專利名稱：右旋-布洛芬的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由外消旋布洛芬采用主客體結(jié)晶-反應(yīng)動(dòng)力學(xué)控制工藝拆分獲得右旋-布洛芬的方法?？腕w外消旋布洛芬與主體葡辛胺在溶劑中成鹽結(jié)晶，生成不溶性鹽和可溶性鹽兩種對(duì)映異構(gòu)體。不溶性鹽經(jīng)離析，獲得右旋-布洛芬；可溶性鹽經(jīng)消旋化，重新得到外消旋布洛芬，再行拆分。主客體成鹽結(jié)晶，通過(guò)調(diào)節(jié)物料配比和反應(yīng)溫度等動(dòng)力學(xué)手段加以控制，從而達(dá)到控制一次拆分率27～33％，產(chǎn)品質(zhì)量含量≥99.5％，比旋光度[α]D56～59°的目的。
關(guān)于由外消旋布洛芬拆分制備右旋-布洛芬的研究，還沒(méi)有報(bào)到。
關(guān)于由外消旋布洛芬拆分制備右旋-布洛芬的專利在國(guó)內(nèi)外都還沒(méi)有。
本發(fā)明是關(guān)于由外消旋布洛芬采用主客體結(jié)晶-反應(yīng)動(dòng)力學(xué)控制工藝拆分制備右旋-布洛芬的方法。主客體結(jié)晶是一個(gè)成鹽反應(yīng)的過(guò)程，因右旋-布洛芬和左旋-布洛芬與葡辛胺發(fā)生反應(yīng)時(shí)，由于所受到的空間位阻不一樣，且通過(guò)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)控制，使其成鹽速度不一樣。其中，右旋-布洛芬((+)I)與葡辛胺((+)II)成鹽速度快，且生成的鹽右旋-布洛芬葡辛胺((+)I·(+)II)不溶于溶劑，而左旋-布洛((-)I)與葡辛胺((+)II)成鹽速度較慢，且生成的鹽左旋-布洛芬葡辛胺((-)I·(+)II)能溶于溶劑。這樣經(jīng)過(guò)離心分離可以分離兩種不同對(duì)映體的鹽。成鹽反應(yīng)過(guò)程可用化學(xué)反應(yīng)方程表示如下。在這幾種物質(zhì)中，物質(zhì)的化學(xué)名稱分別為外消旋布洛芬，即S(±)-2-(4-異丁基苯基)丙酸；右旋-布洛芬，即S(+)-2-(4-異丁基苯基)丙酸；左旋-布洛芬，即S(-)-2-(4-異丁基苯基)丙酸；葡辛胺即葡萄糖辛胺 右旋-布洛芬葡辛胺鹽((+)I·(+)II)，在堿性溶液中，加熱可離析出右旋-布洛芬((+)I)和葡辛胺。冷卻、結(jié)晶析出葡辛胺，先行除去，再在母液中加酸酸化，則析出右旋-布洛芬。該離析過(guò)程可用如下反應(yīng)方程式表示
左旋-布洛芬葡辛胺鹽((-)I·(+)II)，在蒸出溶劑后，加入堿性溶液并加熱，冷卻結(jié)晶出葡辛胺，先行除去，再在母液中加酸酸化，則可析出左旋-布洛芬。該離析過(guò)程的反應(yīng)方程式同上。
左旋-布洛芬經(jīng)精制后，加入NaOH溶液中，加熱回流，即可轉(zhuǎn)化成為外消旋布洛芬回收，再行拆分使用。左旋體的消旋化過(guò)程可用如下反應(yīng)方程式表示 第一步成鹽反應(yīng)是以乙醇為溶劑，也可以使用甲醇為溶劑，最好的溶劑為乙醇。其使用量以摩爾為單位，是外消旋體的10～60倍，最好的使用量為35～45倍。
主體拆分劑可用α-苯己胺、辛可尼丁、L-賴氨酸、葡辛胺和葡甲胺，但最好為葡辛胺。
成鹽反應(yīng)是在常壓和加熱條件下進(jìn)行，開(kāi)始時(shí)的加熱速度控制在每分鐘升高2～5℃，最好控制2～3℃/分鐘。開(kāi)始回流后，溫度達(dá)到80～85℃，給熱速度不能太快，一般以中等回流速度為宜。如果速度快，則生成的鹽中會(huì)摻雜左旋體的對(duì)映鹽，影響到右旋體的質(zhì)量。加熱回流的時(shí)間長(zhǎng)短與加熱速度有關(guān)，加熱速度快，時(shí)間短，給熱量慢，時(shí)間長(zhǎng)。一般控制30～90分鐘，最好控制40～60分鐘。時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，會(huì)影響右旋-布洛芬的質(zhì)量。
第二步成鹽對(duì)映體的離析反應(yīng)，是將((+)I·(+)II)鹽或((-)I·(+)II)，投入到大量的去離子水中，一般水的用量是鹽的量的20～50倍，最適宜量為30～40倍。加熱溫度50～90℃，最適宜溫度為70～75℃。加熱時(shí)間為20～80分鐘，最適宜時(shí)間為30～40分鐘。當(dāng)溫度達(dá)到60℃時(shí)即可用NaOH溶液調(diào)PH值，控制一定的滴加速度，調(diào)PH≥10，最好用10％NaOH水溶液，調(diào)PH值10～13之間。當(dāng)PH≥9時(shí)，即有固體葡辛胺析出。在除去葡辛胺后的溶液中，用鹽酸調(diào)PH值，控制一定的調(diào)節(jié)速度，當(dāng)PH≤3時(shí)，即有固體右旋-布洛芬或左旋-布洛芬析出。最好使用2N HCl酸化，控制PH1～2。
第三步，左旋-布洛芬的消旋化反應(yīng)，是將左旋體加入到堿性溶液中，加熱回流一段時(shí)間后，用鹽酸酸化，析出的即為外消旋布洛芬。堿性水溶液，可以直接使用30％NaOH水溶液，也可使用10％～50％NaOH水溶液。如果使用相當(dāng)濃度的KOH水溶液，則效果會(huì)更好。消旋化反應(yīng)，在常壓下，也可在加壓下進(jìn)行，控制反應(yīng)溫度為50～120℃，一般控制90～110℃。消旋化反應(yīng)時(shí)間為1～10小時(shí)，一般控制3～6小時(shí)。溫度高時(shí)，可控制較短的時(shí)間，反之則長(zhǎng)。反應(yīng)結(jié)束后，邊降溫邊用鹽酸酸化。降至室溫，并調(diào)PH1～2時(shí)，即可析出外消旋體。
右旋-布洛芬、左旋-布洛芬或消旋-布洛芬均可使用酒精，或甲醇作溶劑，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶操作來(lái)提純。一般溶劑的質(zhì)量是旋光異構(gòu)體的5～20倍，適宜量為10～15倍。溫度控制在40～60℃，溫度不宜過(guò)高，否則會(huì)破壞旋光異構(gòu)體。經(jīng)提純后的右旋-布洛芬質(zhì)量含量≥99.5％，旋光度[α]D+56～+59°(標(biāo)準(zhǔn)值[α]D59°)實(shí)例1于500ml反應(yīng)瓶中依次加入消旋布洛芬(12g，60mmol)、葡辛胺(16.2g，55mmol)、乙醇(130ml，95％)。攪拌加熱回流50分鐘。緩慢冷卻至28℃，濾出結(jié)晶，濾液備用。濾餅為S(+)布洛芬葡辛胺鹽(mp118～120℃)。將其投入120ml去離子水中，加熱至65～72℃，用10％NaOH溶液調(diào)PH≥10，降溫至25℃以下，濾除葡辛胺。濾液用鹽酸酸化到PH1～2，析出右旋-布洛芬，冷卻、過(guò)濾、水洗至無(wú)Cl-，低溫烘干得固體3.7g。經(jīng)測(cè)mp50～52℃，[α]D+56～58°(C＝2，EtOH)(文獻(xiàn)值mp51～53℃)。紅外圖譜與布洛芬標(biāo)準(zhǔn)圖譜相一致。一次拆分率31％。
分出右旋布洛芬葡辛胺鹽的乙醇溶液。蒸出乙醇后，加入水，加熱至65～72℃，用10％NaOH溶液調(diào)PH≥10，降溫至25℃以下，濾除葡辛胺，經(jīng)精制后重新套用。濾液用鹽酸酸化到PH1～2，析出左旋-布洛芬。將左旋-布洛芬加入20ml 30％NaOH水溶液中，加熱回流6h，冷卻、加水15ml，用鹽酸酸化，析出消旋布洛芬，得干燥固體7.7g。經(jīng)測(cè)mp71～72℃，[α]D＝0°，總收率95.3％。
實(shí)例2于500ml反應(yīng)瓶中，依次加入(±)I(18g，90mmol)、(+)II(24.3g，81mmol)、乙醇(307ml，95％)。攪拌加熱回流40分鐘。冷卻至30℃，結(jié)晶，過(guò)濾。濾餅投入200ml水中，加熱至70～72℃，用10％NaOH溶液調(diào)PH＝11，降溫至28℃，濾去葡辛胺。濾液用鹽酸調(diào)PH＝1，結(jié)晶分離。得干燥右旋體5.1g，mp51.5～52.5℃，[α]D+56～59°，一次拆分率為28.6％。
分離出的右旋布洛芬葡辛胺鹽的乙醇母液，蒸出乙醇后，仿例1方法回收葡辛胺，并經(jīng)精制套用。加鹽酸酸化析出左旋-布洛芬。將左旋-布洛芬用30％NaOH溶液30ml，加熱回流4h，冷卻，加水30ml，用鹽酸酸化，析出消旋體布洛芬，得干燥固體8.4g，總收率94.8％。
實(shí)例3于500ml反應(yīng)瓶中，依次加入(±)I(12g，60mmol)、葡甲胺(9.8g，50mmol)、乙醇(125ml，95％)。攪拌，加熱回流60分鐘。緩慢冷卻至25℃，濾出結(jié)晶，母液備用。濾餅投入150ml去離子水中，加熱至65～70℃，用10％NaOH溶液，調(diào)PH＝11，降溫至26℃，濾去葡辛胺。濾液用鹽酸調(diào)PH1～2，結(jié)晶、分離。得干燥右旋體2.5g，mp48～52℃，[α]D52～57°，一次拆分率為20.8％。
同例1，回收葡甲胺和左旋-布洛芬的消旋化，總收率89％。
實(shí)例4于500ml反應(yīng)瓶中，依次加入消旋布洛芬(13g，65mmol)、α-苯己胺(10.6g，60mmol)、乙醇(150ml，95％)。攪拌，加熱回流70分鐘。緩慢冷卻至26℃，濾出結(jié)晶，母液備用。濾餅投入130ml去離子水中，加熱至70～75℃，用10％NaOH溶液調(diào)PH≥10，降溫至26℃，濾除α-苯己胺。濾液用鹽酸酸化PH＝2，析出右旋體。經(jīng)分離、凈化、干燥得3.0g，mp49～52℃，[α]D54～58°，一次拆分率17.2％。
同例1，回收α-苯己胺和左旋布洛芬的消旋回收，總收率79％。
實(shí)例5于1000ml反應(yīng)瓶中，依次加入消旋體(±)I(36g，180mmol)、葡辛胺(48g，163mmol)、乙醇(600ml，95％)。攪拌，加熱回流60分鐘。冷卻至23℃，結(jié)晶過(guò)濾，母液備用。濾餅投入500ml去離子水中，加熱至70℃，用10％NaOH調(diào)PH＝12，勻速降溫至25℃，濾去葡辛胺。濾液用精制鹽酸酸化至PH＝2，結(jié)晶分離，得干燥右旋體11.6g，一次拆分率32.2％。
同例l，回收葡辛胺和左旋體的消旋化回收，總收率95％。
右旋-布洛芬的單晶體，在Rigaku-AFC7R四圓衍射儀上，采用Mokα(入＝0.071069nm)射線源，以ω/2θ方式掃描，收到的單晶x-射線衍射線強(qiáng)度數(shù)值，經(jīng)Lp因子校正和K曲線還原成絕對(duì)強(qiáng)度。最后用MULTAN-80程序解出和多輪差值Fourier加氫，并對(duì)全部非氫原子的坐標(biāo)及其各向異性熱參數(shù)，進(jìn)行全矩陣最小二乘法修正。據(jù)此測(cè)得的分子空間結(jié)構(gòu)如下圖所示。圖中C(2)為光學(xué)活性中心，為R構(gòu)型的結(jié)構(gòu)。
權(quán)利要求
1.一種采用主客體結(jié)晶-反應(yīng)動(dòng)力學(xué)控制，拆分外消旋布洛芬((±)I)獲得右旋-布洛芬((+)I)的方法。其特征在于客體中的右旋-布洛芬((+)I)與主體葡辛胺((+)II)生成不溶性的鹽((+)I.(+)II)析出，經(jīng)離析獲得右旋-布洛芬；而左旋-布洛芬((-)I)與葡辛胺((+)II)生成可溶性的鹽((-)I.(+)II)，經(jīng)消旋化，重新生成外消旋布洛芬((±)I)，經(jīng)回收再行折分。
2.按照權(quán)利要求1所述右旋-布洛芬的制備，其特征在于成鹽反應(yīng)所使用的主體為葡辛胺，也可以是α-苯己胺、辛可尼丁、L-賴氨酸和葡甲胺，客體為外消旋布洛芬，溶劑(III)為乙醇或甲醇，物料的摩爾配比為(±)I∶(+)II∶(III)＝1∶0.6～0.95∶10～60。
3.按照權(quán)利要求1所述右旋-布洛芬的制備，其特征在于成鹽反應(yīng)的工藝條件為常壓和溫度10～85℃。開(kāi)始的加熱速度為2～5℃/分鐘，回流時(shí)的給熱量均勻，保持適中的回流速度，加熱回流時(shí)間為30～90分鐘。
4.按照權(quán)利要求1所述右旋-布洛芬的制備，其特征在于成鹽反應(yīng)所生成的不溶性鹽為右旋-布洛芬葡辛胺鹽。經(jīng)離心分離，用水洗凈后投入去離子水中，加熱，用NaOH水溶液調(diào)PH≥10，然后降至室溫，析出葡辛胺，并除去后，用鹽酸調(diào)PH1～2，析出的即為右-布洛芬。物料的質(zhì)量比為 鹽∶水＝1∶20～50。工藝條件為常壓和溫度60～80℃。一次拆分率為27～33％。
5.按照權(quán)利要求1所述右旋-布洛芬的制備，其特征在于成鹽反應(yīng)所生成的可溶性鹽為左旋-布洛芬葡辛胺鹽。將分離出固體鹽后的母液，先蒸除溶劑，再用NaOH水溶液調(diào)PH≥10，降至室溫析出葡辛胺，加以回收。然后用鹽酸調(diào)PH1～2，即可析出左旋-布洛芬，從而得到回收。
6.按照權(quán)利要求1所述右旋-布洛芬的制備，其特征在于所回收的左旋-布洛芬可以經(jīng)過(guò)精制和消旋化，重新得到外消旋布洛芬。精制用乙醇作溶劑重結(jié)晶。質(zhì)量比為(-)I∶III＝1∶5～30，在常壓和溫度40～60℃下進(jìn)行。經(jīng)溶解、濃縮、降溫析出。消旋化是將精制的左旋-布洛芬加入到30％的NaOH溶液中，加熱回流4～8h后，用鹽酸調(diào)PH值1～2，析出的固體為(±)I。工藝條件為常壓或加壓，溫度50～120℃。
7.按照權(quán)利要求1所述右旋-布洛芬的制備，其特征在于所制備的右旋-布洛芬可以通過(guò)在乙醇～60℃下進(jìn)行。經(jīng)溶解、濃縮、降溫結(jié)晶和分離、洗滌、干燥而得。(+)I的質(zhì)量含量≥99.5％，旋光度[α]D+56～+59。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于由外消旋布洛芬((±)I)，采用主客體結(jié)晶－反應(yīng)動(dòng)力控制工藝，拆分獲得右旋－布洛芬((+)I)的方法。以葡辛胺，或α－苯己胺、辛可尼丁、L－賴氨酸和葡甲胺((+)II)為主體，外消旋－布洛芬((±)I)為客體，乙醇(III)為溶劑，在常壓和溫度10～85℃下發(fā)生成鹽反應(yīng)。右旋－布洛芬((+)I)與主體拆分劑((+)II)所生成的鹽((+)I·(+)II)以晶體形式析出，而左旋－布洛芬((－)I)與拆分劑((+)II)所生成的鹽((－)I·(+)II)則溶解在溶劑中。分離出((+)I·(+)II)鹽，先在水中，用NaOH溶液調(diào)pH≥10，濾出固體(+)II后，用鹽酸調(diào)pH1～2，析出(+)I。溶在溶劑中的鹽(－)I·(+)II，經(jīng)消旋化回收((±)I)，再行拆分。各步操作嚴(yán)格控制物料比和溫度，從而控制(+)I的拆分率和質(zhì)量。一次拆分率27～33％，(+)I質(zhì)量含量≥99.5％，比旋光度[α]
文檔編號(hào)C07C51/42GK1490297SQ0213843
公開(kāi)日2004年4月21日 申請(qǐng)日期2002年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月15日
發(fā)明者胡曉, 王玉成, 薛冬, 王理想, 王蘇, 趙紅, 胡 曉 申請(qǐng)人:徐州瑞賽科技實(shí)業(yè)有限公司