的無菌粉末，優(yōu)選的制備方法是用真空干燥或凍干技術(shù)生產(chǎn)粉末，該粉末為來自前面所述的無菌過濾溶液的活性成分和任何其他需要的成分的混合物。
口服給藥是通式I化合物的另一個給藥途徑。給藥可以通過膠囊或腸衣片等等。在制造包括至少一個通式I的化合物的藥物組合物時，活性成分通常是通過賦形劑稀釋和/或包埋在膠囊，香袋，紙或其他容器等形式的載體中。當賦形劑作為稀釋劑時，其可以是固體，半固體，或液體物質(zhì)(如上所述)，作為活性成分的載物、載體，或介質(zhì)。因此，組合物可以是片劑形式，小丸形式，粉末，錠劑，香袋，扁囊劑(cachets)，酏劑，懸浮液，乳液，溶液，糖漿，氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)，含有例如高達10％重量的活性化合物的油膏，軟和硬的明膠膠囊，無菌的可注射溶液，以及無菌的包裝粉末。
一些適當?shù)馁x形劑的例子包括乳糖，葡聚糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯樹膠，磷酸鈣，藻酸鹽，黃芪膠，明膠，硅酸鈣，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素，無菌水，糖漿和甲基纖維素。該制劑另外可以包括潤滑劑如滑石、硬脂酸鎂和礦質(zhì)油；加濕劑；乳化和懸浮劑；防腐劑如甲基和丙羥基苯甲酸鹽；甜味劑和調(diào)味劑。
利用本領域公知的方法，可將本發(fā)明的組合物配制成對病人給藥后快速釋放，持續(xù)釋放或延遲釋放活性成分的方式。用于口服給藥的控制釋放的藥物遞送系統(tǒng)包括等滲泵系統(tǒng)和含有聚合物包衣的儲存囊或藥物聚合物基質(zhì)配方的雙溶液系統(tǒng)?？刂漆尫畔到y(tǒng)的例子在美國專利3,845,770；4,326,525；4,902514和5,616,345中有描述。用于本發(fā)明方法中的另一個制劑利用了經(jīng)皮的傳輸裝置(“膏藥”)。此類經(jīng)皮的膏藥可使控制量的本發(fā)明化合物連續(xù)或不連續(xù)地侵入。用于藥物試劑傳輸?shù)慕?jīng)皮膏藥的構(gòu)成和使用是本領域已知的，參見例如，美國專利號，5,023,252；4,992,445和5,001,139。此類膏藥可制成連續(xù)的，搏動地或按照要求傳輸藥物試劑。
組合物優(yōu)選地以單位劑量形式配制。術(shù)語“單位劑量形式”指適于人和其他哺乳動物受試者的單一劑量的物理上不連續(xù)的單位，每個單位含有與適當?shù)乃幬镔x形劑(例如，片劑，膠囊，安瓿)相結(jié)合的，計算產(chǎn)生需要的治療效果的預定量的活性物質(zhì)。通式I的化合物在寬劑量范圍內(nèi)是有效的，并通常以藥物有效量給藥。優(yōu)選地，對于口服給藥，每個劑量單位含有10mg到2g通式I的化合物，更優(yōu)選是10到700mg，對于腸胃外的給藥，優(yōu)選是10到700mg的通式I化合物，更優(yōu)選50到200mg。但是，可以理解通式I化合物的真正給藥量通常是醫(yī)生根據(jù)相關(guān)的情況，包括待治療的癥狀，給藥的選擇途徑，給藥的實際化合物和它的相關(guān)活性，年齡，體重，和個別病人的反應，病人癥狀的嚴重程度等等來確定的。
為了制備固體組合物如片劑，將基本活性成分與藥物賦形劑混合形成固體的配制前體組合物，其中含有本發(fā)明化合物的均一混合物。這些配制前組合物為均一的，是指活性成分完全均勻分散在組合物中，以使組合物可以容易地被分成相等的有效劑量單位形式如片劑，丸劑和膠囊。
本發(fā)明的片劑或丸劑可以被包衣或被配制從而提供具有延遲作用優(yōu)點的劑量形式，或保護其不受胃的酸性條件的干擾。例如，片劑或丸劑可以含有內(nèi)劑和外劑成分，后者是前者的包被形式。兩個成分可以通過腸衣層分開，作用是抵抗胃中的分解，允許內(nèi)部成分完整地通過十二指腸，或延遲釋放。對于這樣的腸衣層或包衣可以利用各種物質(zhì)，這樣的物質(zhì)包括大量的具有蟲膠，十六烷基醇和乙酸纖維素物質(zhì)的聚合物酸和聚合物酸的混合物。
吸入劑或噴劑的組合物包括藥學上可接受的水溶液或有機溶劑或其混合物，以及粉末的溶液和懸浮液。液體或固體組合物可以含有如上所述的適當?shù)乃帉W上可接受的賦形劑。組合物優(yōu)選地可以通過口或鼻呼吸途徑給藥，產(chǎn)生局部或系統(tǒng)的效果。優(yōu)選的藥學上可接受的溶劑中的組合物可以利用惰性氣體氣霧化。氣霧化溶液可以直接從氣霧裝置吸入，或氣霧化裝置可以附著在面罩或間歇正壓呼吸機器上。溶液，懸浮液或粉末組合物可以優(yōu)選地口服或通過鼻從輸送制劑的裝置中以適當?shù)姆绞浇o藥。
下面的實施例是證實本發(fā)明的優(yōu)選實施方案的。令本領域的技術(shù)人員滿意的是，這些實施例公開的技術(shù)是本發(fā)明人公開的代表技術(shù)，在本發(fā)明的實踐中很好地起作用，所以可以認為其構(gòu)成了實踐的優(yōu)選模式。但是，本領域的技術(shù)人員應該明白，在本公開的啟示下，可以在公開的特定實施方案中進行許多變化，且仍然可以得到相似的結(jié)果而不脫離本發(fā)明的精神范圍。
實施例1制備通式(2)化合物A.制備R4是戊基的通式(2)化合物 將1-溴戊烷(4.6g，3.8ml，30.4mmole)加入2-亞氨-4-硫代雙脲(3g，25.4mmole)的干四氫呋喃(100ml)溶液中，并在室溫下攪拌16小時，得到氨基(亞氨戊基硫代甲基)-羧基脒，即為其中R4是戊基的通式(2)化合物的四氫呋喃溶液。溶液不經(jīng)純化可進一步轉(zhuǎn)化成通式I的化合物。
B.制備不同R4的通式(2)化合物同樣，采用上面的1A過程，但使用其他通式R4Hal的化合物替代溴戊烷，制備出通式(2)的其他化合物，其中R4是甲基，乙基，n-丙基，異丙基，n-丁基，sec-丁基，t-丁基，3-甲基丙基，苯基，和4-t-丁基苯基。
C.制備不同R4的通式(2)化合物同樣，采用上面的1A過程，但使用通式R4Hal的其他化合物替代溴戊烷，還制備出下面的通式(2)化合物氨基[亞氨(3-甲氧基丙基)硫代甲基]-羧基脒；氨基[亞氨(3-羥基丙基)硫代甲基]-羧基脒；氨基(亞氨環(huán)丙基硫代甲基)-羧基脒；氨基(亞氨環(huán)戊基硫代甲基)-羧基脒；氨基(亞氨環(huán)戊基甲基硫代甲基)-羧基脒；氨基(亞氨環(huán)己基硫代甲基)-羧基脒；氨基[亞氨(噻吩-2-基)硫代甲基]-羧基脒；氨基[亞氨(異噁唑-3-基)硫代甲基]-羧基脒；氨基[亞氨(呋喃-2-基)硫代甲基]-羧基脒；氨基[亞氨(吡啶-2-基)硫代甲基]-羧基脒；氨基{[2-(4-氯戊基)乙基硫代]亞氨甲基}-羧基脒；氨基{[2-(4-叔-丁基苯氧基)乙基硫代]亞氨甲基}-羧基脒；氨基{[2-(4-三氟甲基苯氧基)甲基硫代]亞氨甲基}-羧基脒；氨基{[2-(4-氟苯氧基)乙基硫代]亞氨甲基}-羧基脒；和氨基{[2-(3，5-二氯苯氧基)甲基硫代]亞氨甲基}-羧基脒；D.制備不同R4的通式(2)化合物同樣地，采用上面的1A方法，但用其他通式R4Hal的化合物替代溴戊烷，可以制備通式(2)的任何化合物。
實施例2制備通式I化合物A.制備通式I化合物，其中m是0，n和p是1，R1和R2是氫，R3是4-t-丁基戊基，R4是戊基，T是氧，A是共價鍵，X1，X2和X3都是氮，m是0，n和p都是1，Z是硫 1)在草酰氯的二氯甲烷溶液(25ml，2M)中加入如反應路線II所制備的4-t-丁基苯氧乙酸(5.2g，25mm ole)，在冰浴中冷卻。在溶液中加入無水N，N-二甲基甲酰胺(5滴)，在0℃攪拌30分鐘。使反應化合物升溫至室溫，攪拌直到氣體蒸發(fā)終止，并且在減壓下濃縮，將殘留物與甲苯共沸兩次得到2-(4-t-丁基苯氧基)乙酰氯的溶液。
在通式(2)化合物，氨基(亞氨戊基硫代甲基)-羧基脒的溶液中，加入2-(4-t-丁基苯氧基)乙酰氯的無水四氫呋喃溶液(25ml)，接著加入無水的N，N-二異丙基乙基胺(9.75ml，56mmole)，并且在室溫下攪拌16小時得到混合物。在減壓下濃縮得到混合物，在乙酸乙酯(150ml)中溶解殘留物，用水(3×50ml)，10％NaOH(2×25ml)，鹽水(1×50)洗滌，并且在無水硫酸鈉中干燥。在減壓下除去溶劑，利用己烷/乙酸乙酯梯度(10％到40％的乙基乙酸)在硅膠上純化殘留物，得到通式I的化合物，N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-戊基硫-1，3，5-三嗪-2-基胺，白色固體。(M+1)＝361.2。
B.制備不同m，n，p，A，R1，R2，R3，R4，T，X1，X2，X3，Y1和Y2的通式I化合物同樣，按照上面的2A方法，但采用通式(2)的其他化合物替代氨基(亞氨戊基硫代甲基)-羧基脒，且用其他的酰基氯替代2-(4-t-丁基苯氧基)乙酰氯，制備得到通式I化合物
4-甲基硫代-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(3-三氟甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(3-氰基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(4-氟苯基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-t-丁基-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(4-三氟甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(苯基硫代甲基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(2，4-二氯苯基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(4-甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-戊基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(2-苯基環(huán)丙基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(1-苯氧基乙基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(2-氟苯基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-異丙基-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(1，2-二氫環(huán)丁[1，2-a]芐基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(1，2，3，4，四氫萘基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(3-苯基丙基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-環(huán)己基-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(4-二甲基氨基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(苯氧基甲基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(3-氟苯基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(2-苯基乙基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(4-氯苯氧基)甲基-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(4-三氟苯氧基)甲基-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(4-異丙基苯氧基)甲基-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(3-t-丁基苯氧基)甲基-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-(t-丁基苯基)甲基硫代-6-(4-甲氧基甲基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；
4-(t-丁基苯基)甲基硫代-6-(4-t-丁基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-苯基甲基硫代-6-(4-t-丁基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基胺；6-(茚滿-5-基氧甲基)-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-基胺；6-[(3，4-亞甲基二氧基苯氧基)甲基]-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(3-二甲基氨基-苯氧基)甲基-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(4-乙基苯氧基)甲基-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(3-異丙基苯氧基)甲基-1，3，5-三嗪-2-基胺；6-{[(4-t-丁基苯基)硫代]甲基}-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(萘基-2-基氧)甲基-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-(3-三氟甲基苯氧基)甲基-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-[4-(咪唑-1-基苯氧基)甲基-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-乙基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-丙基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-異丙基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-n-丁基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-sec-丁基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-(3-甲基丙基)硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；和N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-苯基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺。
C.制備不同m，n，p，A，R1，R2，R3，R4，T，X1，X2，X3，Y1和Y2的通式I化合物同樣，按照上面2A的方法，但采用其他通式(2)的化合物替代氨基(亞氨戊基硫代甲基)-羧基脒，并選擇性地用其他?；热〈?-(4-t-丁基苯氧基)乙酰氯，制備下面的通式I化合物基基基基基基基基基基基基基基基基N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-(3-甲氧基丙基)硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-(3-羥基丙基)硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；
N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-環(huán)丙基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-(3-甲氧基丙基)硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-環(huán)戊基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-(環(huán)戊基甲基)硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-環(huán)己基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-(噻吩-2-基甲基)硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-(呋喃-3-基)硫代-1，3，5--三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-(異噁唑-3-基甲基)硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-(吡啶-2-基)硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-[2-(4-氯苯基)乙基]硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-[2-(4-叔-丁基苯氧基)乙基]硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-[2-(3，5-二氯苯氧基)乙基]硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-氟苯氧基]甲基}-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-甲基乙基]苯氧基}甲基)-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[3-甲氧基苯氧基]甲基}-4-乙基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[3，5-二氯苯氧基]甲基}-4-n-丙基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；
N-(6-{2-[4-氟苯氧基]乙基}-4-n-丁基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{2-[4-甲基乙基]苯氧基}丙基)-4-戊基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{4-[3-甲氧基苯氧基]丁基}4-戊基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{1-[3，5-二氯苯氧基]乙基}4-戊基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-[(吡啶-2-基)甲基]-4-戊基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-(環(huán)己基甲基)-4-戊基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-[(2-羥基環(huán)戊基)甲基]-4-戊基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；和N-(6-(呋喃-3-基甲基)-4-戊基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺。
實施例3制備通式(3)化合物A.制備R4是甲基的通式(3)化合物 在2-亞氨-4-硫代雙脲(3g，25.4mmole)的干四氫呋喃(100ml)懸浮液中加入碘甲烷(1.9ml，30.4mmole)，在室溫下攪拌16小時。在得到的溶液中加入氯乙酰氯的無水四氫呋喃溶液(25ml)，接著加入無水N，N-二異丙基乙基胺(9.75ml，56mmole)，在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物，將殘留物溶解在乙酸乙酯中(150ml)，用水(3×50ml)，10％NaOH(2×25ml)，鹽水(1×50)洗滌，在無水硫酸鈉中干燥。在減壓下除去溶劑，用己烷/乙酸乙酯梯度(10％到40％乙酸乙酯)在硅膠上純化殘留物得到通式(3)的化合物，6-(氯甲基-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺。
B.制備不同R4的通式(3)化合物同樣，按照上面3A的方法，但采通式R4Hal的其他化合物替代碘甲烷，制備得到通式(3)的其他化合物，其中R4是乙基，n-丙基，異丙基，n-丁基，sec-丁基，t-丁基，n-戊基，芐基，和4-t-丁基芐基。
實施例4制備通式I的化合物A.制備通式I化合物，其中R1和R2是氫，R3是3-氯苯基，R4是甲基，T是-NH-，A是共價鍵，X1，X2，和X3是氮，m是0，n是1和Y2是亞甲基，Z是硫。
在6-(氯甲基-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺(75mg，0.39mmol)的干四氫呋喃(3ml)的溶液中加入3-氯苯胺(0.210ml，1.97mmol)的干四氫呋喃(1ml)溶液，接著加入無水N，N-二異丙基乙基胺(0.343ml，1.95mmol)。在回流下加熱混合物1 6小時，然后蒸發(fā)溶劑。通過反相HPLC純化殘留物得到4-([(3-氯苯基氨基)甲基]-6-甲基硫代[1，3，5]三嗪-2-基胺。M+1＝266.1。
B.制備通式I的化合物，其中T是-NR5-，A，m，n，p，R1，R2，R3，R4，X1，X2，X3，Y1和Y2取不同基團同樣，按照上面4A的方法，但用通式(3)的其他化合物替代6-(氯甲基-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺，且選擇性地用通式R3(Y1)nR5NH的其他胺替代3-氯苯胺，制備下面的通式I化合物，其中T是-NR5-；4-甲基硫代-6-[4-(1，1，1，3，3，3-己氟丙-2-醇)苯基氨基甲基]-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-[(二環(huán)己基氨基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-[(二芐基氨基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-[(芐基異丙基氨基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基胺；
4-甲基硫代-6-[(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基胺；6-[4-(3，4-亞甲基-二氧苯基)哌嗪-1-基]甲基)-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；6-{[4-((2E)-3-苯基丙-2-烯基)吡嗪-1-基]甲基}-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-[(2，6-二甲基苯基)氨基-甲基]-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-[(3-氯苯基)氨基甲基]-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-[(3-氯苯基)氨基甲基]-1，3，5-三嗪-2-基胺；6-[(4-甲基吡嗪-1-基)甲基]-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；6-[(4-3，4-二甲基苯基)吡嗪-1-基)甲基]-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；6-[(4-(2-氟苯基)吡嗪-1-基)甲基]-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；4-甲基硫代-6-[(4-哌啶基哌啶基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-{[(3，5-二甲氧基苯基)氨基甲基]-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-{[(4-氯苯基)氨基甲基]-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；6-[4-(4-甲基哌啶)甲基]-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；6-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基]-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；和4-甲基硫代-6-[(2，4-二甲氧基苯基)氨基甲基]-1，3，5-三嗪-2-基胺。
C.制備通式I化合物，其中T是-NR5，A，m，n，p，R1，R2，R3，R4，X1， X2，X3，Y1和Y2取不同基團同樣，按照上面3A的方法，但選擇性地用通式(3)的其他化合物替代6-(氯甲基-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺，且選擇性地用通式R3(Y1)nR5NH的其他胺替代3-氯苯胺，制備通式I的下面的化合物，其中T是-NR5-4-[(3-氯苯基氨基)甲基]-6-戊基硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[(3-氯苯基氨基)甲基]-6-(3-甲氧基丙基)硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[(3-氯苯基氨基)甲基]-6-(3-羥基苯基)硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[(3-氯苯基氨基)甲基]-6-(3-環(huán)丙基)硫代-[1，3，5]-三嗪-2-基胺；
4-[(3-氯苯基氨基)甲基]-6-環(huán)戊基硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[(3-氯苯基氨基)甲基]-6-環(huán)戊基硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[(3-氯苯基氨基)甲基]-6-(環(huán)戊基甲基)硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[(3-氯苯基氨基)甲基]-6-(噻吩-2-基)硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[(3-氯苯基氨基)甲基]-6-(呋喃-3-基)硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[(3-氯苯基氨基)甲基]-6-(異噁唑-3-基甲基)硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[(3-氯苯基氨基)甲基]-6-(吡啶-2-基)硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[(3-氯苯基氨基)甲基]-6-[2-(4-氯苯基)乙基]硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[(3-氯苯基氨基)甲基]-6-[2-(4-叔-丁基苯氧基)乙基]硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[(3-氯苯基氨基)甲基]-6-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[(3-氯苯基氨基)甲基]-6-[2-(3，5，-二氯苯氧基)乙基]硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[(4-氟苯基氨基)甲基]-6-戊基硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[(4-甲基乙基苯基氨基)甲基]-6-戊基硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-6-戊基硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[(3，5-二氯苯基氨基)甲基]-6-n-戊基硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[(3-氯戊基氨基)甲基]-6-n-丁基硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[(3-甲氧基苯基氨基)甲基]-6-n-戊基硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[2-(3，5-二氯苯基氨基)乙基]-6-n-戊基硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-6-n-戊基硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[(環(huán)己基氨基)甲基]-6-n-戊基硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；4-[(2-羥基環(huán)戊基)氨基甲基]-6-n-戊基硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺；和4-[(呋喃-3-基胺)甲基]-6-n-丁基硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺。
實施例5制備通式I的化合物
A.制備通式I的化合物，其中R1是2-噻吩，R2是氫，R3是4-叔丁基苯基，R4是甲基，T是氧，A是-C(Z1)，Z1是氧，X1，X2和X3都是氮，m是0，n是1，Y2是亞甲基，p是1，Z是硫 在氮氣氛下，在6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺，通式I的化合物，其中A是共價鍵，R1和R2是氫(25mg，0.082mmol)的干四氫呋喃(5ml)溶液中，加入氫化鈉(5.76mg，0.24mmol)，在室溫下攪拌1小時。在得到的懸浮液中加入干2-噻吩-2-酰氯(0.009ml，0.082mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液，在室溫下攪拌反應混合物16小時。用水淬滅反應，通過反相HPLC純化混合物得到N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺。M+1＝415.1。
B.制備通式I的化合物，其中R1是烯丙基，R2是氫，R3是4-叔-丁基苯基，R4是甲基，T是氧，A是-C(Z1)，Z1是氧，X1，X2和X3都是氮，m是0，n是1，Y2是亞甲基，p是1，Z是硫 氮氣氛中，于0℃下滴加異氰酸烯丙基酯(0.028mL，0.3285mmol)至6-{[4-(叔丁基)-苯氧基]甲基-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺(100mg，0.328mmol)的四氫呋喃溶液中。將混合物升溫到室溫，保持16小時以上。蒸發(fā)除去溶劑，并用反相HPLC純化得到N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基(丙-2-烯基氨基)羧酰胺。M+1＝388.1C.制備通式I化合物，其中R1是芐基，R2是氫，R3是4-叔-丁基苯基，R4是甲基，T是氧，A是共價鍵，X1，X2和X3都是氮，m是0，n是1，Y2是亞甲基，p是1，Z是硫 a)將氰尿酰氯(0.75g，4.07mmol)溶解于干的CH2Cl2(10ml)中，并冷卻到0℃。在溶液中加入二異丙基乙基胺(777ul，4，47mmol)，接著逐滴加入芐基胺(444ul，4.07mmol)。冷卻的溶液在0℃下攪拌2小時，升溫到室溫過夜。在減壓下濃縮反應混合物以提供(4，6-二氯(1，3，5-三嗪-2-基)芐基胺，無需要進一步純化即用于下面的步驟。
b)將來自上面反應的產(chǎn)物溶解于甲醇中，接著加入固體甲醇鈉(1equiv.)，并且在室溫下攪拌混合物過夜。反應物在減壓下濃縮，在CH2Cl2中溶解，用水，鹽水洗滌，在硫酸鈉中干燥。除去溶劑，在硅膠上純化殘留物(100％己烷到1∶1的己烷∶BtOAc)，得到6-氯-4-甲氧基(1，3，5-三嗪-2-基)芐基胺。
c)在干的DMF(10ml)中懸浮氫化鈉(36.7mg，0.937mmol)，接著加入4-叔丁基芐基醇(111ul，0.625mmol)，攪拌30分鐘。將b)步驟的產(chǎn)物(100mg，0.398mmol)溶解于干的DMF(1ml)中，加入到苯甲醇溶液中。在室溫攪拌反應2小時，接著加熱到90℃過夜。冷卻反應物，用水稀釋(30ml)，用乙基乙酸萃取。合并有機部分，用水，鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，在減壓下濃縮。通過反相HPLC純化殘留物，得到目標產(chǎn)物，(6-{[4-(4-叔丁基苯基)甲氧基(1，3，5-三嗪-2-基)芐基胺。
D.同樣，根據(jù)上面5A，5B或5C的方法，但使用其中R1和R2是氫，A是共價鍵的通式I的其他化合物替代6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基-4-甲基硫代-1，3，5三嗪-2-基胺，并選擇性地使用通式R1C((O)CL，R1NCO和R1Halo的其他化合物來替代2-噻吩-2-酰氯，異氰酸烯丙基酯和芐基溴，制備了下面通式I的化合物N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基)(4-氯苯基)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基))(苯基氨基)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基))(4-甲氧基苯基)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基))(4-二甲基氨基苯基)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基))(乙基氨基)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基))-2，2，二甲基丙酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基))(環(huán)己基氨)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基))(甲基乙基氨基)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基))(丙基-2-烯基氨基)羧酰胺；N-(6-[4-(叔丁基)苯基]-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基)胺；N-(6-[4-(叔丁基)苯基甲氧基]-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基)芐基胺；(4-氨基-6-甲基硫代)1，3，5-三嗪-2-基)甲基]-[2-(二乙基氨基)-乙基]乙基胺；N-[4-甲基硫代-6-(2-苯基環(huán)丙基(1，3，5-三嗪-2-基))(2-苯基環(huán)丙基)羧酰胺；和N-(4-氨基-6-甲基硫代(1，，3，5-三嗪-2-基)[4-t-丁基苯基]羧酰胺。
E.同樣，根據(jù)上面的5A，5B或5C的方法，但使用其中R1和R2是氫，A是共價鍵的通式I的其他化合物替代6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺，且選擇性地使用通式R1C((O)Cl，R1NCO和R1Halo的其他化合物來替代2-噻吩-2-酰氯，異氰酸烯丙基酯和芐基溴，制備了下面的通式I化合物N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩硫代羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基)苯甲酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-3-呋喃羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-(3-甲氧基丙基)硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-(3-羥丙基)硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-環(huán)丙基硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-(3-甲氧基丙基)硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-環(huán)戊基硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-(環(huán)戊基甲基)硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-環(huán)己基硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-(噻吩-2-基甲基)硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；
N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-(呋喃-3-基)硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-(異噁唑-3-基甲基)硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-(吡啶-2-基)硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-[2-(4-環(huán)苯基)乙基]硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-[2-(4-叔丁基苯氧基)乙基]硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-[2-(3，5-二氯苯氧基)乙基]硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{[4-氟苯氧基]甲基}-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{[4-甲基乙基]苯氧基}甲基)-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{[3-甲氧基苯氧基]甲基}-4-乙基硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{[3，5-二氯苯氧基]甲基}-4-n-丙基硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{2-[4-氟苯氧基]乙基}-4-n-丁基硫代-1，3，5-三嗪-噻吩羧酰胺；N-(6-{2-[4-甲基乙基]苯氧基}丙基)-4-戊基硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{4-[3-甲氧基苯氧基]丁基}-4-戊基硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{1-[3，5-二氯苯氧基]乙基}-4-戊基硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；
N-(6-[(吡啶-2-基)甲基]-4-戊基硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-(環(huán)己基甲基)-4-戊基硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-[(2-羥基環(huán)戊基)甲基]-4-戊基硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-(呋喃-3-基甲基)-4-戊基硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩羧酰胺；4-[(3-氯苯基氨基)甲基]-6-甲基硫代-[1，3，5]三嗪-2-噻吩羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基)(丁基氨基)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基-4-甲基硫代(1，3，5-三嗪-2-基)(戊基氨基)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基)環(huán)己基氨基}羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基)(3-羥基戊基氨基)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基)(叔-2-烯基氨基)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基)(呋喃-3-基胺)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基)(苯基氨基)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基)(4-氟苯基氨基)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基)(吡啶-4-基氨基)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基-4-(3-甲氧基丙基)硫代-(1，3，5-三嗪-2-基)(乙基氨基)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}4-(3-甲氧基丙基)硫代-(1，3，5-三嗪2--基)(乙基氨基)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-環(huán)戊基硫代(1，3，5-三嗪-2-基)(乙基氨基)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-(噻吩-2-基甲基)硫代-(1，3，5-三嗪-2-基)(乙基氨基)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-(呋喃-3-基)硫代-(1，3，5-三嗪-2-基)(異丙基氨基)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-(吡啶-2-基)硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-[2-(4-氯苯基)乙基]硫代-(1，3，5-三嗪-2-基)(丙-2-烯基氨基)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)硫代-(1，3，5-三嗪-2-基)(乙基氨基)羧酰胺；N-(6-{[4-氟苯氧基]甲基}-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基)(乙基氨基)羧酰胺；N-(6-{2-[4-甲基乙基]苯氧基}丙基)-4-戊基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基)(乙基氨基)羧酰胺；N-(6-[(吡啶-2-基)甲基]4-戊基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基)(乙基氨基)羧酰胺；N-(6-(呋喃-3-基甲基)-4-戊基硫代-N-(6-(環(huán)己基甲基)-4-戊基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；N-(6-[(2-羥基環(huán)戊基)甲基]-4-戊基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；實施例6制備通式I化合物A.制備通式I的化合物，其中R1和R2是氫，R3是4-叔-丁基苯基，R4是甲基，(T)n是NH，A是共價鍵，X2和X3是氮，X3是CH，Y1是-C(O)-和m是1，n是1，p是0，Z是硫
在4，6-二氨基-2-甲基氫硫基吡啶(50mg，0.032mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入氫化鈉，接著加入4-t-丁基苯甲酰基氯(0.084ml，0.32mmol)和N，N-二異丙基乙基胺。在50℃加熱混合物16小時，然后進行水相工作。用乙基乙酸萃取產(chǎn)物，用HPLC純化得到N-(6-氨基-2-甲基硫代嘧啶-4-基)[4-(叔-丁基)苯基]羧酰胺。M+1＝317.3。
B.制備通式I的化合物，其中X2和X3是氮，X3是CH，A，m，n，R1，R2，R3，R4，A，(T)n，(Y1)n，(Y2)n和Z取不同基團同樣，按照上面6A的方法，但使用通式(4)的其他化合物替代4，6-二氨基-2-甲基氫硫基嘧啶，并選擇性地用通式R1-(Y1)n-Halo替代4-t-丁基苯甲酰氯，制備出下面的通式I化合物N-(6-氨基-2-乙基硫代嘧啶-4-基)[4-(叔-丁基)苯基]羧酰胺；N-(6-氨基-2-異丙基硫代嘧啶-4-基)[4-(叔丁基)苯基]羧酰胺；N-(6-氨基-2-異丙基硫代嘧啶-4-基)[4-(叔丁基)苯基]羧酰胺；N-(6-氨基-2-環(huán)戊基硫代嘧啶-4-基)[4-(叔丁基)苯基]-(乙基氨基)羧酰胺；和N-(6-氨基-2-異丙基硫代嘧啶-4-基)[4-(叔丁基)苯基](2-噻吩)羧酰胺。
下面的實施例說明了含有通式I的化合物的代表性藥物組合物的制備。
實施例7制備含有以下成分的硬明膠膠囊成分質(zhì)量(mg/膠囊)活性成分 30.0淀粉 305.0硬脂酸鎂 5.0混合上面的成分，并填充進入硬的明膠膠囊中。
實施例8利用下面的成分制備片劑成分質(zhì)量(mg/片劑)活性成分25.0纖維素，微晶體 200.0膠體二氧化硅10.0硬脂酸 5.0混合這些成分，壓縮形成片劑。
實施例9制備含有下面的成分的干粉吸入劑配方成分重量％活性成分5乳糖95將活性成分與乳糖混合，將混合物加入干粉吸入器裝置中。
實施例10如下制備含有各30mg活性成分的片劑成分質(zhì)量(mg/片劑)活性成分30.0mg淀粉45.0mg微結(jié)晶纖維素35.0mg聚乙烯吡咯烷酮(作為10％的無菌水溶液) 4.0mg羧甲基鈉淀粉4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石粉 1.0mg總共120mg
將活性成分，淀粉和纖維素通過20號網(wǎng)孔的美國篩，并完全混合。將聚乙烯吡咯烷酮的溶液與得到的粉末混合，然后通過16號網(wǎng)孔的美國篩。將這樣產(chǎn)生的顆粒在50℃到60℃干燥，并通過16網(wǎng)孔的美國篩。羧甲基鈉淀粉，硬脂酸鎂和滑石粉，先通過30號網(wǎng)孔的目美國篩，然后加入顆粒中混合，在片劑機器上壓縮，得到每個稱重為120mg的片劑。
實施例11如下制造每個含有25毫克活性成分的栓劑成分量活性成分25mg飽和脂肪酸甘油 2,000mg將活性成分通過60號網(wǎng)孔的美國篩，然后懸浮于事先用最小的熱量溶化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后，將混合物倒入名義上有2.0g容量的栓劑模中，并使之冷卻。
實施例12如下制造每5.0ml劑量含有50mg活性成分的懸浮液成分量活性成分50.0mg黃原膠 4.0mg羧甲基纖維素鈉(11％)微結(jié)晶纖維素(89％) 50.0mg蔗糖1.75g苯甲酸鈉10.0mg口味和顏色 q.v.
純化水至5.0ml將活性成分，蔗糖和黃原膠混合，通過10號網(wǎng)孔的美國篩，然后與預先在水中制造的微結(jié)晶纖維素和羧甲基纖維素鈉溶液混合。將苯甲酸鈉，調(diào)味劑，色素用一些水稀釋后，攪拌加入。然后加入足夠的水獲得需要的體積。
實施例13如下制備皮下用的配方成分質(zhì)量活性成分5.0mg玉米油 1.0ml實施例14制備具有如下組成的注射制劑成分量活性成分2.0mg/ml甘露醇，USP 50mg/ml葡糖酸，USP q.s.(pH5-6)水(蒸餾水，無菌)q.s到1.0ml氮氣，NFq.s實施例15制備具有如下組成的局部用制劑成分克數(shù)活性成分0.2-10Span 60 2.0Tween 602.0礦質(zhì)油 5.0礦脂0.10羥苯甲酸甲酯0.15羥苯甲酸丙酯0.05BHA(丁化羥基苯甲醚) 0.01水 q.s.到100
所有除了水之外的上面成分合在一起，加熱到60℃，并且攪拌。然后，劇烈攪拌下在60℃加入足夠量的水，乳化這些成分，然后加入水，q.s100g。
實施例16持續(xù)釋放組合物成分重量范圍優(yōu)選范圍最優(yōu)選(％) (％)活性成分50-95 70-90 75微結(jié)晶纖維素(填料) 1-35 5-1510.6甲基丙烯酸共聚物1-35 5-12.5 10.0氫氧化鈉0.1-1.0 0.2-0.6 0.4羥基丙基甲基纖維素 0.5-5.0 1-3 2.0硬脂酸鎂0.5-5.0 1-3 2.0如下制備本發(fā)明的持續(xù)釋放配方仔細地混合化合物、由pH值決定的粘合劑和或選的賦形劑(干混合)。然后，在存在強堿水溶液時將干混合的混合物顆粒化，該堿溶液噴灑于混合的粉末中。干燥，篩選顆粒，選擇性地與潤滑劑混合(如滑石粉，或硬脂酸鎂)，并且壓縮成片劑。優(yōu)選的強堿水溶液是氫氧化堿金屬溶液，如氫氧化鈉或鉀，優(yōu)選氫氧化鈉水溶液(選擇性地含有高達25％的與水易混合的溶劑如低級醇)。
用任選的成膜劑包衣，用于鑒別和掩蓋味道，并使吞咽容易。成膜劑存在的量通常為2％和4％的片劑重量。適當?shù)某赡┦潜绢I域已知的，并且包括羥基丙基甲基纖維素，陽離子甲基丙烯酸酯共聚物(甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯/甲基丙烯酸甲基丁基酯共聚物-Eudragit_E-Rohm，Pharma)等等。這些成膜劑選擇性地含有著色劑，增塑劑和其他補充成分。
壓縮片劑優(yōu)選地具有足以抵抗8Kp壓力的硬度。片劑大小主要取決于片劑中的化合物的量。片劑將包括300到1100mg的化合物的游離堿。優(yōu)選地，片劑包括的化合物游離堿的量范圍是400-600mg，650-850mg，和900-1100mg。
為了影響溶解的速度，含有化合物的粉末的濕混合時間是被控制的。優(yōu)選地，總的粉末混合時間，即粉末與氫氧化鈉溶液接觸的時間的范圍是1到10秒，優(yōu)選地是2到5秒。在顆粒化后，從造粒器中取出顆粒，放置于流動床干燥器中，在約60℃干燥。
實施例17pGL3熒光素酶試驗這一實施例顯示了本發(fā)明的化合物對ABCA-1基因表達的作用，采用pGL3熒光素酶報道載體系統(tǒng)(Promega，Madison，WI)產(chǎn)生重組質(zhì)粒，在ABCA-1啟動子的控制下檢測報道基因的表達。
構(gòu)建報道質(zhì)粒利用質(zhì)粒pGL3-Basic(Promega，Madison，WI；Cat.#1751)作為含有無啟動子熒光酶基因的對照質(zhì)粒。含有BACA-1啟動子和熒光酶基因的報道構(gòu)建體是這樣制成的通過將來自ABCA-1基因5‘側(cè)接區(qū)的基因片斷(hAPR15’啟動子，對應于SEQ ID NO3的核苷酸1080-1643)克隆進GL3-Basic質(zhì)粒的SacI位點以產(chǎn)生質(zhì)粒GL-6a。然后，用SpeI和Acc65L消化質(zhì)粒GL-6a。從λ亞克隆切出BsiWI-SpeI片段，其代表對應于SEQ IDNO3的核苷酸1-1534的ABCA-1基因組序列，使其連接入由這一消化產(chǎn)生的其余的載體/ABCA-1啟動子片段。得到的質(zhì)粒，pAPR1在人的1.75kb的ABCA-1啟動子序列的轉(zhuǎn)錄控制下編碼熒光酶報道基因。
報道構(gòu)建體的轉(zhuǎn)染將上面所述的對照物或pAPR1質(zhì)粒轉(zhuǎn)染進RAW164.7細胞的融合培養(yǎng)物中，該細胞保存在含有10％的胎牛血清的DMEM中。用pGL3-Basic，pGL3-啟動子或pAPR1DNA(1μg)，熒光酶質(zhì)粒DNA(1μg)，和12μl的基因報道試劑(基因治療系統(tǒng)，圣地亞哥，CA；Cat.#T201007)轉(zhuǎn)染12孔盤的每個孔達5小時。另外，將0.1μg的pCMVβ質(zhì)粒DNA(Clontech，Palo Alto，CA，Cat.#6177-1)作為轉(zhuǎn)染效率的對照物加入。在5小時后，用存在或缺乏乙?；疞DL(100ug/ml)的無血清的DMEM/BSA替代培養(yǎng)基，溫育24小時。
為了在高流通量的篩選中添加方便，可以用下面的方法，用報道質(zhì)粒穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染培養(yǎng)的細胞。首先，在60mm的盤中，用在10ml無血清的DMEM和50μl的基因報道轉(zhuǎn)染試劑(基因治療系統(tǒng)，San Diego，CA)中的pCMVscript(Stratagene，LaJolla，CA)和9μg pAPR1質(zhì)粒轉(zhuǎn)染5×106RAW 264.7細胞達5小時。隨后，用完全培養(yǎng)基替代轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基，在37℃溫育細胞過夜。隨后，將細胞轉(zhuǎn)移到分離的盤中，稀釋度為1∶5到1∶1000，并且在含有800μg/ml G418的選擇培養(yǎng)基(Life Technologies，Bethesda，MD)中溫育20天。挑選可見的克隆，擴展，如下所述測試熒光酶活性。利用這一方法，鑒定出熒光酶活性陽性的5個克隆細胞系，用于高流通量試驗。
熒光酶述驗在轉(zhuǎn)染后，在70μl的1X細胞溶解劑(Promega，Madison，WI，Cat.#3971)中溶解每個孔中的細胞，進行一次凍融循環(huán)，在12,000g離心下清除溶解物5分鐘。在離心后，將100μl的熒光酶試劑(Promega，Madison，WI；Cat.#E1501)加入到10μl的溶解物中。利用發(fā)光計將每個溶解物的熒光酶活性作為光單位來進行測量。另外，利用在Galacto-光試劑盒中的化學發(fā)光實驗試劑(Tropix公司，Bedford，MACat.#BL100G)，根據(jù)制造商的說明測量每個溶解物的β-半乳糖苷酶活性。通過用確定的β-半乳糖苷酶值除(divide)熒光酶活性值，確定了每個溶解物的歸一化熒光酶活性，并且報道為相關(guān)的光單位。
本試驗中證實了本發(fā)明的化合物提高了ABCA-1基因的表達。
實施例18mRNA試驗下面的實驗中，測定了本發(fā)明的化合物對ABCA-1mRNA水平表達的調(diào)節(jié)。
定量的PCR在DMEM/10％FBS中，將THP的培養(yǎng)物生長到亞融合，用DMEM/BSA替代DMEM/10％FBS，再生長24到80小時。RNA利用標準方法。
利用GeneAmp 5700序列檢測系統(tǒng)(Perkin-Elmer Applied Biosystem，F(xiàn)oster City，CA)進行定量的PCR。簡要地說，利用2.5μM的任意六聯(lián)體引物逆轉(zhuǎn)錄500ngDNAse-處理的mRNA。利用SYBR綠核試劑盒(PEApplied Biosystems，F(xiàn)oster City，CA；Cat.#4304886)和人ABCA-1引物LF5’-CCTCTCATTACACAAAAACCAGAC(SEQ ID NO11)和LR5’-GCTTTCTTTCACTTCTCATCCTG(SEQ ID NO12)通過PCR擴增約5％的這一反應以產(chǎn)生對應于人ABCA-1的核苷酸7018-7099的82bp片段。PCR循環(huán)條件如下95℃，10分鐘；接著40個95℃，15秒的循環(huán)；以及60℃，60秒。通過檢測SYBR綠與每個PCR循環(huán)中產(chǎn)生的雙標準擴增產(chǎn)物相結(jié)合引起的熒光增加來定量每個樣品中的mRNA。所有樣品進行3份，對β-激動素mRNA歸一化，在平行反應中利用引物激動素F5’-TCACCCACACTGTGCCATCTACGA(SEQ ID NO54)和激動素B5’-CAGCGGAACCGCTCATTGCCAATGG(SEQ ID NO55)來擴增。在相同的PCR平板上對ABCA-1和β-激動素做標準的曲線。
在mRNA水平的變化也可以利用RAW 264.7細胞和來自Bayer的QuantiGene_表達試劑盒一起來測定。
在此試驗中，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)ABCA-1mRNA水平的表達。
實施例19脂流出試驗本實施例證明，質(zhì)膜中ABCA-1蛋白質(zhì)表達的增強是與脂的流出相關(guān)的。
將細胞表面標記和免疫沉淀用于測定質(zhì)膜中ABCA-1蛋白質(zhì)表達的增強是否與膽固醇流出的增強相關(guān)。細胞表面ABCA-1的相對量用以下方法測定用膜不可滲透試劑硫-NHS-生物素在完整細胞上交聯(lián)表面蛋白質(zhì)，接著進行膜溶解，用ABC1抗體免疫沉淀，SDS-PAGE，以及用鏈霉生物素檢測。
細胞培養(yǎng)在控制條件和已知增強膽固醇流出的條件下培養(yǎng)成纖維原細胞(Oram，et al.，J.Lip.Res.，401769-1781(1999))。在DMEM/10％FBS中，使對照細胞生長到融合，然后，無添加物(對照物)的情況下，在DMEM/BSA中溫育18小時。在DMEM/10％FBS中使cAMP-處理細胞生長到融合，然后在DMEM/BSA中與1mM 8-Br-cAMP(cAMP)溫育18小時。在DMEM/10％FBS中使膽固醇-加載細胞生長到融合，然后，在DMEM/BSA中與30μg/ml膽固醇溫育48小時，再在無添加物(膽固醇)的情況下生長18小時。用cAMP處理的膽固醇加載細胞在DMEM/10％FBS中生長到融合，然后在DMEM/BSA中與30ug/ml的膽固醇溫育48小時，然后與1mM 8-Br-cAMP(膽固醇+cAMP)溫育18小時。
細胞表面標記為了選擇標記質(zhì)膜ABCA-1，在0℃將細胞與含有1mg/ml的硫-NHS生物素(Pierce，Rockford，IL；Cat.#21217)的PBS一起培養(yǎng)達30分鐘，生物素化細胞表面的蛋白質(zhì)(參見Walker et al.，生物化學，5014009-14014(1993))。
免疫沉淀生產(chǎn)對ABCA-1的兔抗血清，抵抗一種與定位于人ABCA-1C末端的推測的肽KNQTVVDAVLTSFLQDEKVKES相對應的合成肽。在含有1％的Triton X-100(Sigma，St.Louis，MO)和蛋白酶抑制劑亮抑蛋白酶肽(1mM)，胃酶抑素(1mM)和抑酶肽(1mM)的PBS中溶解細胞進行免疫沉淀。在4℃，細胞萃取物與抗-ABCA-1抗血清以1∶200的稀釋度一起過夜溫育，再與5μl的蛋白質(zhì)A-包衣的磁性小珠溫育1小時(Dynal，Lake Success，NY；Cat.#1001.01)。用磁體沉淀抗體-抗原復合物，用1％的Triton-X/PBS洗滌小珠兩次，用1％乙酸洗脫蛋白質(zhì)。
檢測ABCA-1蛋白質(zhì)將洗脫的生物素化的蛋白質(zhì)進行SDS-PAGE(6％凝膠；150V，5小時)，并轉(zhuǎn)移到硝化纖維素膜(200mA，18小時)。用稀釋了300倍的鏈霉抗生素辣根過氧化物酶(AmershamPharmacia，Piscataway，NJ；Cat.#RPN 1231)探測硝酸纖維素，并根據(jù)出售規(guī)范(Vendor’proctocol)(Amersham Pharmacia，Piscataway，NJ)用加強的化學熒光標記法(ECL)檢測。為了測試細胞內(nèi)蛋白質(zhì)可能的生物素化，用細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)β-COP的小鼠單克隆抗體處理免疫后沉淀的上清液，通過鏈霉抗生素印跡測試免疫沉淀生物素化的β-COP。
實施例20在下面的實驗中測定本發(fā)明的化合物刺激膽固醇從細胞流出的能力。
如Smith et al.，J.Biol.Chem.，27130647-30655(1996)中所述，用膽固醇加載RAW264.7細胞。簡要地說，在0.2ml的用4.5g/L蔗糖，0.1g/L丙酮酸鈉和0.584g/L的谷氨酸，10％胎牛血清，50ug/ml的乙?；兔芏戎鞍?AcLDL)和0.5μCi/ml的[3H]-膽固醇補充的0.2ml的DMEM中溫育植入48孔盤中的半融合細胞。在18小時后，用含有1％BSA的PBS洗滌細胞2次，在DMEM/1％BSA中溫育過夜(16-18小時)，允許膽固醇庫平衡。然后，用PBS/BSA漂洗細胞，在37℃用DMEM/BSA溫育1小時。加入含有單獨的白蛋白(對照)，白蛋白加HDL(40μg蛋白質(zhì)/ml)，或白蛋白加apoA-I(20μg/ml，Biodesign International，Kennebunk，ME)的流培養(yǎng)基(DMEM/BSA)，溫育細胞4，24或48小時。
通過除去培養(yǎng)基，洗滌細胞層和萃取細胞測量膽固醇流。通過在0.5ml的0.2M NaOH中溶解(Smith et al.，生物化學雜志，27130647-30655(1996))或在己烷∶異丙醇(3∶2v/v)中萃取后，如Francis et al.，Clin.Invest.，9678-87(1995)中所述，可以測量細胞的放射性。在培養(yǎng)基中剩余的已標記的磷脂也可以通過液體閃爍計數(shù)來測定。膽固醇流表示成培養(yǎng)基中含氚的脂的計數(shù)占細胞和培養(yǎng)基中收到的含氚的總脂的計數(shù)(cpm培養(yǎng)基/cpm(培養(yǎng)基+溶解物)×100)的百分數(shù)。
膽固醇流也可以在THP細胞中測定。利用所述的方法在48孔的盤中植入復制的THP細胞培養(yǎng)物(參見Kritharides et al Thrombo Vasc Biol18，1589-1599，1998)。以起始密度為500,000個細胞/孔植入細胞。在加入PMA(100ng/ml)后，在37℃溫育培養(yǎng)物48小時。抽吸培養(yǎng)基，并用含有2mg/ml的FAFA，50μg/ml的乙?；疞DL和3μCi/ml放射性標記的膽固醇的RPMI-1640培養(yǎng)基替代。溫育過夜后，抽吸培養(yǎng)基，用PBS廣泛洗滌孔。在每個孔中加入含有2mg/ml FAFA的0.2ml RPMI-1640培養(yǎng)基。加入需要的化合物到最后濃度為10uM。4小時后，在一些孔中加入阿樸脂蛋白A1(10μg/ml)，溫育培養(yǎng)物24小時。收獲培養(yǎng)基，并測試放射性。通過加入0.2ml 2M NaOH并且計數(shù)溶解的細胞來測定細胞層中放射活性的量。如上所述計算膽固醇流的百分數(shù)。
此實驗中，本發(fā)明的化合物刺激了膽固醇流。
實施例21ABCA-1表達和HDL水平之間的關(guān)系在下面的體內(nèi)實驗中測定。
通過腹膜內(nèi)注射或通過在10％的Cremaphore(BASF)/鹽的管飼法，以預定劑量，每日對7星期大的雄性C57B1/6小鼠給予預定劑量的候選化合物，該化合物可增加體外ABCA-1表達，有藥物活性且在體內(nèi)有效。在最后注射后3到4小時，收集EDTA-血漿和適當?shù)慕M織用于分析。通過磷鎢酸沉淀(Sigma)分離血漿HDL，采用試劑盒用酶方法確定HDL膽固醇，總膽固醇和三乙酰甘油(Roche Diagnostics)。利用與膽固醇系列連接的兩個Superose6/30柱，通過FPLC，在學檢測的洗脫部分中進一步分析HDL膽固醇和大小的變化。通過對從候選組織分離的RNA進行RT-PCR分析，可進一步證實ABCA-1基因表達的體內(nèi)變化。
此實驗中觀察到了ABCA-1表達和HDL水平之間的關(guān)系。
權(quán)利要求
1.一種治療能用增強ABCA-1表達的試劑治療緩和的哺乳動物疾病狀態(tài)的方法，包括對需要的哺乳動物給予治療有效劑量的通式I化合物 通式I其中m，n和p分別是0或1；A是-C(Z1)-，-C(Z1)-NH-，SO2或共價鍵；其中Z1是氧或硫；R1是氫，選擇性取代的烷基，選擇性取代的烯基，選擇性取代的炔基，選擇性取代的環(huán)烷基，選擇性取代的雜環(huán)基，選擇性取代的芳基，或選擇性取代的雜芳基；R2是氫，烷基或環(huán)烷基；或R1，R2和A與和它們連接的氮原子一起形成含氮的雜環(huán)；R3為選擇性取代的烷基，選擇性取代的環(huán)烷基，選擇性取代的雜環(huán)基，選擇性取代的芳基，或選擇性取代的雜芳基；R4是氫，選擇性取代的烷基，選擇性取代的環(huán)烷基，選擇性取代的雜環(huán)基，選擇性取代的芳基，或選擇性取代的雜芳基；T是-O-，-S(O)q，or-NR5-；其中q是0，1或2，R5是氫，選擇性取代的烷基，選擇性取代的環(huán)烷基，選擇性取代的雜環(huán)基，選擇性取代的芳基，或選擇性取代的雜芳基；X1，X2和X3分別是-CR6或氮，其中R6是氫，選擇性取代的烷基，選擇性取代的環(huán)烷基，選擇性取代的雜環(huán)基，選擇性取代的芳基，或選擇性取代的雜芳基；條件是X1，X2，和X3中的至少一個是氮；Y1是低級亞烷基或羰基；Y2是低級亞烷基或氧；以及Z是硫，氧，或-NR5-。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中X1，X2，和X3都是氮。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中R2是氫，R4為選擇性取代的烷基，Z是硫。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中R3是選擇性取代的芳基或選擇性取代的雜芳基。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中m是0，n是1，p是1。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中A是共價鍵，R1是氫。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中R3是選擇性取代的苯基，Y2是亞甲基。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中R4是具有1-8個碳原子的烷基，T是氧。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中R3是4-t-丁基苯基，R4是甲基，稱為6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-戊基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中R3是4-t-丁基苯基，R4是n-戊基，稱為6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-戊基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺。
11.如權(quán)利要求7所述的方法，其中R4具有1-8個碳原子的烷基，T是氧。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中R3是3-氯苯基，R4是甲基，R5是氫，稱為4-{(3-氯苯基氨基)甲基}-6-甲基硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺。
13.如權(quán)利要求11的方法，其中R3是2，4-二甲氧基苯基，R4是甲基，R5是氫，稱為N-{[3，5-二甲氧基苯基]氨基甲基}-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺；
14.如權(quán)利要求5所述的方法，其中A是-C(O)NH-，R1是氫，選擇性取代的烷基，選擇性取代的烯基，選擇性取代的環(huán)烷基，或選擇性取代的雜環(huán)基。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中R3為選擇性取代的苯基，Y2是亞甲基。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中R4是具有1-8個碳原子的烷基，T是氧。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中R1是具有1-6個碳原子的烷基，或具有1-6個碳原子的烯基。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中R1是甲基，乙基，異丙基或烯丙基，R3是4-叔-丁基苯基。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，選自N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-甲基硫基-(1，3，5-三嗪-2-基)(乙基氨基)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基)(甲基乙基氨基)-羧酰胺；和N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基))(丙-2-烯基氨基)羧酰胺。
20.如權(quán)利要求5所述的方法，其中A是-C(O)-，R2是氫，R4是具有1-8個碳原子的烷基。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中T是氧，R1是具有1-6個碳原子的烷基或雜環(huán)基，R3為選擇性取代的苯基。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中R1是2-硫代苯基，R4是甲基，稱為N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩基羧酰胺。
23.如權(quán)利要求1所述的方法，其中X2和X3是氮，X1是-CH-。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中R2是氫，R4是選擇性取代的烷基，Z是硫。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中R3是選擇性取代的芳基或選擇性取代的雜芳基。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中m是0，n是1，p是1。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中R3是選擇性取代的苯基，Y2是亞甲基，A是共價鍵，R1是氫。
28.一種治療能用提高HDL膽固醇的血清水平的化合物來治療的哺乳動物疾病或癥狀的方法，包括對需要治療的哺乳動物給予治療有效量的通式I化合物。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述的疾病狀態(tài)或癥狀是冠狀動脈疾病或動脈硬化。
30.一種治療與低HDL膽固醇水平相關(guān)的哺乳動物疾病或癥狀的方法，包括對需要的哺乳動物給予治療有效量的通式I化合物。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述疾病狀態(tài)或癥狀是冠狀動脈疾病或動脈硬化。
32.一種治療能用促進膽固醇從細胞流出的化合物來治療的哺乳動物疾病或癥狀的方法，包括對需要的哺乳動物給予治療有效量的通式I化合物。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述疾病狀態(tài)或癥狀是冠狀動脈疾病或動脈硬化。
34.一種治療與冠狀動脈疾病相關(guān)的，能利用提高HDL膽固醇的血清水平的化合物和降低LDL膽固醇的化合物相結(jié)合來治療的哺乳動物癥狀的方法，包括對需要的哺乳動物給予治療有效量的通式I化合物和降低LDL膽固醇的化合物。
35.如權(quán)利要求34的方法，其中降低LDL膽固醇的化合物是選自氯貝特，吉非羅齊，和降脂異丙酯，煙酸，莫維諾林，美伐他汀，普伐他汀，simuvastatin，氟伐他汀，洛伐他汀，cholestyrine，考來替泊，和普羅布考。
36.通式I化合物 其中m，n和p分別是0或1；A是-C(Z1)-，-C(Z1)-NH-，SO2或共價鍵；其中Z1是氧或硫；R1是氫，選擇性取代的烷基，選擇性取代的烯基，選擇性取代的炔基，選擇性取代的環(huán)烷基，選擇性取代的雜環(huán)基，選擇性取代的芳基，或選擇性取代的雜芳基；R2是氫，烷基或環(huán)烷基；或R1，R2和A與它們連接的氮原子一起形成含氮的雜環(huán)；R3是選擇性取代的烷基，選擇性取代的環(huán)烷基，選擇性取代的雜環(huán)基，選擇性取代的芳基，或選擇性取代的雜芳基；R4是氫，選擇性取代的烷基，選擇性取代的環(huán)烷基，選擇性取代的雜環(huán)基，選擇性取代的芳基，或選擇性取代的雜芳基；T是-O-，S(O)q或者-NR5-；其中q是0，1或2，R5是氫，選擇性取代的烷基，選擇性取代的環(huán)烷基，選擇性取代的雜環(huán)基，選擇性取代的芳基，或選擇性取代的雜芳基；X1，X2，和X3分別是-CR6或氮，其中R6是氫，選擇性取代的烷基，選擇性取代的環(huán)烷基，選擇性取代的雜環(huán)基，選擇性取代的芳基，或選擇性取代的雜芳基；條件是X1，X2和X3中的至少一個是氮。Y1是低級亞烷基或羰基；Y2是低級亞烷基或氧；和Z是硫，氧，或-NR5-，條件是當A是共價鍵，R1和R2都是氫，且Z是-NH-時，m，n和p不能都為0；且當m為0，Y2是亞甲基，Z是-NH-時，R3不能是低級烷基；且當Z是-NH-時，R4不能是苯基乙基；且當A是共價鍵，R1和R2都是氫，Y2是亞甲基，且R4是甲基或乙基時，R3不能是低級烷基或者未取代的苯基；且當A是共價鍵，R1和R2都是氫，T是氧，Z是氮，且Y2是亞甲基時，R4不能是環(huán)烷基或未取代的苯基。
37.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中X1，X2和X3都是氮。
38.權(quán)利要求37所述的化合物，其中R2是氫，R4是選擇性取代的烷基，Z是硫。
39.如權(quán)利要求38的化合物，其中R3是選擇性取代的芳基或選擇性取代的雜芳基。
40.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中m是0，n是1，p是1。
41.如權(quán)利要求40所述的化合物，其中A是共價鍵，R1是氫。
42.如權(quán)利要求41所述的化合物，其中R3是選擇性取代的苯基，Y2是亞甲基。
43.如權(quán)利要求42所述的化合物，其中R4是具有1-8個碳原子的烷基，T是氧。
44.如權(quán)利要求43所述的化合物，其中R3是4-t-丁基苯基，R4是甲基，稱為6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-戊基硫代-1，3，5三嗪-2-基胺。
45.如權(quán)利要求43所述的化合物，其中R3是4-t-丁基苯基，R4是n-戊基，稱為6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-戊基硫代-1，3，5-三嗪-2-基胺。
46.如權(quán)利要求43所述的化合物，其中R3是3-氯苯基，R4是甲基，R5是氫，稱為4-{(3-氯苯基氨基)甲基}-6-甲基硫代-[1，3，5]三嗪-2-基胺。
47.如權(quán)利要求43所述的化合物，其中R3是2，4-二甲氧基苯基，R4甲基，R5是氫，稱為N-{(3，5-二甲氧基戊基)氨基甲基}-4-甲基硫代-1，3，5三嗪-2-基胺。
48.如權(quán)利要求41所述的化合物，其中A是-C(O)NH-，R1是氫，選擇性取代的烷基，選擇性取代的烯基，選擇性取代的環(huán)烷基，或選擇性取代的雜環(huán)基。
49.如權(quán)利要求48所述的化合物，其中R3是選擇性取代的苯基，Y2是亞甲基。
50.如權(quán)利要求49所述的化合物，其中R4是具有1-8個碳原子的烷基，T是氧。
51.如權(quán)利要求50的化合物，其中R1是具有1-6個碳原子的烷基或具有1-6個碳原子的烯基。
52.如權(quán)利要求51所述的化合物，其中R1是甲基，乙基，異丙基或烯丙基，R3是4-叔丁基苯基。
53.如權(quán)利要求52的化合物，選自N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基)(乙基氨基)羧酰胺；N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-4-甲基硫代-(1，3，5三嗪-2-基)(甲基乙基氨基)-羧酰胺；和N-(6-{[4-(叔-丁基)苯氧基]甲基}-4-甲基硫代-(1，3，5-三嗪-2-基)(丙基-2-烯基氨基)羧酰胺。
54.如權(quán)利要求40所述的化合物，其中A是-C(O)-，R2是氫，R4是具有1-8個碳原子的烷基。
55.如權(quán)利要求54所述的化合物，其中T是氧，R1是具有1-6個碳原子的烷基或雜環(huán)基，R3是選擇性取代的苯基。
56.如權(quán)利要求55所述的化合物，其中R1是2-硫代苯基，R4是甲基，稱為N-(6-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基-4-甲基硫代-1，3，5-三嗪-2-噻吩基羧酰胺。
57.如權(quán)利要求3 5所述的化合物，其中X2和X3是氮，X1是-CH-。
58.如權(quán)利要求57所述的化合物，其中R2是氫，R4是選擇性取代的烷基，Z是硫。
59.如權(quán)利要求58所述的化合物，其中R3是選擇性取代的烷基或選擇性取代的雜芳基。
60.如權(quán)利要求59所述的化合物，其中m是0，n是1，p是1。
61.如權(quán)利要求60所述的化合物，其中R3是選擇性取代的苯基，Y2是亞甲基，A是共價鍵，R1是氫。
62.一種藥物組合物，含有至少一個藥學上可接受的賦形劑和治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
63.一種藥物組合物，含有至少一個藥學上可接受的賦形劑和治療有效量的權(quán)利要求36的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了提高ABCA－1基因的細胞表達，促進膽固醇從細胞流出，增加哺乳動物特別是人的血漿中的HDL水平的化合物。該化合物用于治療冠狀動脈疾病。
文檔編號C07C275/26GK1486302SQ01822054
公開日2004年3月31日 申請日期2001年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月7日
發(fā)明者邁克爾·康普貝爾, 杰夫·A·扎布沃茨基, 卜拉布罕·N·易卜拉欣, A 扎布沃茨基, 罕 N 易卜拉欣, 邁克爾 康普貝爾 申請人:Cv治療公司