專利名稱：黑皮素受體激動劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用于治療，特別適于肥胖和相關(guān)疾病治療的新型肽。
背景技術(shù)：
對于許多非常普遍的疾病的發(fā)展，例如動脈粥樣硬化，高血壓，2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))，血脂障礙，冠心病，以及骨關(guān)節(jié)炎和各種惡性腫瘤，肥胖是公知的危險因素。它通過減少能動性和降低生活質(zhì)量而引起相當(dāng)多的問題。遍及整個工業(yè)化世界，肥胖、進而這些疾病的發(fā)病率日益增長。迄今為止僅有一些藥理學(xué)治療可供利用，即西布曲明(經(jīng)血清素能和去甲腎上腺素能機理發(fā)揮作用，Abbott)和奧利司它(減少脂肪由消化道吸收，Roche制藥)。然而，由于肥胖作為危險因素在嚴(yán)重的、甚至致命的以及普通的疾病中的重要影響，對于可用于肥胖治療的藥物化合物仍然有需求。
術(shù)語肥胖意思是脂肪組織過量。在本文中，肥胖被視為引起健康危險的過度肥胖的任何程度。正常和肥胖個體之間的區(qū)別可能僅僅是估計的，但是肥胖引起的健康危險很可能是肥胖增長的連續(xù)。然而，在本發(fā)明的上下文中，體重指數(shù)(BMI＝按千克計的體重除以按米計的身高的平方)在25以上的個體被認(rèn)為肥胖。
甚至輕微的肥胖也會增加早產(chǎn)兒死亡(premature death)，糖尿病，高血壓，動脈粥樣硬化，膽囊病和某些類型的癌癥的危險。在工業(yè)化的西方世界，在過去幾十年里，肥胖的流行程度已經(jīng)顯著增加。由于肥胖的高流行和其健康后果，它的治療應(yīng)當(dāng)具有高度的公共健康首要性。
當(dāng)能量攝取超出能量消耗時，過量的卡路里貯藏在脂肪組織中，如果這種凈正平衡長時間保持，就會引起肥胖，即，對于體重平衡有兩方面，任何一方的異常(攝入或消耗)能導(dǎo)致肥胖。
阿黑皮素原(POMC)是β-內(nèi)啡肽和黑皮素(melanocortin)肽(包括黑素細(xì)胞刺激激素(α-MSH)和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH))的前體。POMC在一些外周和中樞組織中表達，這些組織包括黑素細(xì)胞，腦垂體和下丘腦神經(jīng)元。在不同的組織中，POMC前體被有差別地加工，取決于表達的部位而產(chǎn)生不同的黑皮素肽表達。在腦垂體的前葉中，主要產(chǎn)生ACTH，而在中葉和下丘腦神經(jīng)元內(nèi)，主要的肽是α-MSH，β-MSH，去乙?；?α-MSH和β-內(nèi)啡肽。黑皮素肽中的幾種，包括ACTH和α-MSH，已經(jīng)被證實在經(jīng)腦室內(nèi)注射入大鼠時具有食欲抑制活性(Vergoni等，European Journal of Phar-macology179，347-355(1990))。在US5731408中公開的人造環(huán)α-MSH類似物，MT-II，也有食欲抑制作用。
已經(jīng)鑒別出五種黑皮素受體亞型的家族(黑皮素受體1-5，也稱為MC1，MC2，MC3，MC4和MC5)。MC1，MC2和MC5主要在外周組織中表達，而MC3和MC4主要被中樞表達，然而，M3還在幾種外周組織中表達。MC3受體除了參與能量體內(nèi)平衡之外，還被認(rèn)為與幾種炎性疾病有關(guān)。對于這些疾病，例如痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，MC3激動劑具有積極效果。MC5受體主要被外周表達，并被認(rèn)為與外分泌和炎癥有關(guān)。MC4受體顯示與體重調(diào)節(jié)和攝食行為有關(guān)，因為MC4敲除小鼠會發(fā)生肥胖(Huzar等，Cell88，131-141(1997))。此外，有關(guān)刺豚鼠的異位中樞表達(MC1，MC3和MC4拮抗劑)或者腦內(nèi)內(nèi)源性存在的MC3和MC4拮抗劑(刺豚鼠基因相關(guān)肽，AGRP)的過度表達的研究證實，這兩種拮抗劑的過度表達會導(dǎo)致肥胖的發(fā)生(K1eibig等，PNAS92，4728-4732(1995))。此外，AGRP C-末端片段的icv注射會增加攝食，且抵銷了α-MSH對食物攝取的抑制作用。
已經(jīng)描述了人類中若干具有推測歸因于MC4受體內(nèi)移碼突變的肥胖的家族病例(例如Yeo等，Nature Genetics20，111-112(1998)，Vaisse等，Nature Genetics20，113-114)。
綜上，MC4激動劑可充當(dāng)食欲減退藥，并且可用于肥胖或肥胖相關(guān)疾病的治療以及其它疾病、病癥或癥狀的治療，它們通過MC4受體的激活而得到改善。
MC4拮抗劑可用于惡病質(zhì)、食欲缺乏的治療，以及用于年老體弱患者中縮腰(waisting)的治療。此外，MC4拮抗劑可用于慢性疼痛、神經(jīng)病和神經(jīng)源性炎癥的治療。
許多專利申請公開了如黑皮素受體調(diào)節(jié)劑之類的小分子，這些申請的例子有WO 03/009850，WO 03/007949和WO 02/081443。
許多專利中也公開了肽作為黑皮素受體調(diào)節(jié)劑的用途。EP292291公開了大量的具有增強效力的α-MSH 7個氨基酸殘基的衍生物，其特征在于例如位于α-MSH序列中第7位的D-Phe和二硫橋的存在。
US 5,731,408公開了環(huán)肽，其長度為七個氨基酸，在4位具有D-2-Nal，它們是MC-4拮抗劑。
US 4,457,864公開了α-MSH的十三肽類似物，它們顯示增強的效力和長效性。優(yōu)選的化合物在4和7位分別具有Nle和D-Phe。
WO 98/27113公開了對于黑皮素受體具有特異結(jié)合親和性的肽，它們包括結(jié)構(gòu)X-Y-His-B-Arg-Z，其中X和Y是氨基酸殘基，Z是芳香族氨基酸殘基，B是D-(2-噻吩基)丙氨酸和D-(3-吡啶基)丙氨酸。
Proc.2ndInter.和17thAmerican Peptide Symp.(June 9-14，2001，San Diego，992，893)公開了具有結(jié)構(gòu)Ac-Nle-c[Asp-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2的MT-II類似物；Peptides，20(3)，1999，401-409公開了具有結(jié)構(gòu)Ac-Nle-c[Asp-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2的MT-II類似物；Bioorg.Med.Chem.Lett，13(7)，2003，1307-1311公開了具有結(jié)構(gòu)Ac-Nle-c[Asp-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2的MT-II類似物；Biochem.Res.Commun.272(1)，2000，23-28中公開了兩種MT-II類似物Ac-Nle-C[Asp-Glu-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2和Ac-Nle-c[Asp-Lys-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2；J.Peptide Res.，62，2003，199-206提到了MT-II類似物Ac-Nle-c[Asp-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2。
提供高效和具有適合溶解度、從而具有結(jié)合適當(dāng)選擇性和生物利用度的黑皮素受體調(diào)節(jié)劑仍然是一項挑戰(zhàn)。
發(fā)明概述發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，特異的MT-II類似物對一種或多種黑皮素受體(即MC1，MC2，MC3，MC4和/或MC5受體)具有高度調(diào)控作用。因而，本發(fā)明涉及式I的肽X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-R1(I)其中X1表示Nle或X-Nle，其中X表示氨基酸或二、三、四或五肽，它由選自D和L型的Asp，Glu，His，Arg，高Arg，Tyr，Asn，Ser，Thr，Lys，Orn，Dap，Dab和Gln的極性或親水性氨基酸殘基組成，并且其中X可進一步包含一個或兩個選自Gly、β-Ala或者D和L型的Pro、Hyp和Ala的氨基酸殘基；其中X1的N-末端氨基可以任選地以?；糠帧-C(O)-?；?，其中R表示具有多達6個碳原子的烷基或烯基，其中所述烷基可選地以一個或多個選自羥基和氨基的取代基取代。
X2表示Glu，Asp，Cys，高Cys，Lys，Orn，Dab，Dap；X3表示Cit，Dab，Dap，環(huán)己基甘氨酸，環(huán)己基丙氨酸，Val，Ile，叔-丁基甘氨酸，Leu，Tyr，Glu，Ala，Nle，Met，Met(O)，Met(O2)，Gln，Gln(烷基)，Gln(芳基)，Asn，Asn(烷基)，Asn(芳基)，Ser，Thr，Cys，Pro，Hyp，Tic，2-PyAla，3-PyAla，4-PyAla，(2-噻吩基)丙氨酸，3-(噻吩基)丙氨酸，(4-噻唑基)Ala，(2-呋喃基)丙氨酸，(3-呋喃基)丙氨酸，Phe，其中所述Phe的苯基部分可選地被鹵素、羥基、烷氧基、硝基、苯甲?；⒓谆?、三氟甲基、氨基或氰基取代。
X4表示D-Phe，其中D-Phe中的苯基部分可選地由選自鹵素、羥基、烷氧基、硝基、甲基、三氟甲基或氰基中的一個或多個取代基取代；X5表示Arg；X6表示Trp，2-Nal，(3-苯并[b]噻吩基)丙氨酸或(S)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉-3-羧酸；
X7表示Glu，Asp，Cys，高Cys，Lys，Orn，Dab，Dap；其中在X2和X7之間有一鍵，使式I的肽通過二硫橋(X2和X7二者獨立地是Cys或高Cys)或者通過由X2或X7側(cè)鏈的羧基基團和X2或X7側(cè)鏈的氨基基團形成的酰胺鍵成環(huán)；R1表示-N(R″)2或者-OR″，每個R”獨立地表示氫或C1-6烷基，它們可選地以一個或多個胺或羥基取代；條件是，如果X3表示Hyp，Ala，Pro，Glu，Lys或Gln，并且X1表示Ac-Nle，那么X2不表示Asp；和其任何藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物或前藥。
在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及所述肽在治療中的用途。
在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及治療方法，包括對有此需要的患者施用所述肽。
在又一項實施方案中，本發(fā)明涉及所述的肽在制備藥物中的用途。
定義本文使用的無前綴的術(shù)語“烷基”指具有例如1至10個碳原子的直鏈或支鏈飽和一價烴基，例如C1-8-烷基。典型的C1-8-烷基基團包括例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲-丁基，異丁基，叔-丁基，正戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，4-甲基戊基，新戊基，正戊基，正己基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基等。本文使用的術(shù)語“C1-8-烷基”還包括仲C3-8-烷基和叔C4-8-烷基。更普遍地，術(shù)語“烷基”旨在表示伯、仲和叔烷基。
本文使用的無前綴的術(shù)語“烯基”指直鏈或支鏈單價烴基，其中包括至少一個碳-碳雙鍵并具有例如2至10個碳原子，例如“C2-8-烷基”。典型的C2-8-烯基基團包括例如乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，1，2-丁二烯-1-基和己-5-烯基。
術(shù)語“鹵素”旨在表示氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“烷氧基”旨在表示式-O-R’的基團，其中R’是如上表示的烷基。
在上下文中，術(shù)語“芳基”旨在表示碳環(huán)芳環(huán)基團或稠合的芳環(huán)基團，其中環(huán)的至少一個是芳香族的。典型的芳基基團包括苯基，聯(lián)苯基，萘基等等。
在本發(fā)明上下文中使用的氨基酸縮寫具有以下含義



在上下文中，術(shù)語“激動劑”規(guī)定為表示激活受體的物質(zhì)。
在上下文中，術(shù)語“拮抗劑”規(guī)定為表示通過結(jié)合相應(yīng)受體而中和或抵消激動劑作用的物質(zhì)。
在上下文中，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”規(guī)定為表示對患者無害的鹽。這樣的鹽包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，藥學(xué)上可接受的金屬鹽，銨鹽和烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸鹽。適合的無機酸的代表例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。適合的有機酸的代表例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、撲酸(pamoic acid)、雙亞甲基水楊酸、乙二磺酸、葡糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。藥學(xué)上可接受的無機或有機酸加成鹽進一步的例子包括J.Pharm.Sci.1977，66，2中列出的藥學(xué)上可接受的鹽，在此引入作為參考。金屬鹽的例子包括鋰、鈉、鉀、鎂鹽等。銨和烷基化銨鹽的例子包括銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、乙基銨、羧乙基銨、二乙基銨、丁基銨、四甲基銨鹽等。
本文使用的化合物的“治療有效量”意指足以治愈、減輕或部分阻止特定疾病及其并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)的量。足以完成此的量被定義為“治療有效量”。適于各個目的的有效量將取決于疾病或損傷的嚴(yán)重性以及患者的體重和一般情況。應(yīng)當(dāng)理解，可采用常規(guī)實驗，通過構(gòu)建數(shù)值矩陣(matrix of values)并測試該矩陣中的不同的點來確定適當(dāng)?shù)膭┝?，這些都在受過訓(xùn)練的醫(yī)師或獸醫(yī)的普通技能之內(nèi)。
本文使用的術(shù)語“治療”意指處理和護理患者，以便對抗病狀，例如疾病或病癥。該術(shù)語規(guī)定包括特定病癥治療的全范圍，其中患者經(jīng)受例如活性化合物的給藥以減輕癥狀或并發(fā)癥，延遲疾病、病癥或病狀的發(fā)展，以減輕或緩解癥狀和并發(fā)癥，和/或治愈或消除疾病、病癥或病狀以及預(yù)防病癥，其中預(yù)防應(yīng)理解為處理和護理患者以對抗疾病、病癥或病狀，并包括活性化合物的給藥以預(yù)防癥狀和并發(fā)癥發(fā)作。受治療的患者優(yōu)選是哺乳動物，尤其是人，但它還包括動物，例如狗、貓、牛、綿羊和豬。
本文使用時，術(shù)語“溶劑化物”是由溶質(zhì)(這種情況下，是按照本發(fā)明的化合物)和溶劑形成的確定化學(xué)計量學(xué)的復(fù)合物。溶劑可以是例如水，乙醇或乙酸。
發(fā)明描述在一項實施方案中，X1表示Nle或R-C(O)-Nle，其中R表示包括多達6個碳原子的烷基或烯基。
在一項實施方案中，R表示多達6個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。特別提及的是甲基。所述烷基可以被一個或多個選自羥基和氨基的取代基取代。
在一項實施方案中，R1表示-N(R”)2，其中每個R”表示氫，或者其中一個R”表示C1-3烷基，例如甲基，乙基或丙基，它可選地被氨基(例如2-氨基-乙基)取代。
在一項實施方案中，X表示Z1-Z2-Z3-Z4-Z5，Z2-Z3-Z4-Z5，Z3-Z4-Z5，Z4-Z5或Z5，其中Z1表示氨基酸，尤其是Gly；Z2表示氨基酸，尤其是Ser或Ala；Z3表示Ser，Ala，Lys，Gln，Asn或D-Ser；Z4表示Tyr，Lys，His，Arg，高Arg，Gln或Asn；和Z5表示Ser，Dab，Ala，Hyp，Gly，Pro或Thr；并且其中X的N-端被R-C(O)-?；?，其中R表示包括多達6個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，尤其是甲基。所述烷基還可以被一個或多個選自羥基和氨基的取代基取代。特別提及的是2-羥基-3-甲基丁酰基和2，4-二氨基丁酰基。
在一項實施方案中，X表示
Ala-Lys-Tyr-Ser-(SEQ ID NO1)，Ala-Lys-Ala-，Asn-Arg-Gly-，Asn-Arg-Hyp-，Asn-Asn-Pro-，Asn-Asn-Thr-，Asn-His-Gly-，Asn-His-Pro-，Asn-高Arg-Hyp-，Asn-高Arg-Thr-，Asn-Tyr-Ser-，Dab-，D-Ser-Arg-Pro-，D-Ser-Arg-Thr-，D-Ser-Asn-Hyp-，D-Ser-Asn-Ser-，D-Ser-His-Ser-，D-Ser-His-Thr-，D-Ser-高Arg-Gly-，D-Ser-高Arg-Pro-，D-Ser-Tyr-Gly-，D-Ser-Tyr-Hyp-，Gln-Arg-Hyp-，Gln-Arg-Ser-，Gln-Asn-Pro-，Gln-Asn-Thr-，Gln-His-Hyp-，Gln-His-Thr-，Gln-高Arg-Gly-，Gln-高Arg-Ser-，Gln-Tyr-Gly-，Gln-Tyr-Pro-，Gly-Ser-Gln-His-Ser-(SEQ ID NO2)，Gly-Ser-Gln-高Arg-Ser-(SEQ ID NO3)，
Ser-Arg-Gly-，Ser-Arg-Pro-，Ser-Arg-Ser-，Ser-Arg-Thr-，Ser-Asn-Gly-，Ser-Asn-Ser-Ser-Gln-His-Ser-(SEQ ID NO4)，Ser-Gln-Ser-，Ser-His-Gly-，Ser-His-Hyp-，Ser-His-Pro-，Ser-His-Ser-，Ser-高Arg-Pro-，Ser-高Arg-Ser-，Ser-高Arg-Thr-，Ser-，Ser-Tyr-Hyp-，Ser-Tyr-Ser-或者Ser-Tyr-Thr-，它們之中的每一個均在N-端被R-C(O)-酰化，其中R表示包括多達6個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，尤其是甲基。所述烷基還可以被一個或多個選自羥基和氨基的取代基取代。特別提及的是2-羥基-3-甲基丁酰基和2，4-二氨基丁?；?。
在一項實施方案中，X1表示Ac-Nle。
在一項實施方案中，X1表示Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle(SEQID NO5)。
在一項實施方案中，X1表示Ac-Ser-His-Ser-Nle(SEQ ID NO88)。
在一項實施方案中，X3表示Met(O2)，Tic，3-PyAla，Ser，Cit，Leu，Phe(4-氨基)，Phe(3，4-二氯)，Phe(3，4-二氟)，Dab，Cgl，Val，Cha，Phe，Dap，Ile，Thr，tBuGly，(4-噻唑基)Ala或Hyp。
在一項實施方案中，X3表示Met(O2)，Tic，3-PyAla，Ser，Cit，Leu，Phe(4-氨基)，Phe(3，4-二氟)，Dab，Phe，Dap，Thr，(4-噻唑基)Ala，Hyp，Ans或Gln。
在一項實施方案中，X3表示Tic，Met(O)2，Ser，Hyp，Cit，Dap，(4-噻唑基)Ala或3-PyAla。
在一項實施方案中，X3表示Met(O2)。
在一項實施方案中，X3表示Hyp或3-PyAla。
在一項實施方案中，X4表示D-Phe，D-Phe(4-氯)，D-Phe(4-碘)，D-Phe(3-三氟甲基)，D-Phe(2-甲基)或D-Phe(2-氯)。
在一項實施方案中，X4表示D-Phe或D-Phe(4-氯)，尤其是D-Phe。
在一項實施方案中，X6表示Trp。
在一項實施方案中，X2表示Glu，X7表示Lys，在另一實施方案中，X2表示Asp，X7表示Lys。
在一項實施方案中，X2-X3-X4-X5-X6-X7表示c[X2-X3-D-Phe-Arg-Trp-Lys]，其中X2表示Glu或Asp并且X3表示Met(O2)，Tic，3-PyAla，Ser，Cit，Leu，Phe(4-氨基)，Phe(3，4-二氯)，Phe(3，4-二氟)，Dab，Cgl，Val，Cha，Phe，Dap，Ile，Thr，tBuGly，(4-噻唑基)Ala或Hyp。尤其是，X2可表示Glu。特別地，X3可表示Tic，Met(O)2，Ser，Hyp，Cit，Dap，(4-噻唑基)Ala或3-PyAla，特別提及的有Hyp。
在一項實施方案中，X2-X3-X4-X5-X6-X7表示c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]。
在一項實施方案中，X3表示Tic，Met(O)2，Ser，Hyp，Cit，Dap，(4-噻唑基)Ala或3-PyAla，并且X1表示Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-(SEQ ID NO5)或Ac-Nle。
在一項實施方案中，X3表示Tic，Met(O)2，Ser，Hyp，Cit，Dap，(4-噻唑基)Ala或3-PyAla，X1表示Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-(SEQ ID NO5)或Ac-Nle，并且X4表示D-Phe，X6表示Trp，X2表示Asp。
在一項實施方案中，X3表示Tic，Met(O)2，Ser，Hyp，Cit，Dap，(4-噻唑基)Ala或3-PyAla，X1表示Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-(SEQ ID NO5)或Ac-Nle，并且X4表示D-Phe，X6表示Trp，X2表示Glu。
在一項實施方案中，本發(fā)明的肽選自以下組中Ac-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO6)Ac-Nle-c[Glu-Leu-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO7)Ac-Nle-c[Glu-Phe(3，4-二氯)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO8)Ac-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO9)Ac-Nle-c[Glu-Dab-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO10)Ac-Nle-c[Glu-Cgl-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO11)Ac-Nle-c[Glu-Val-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO12)Ac-Nle-c[Glu-Tic-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO13)Ac-Nle-c[Glu-Cha-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO14)Ac-Nle-c[Glu-Ile-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO15)Ac-Nle-c[Glu-tBuGly-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO16)Ac-Nle-c[Glu-Phe(3，4-二氟)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO17)Ac-Nle-c[Glu-Phe-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO18)Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO19)H-Ala-Lys-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO20)2-羥基-3-甲基丁酰基-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO21)H-Dab-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO22)H-Ala-Lys-Ala-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO23)Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(4-碘)-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO24)Hex-5-enoyl-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO25)Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO26)Ac-Gly-Ser-Gln-高Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO27)Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO28)Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO29)Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-(2-氨基乙基)酰胺(SEQ ID NO30)Ac-Nle-c[Asp-Phe(4-氨基)-D-Phe(4-氯)-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO31)Ac-Asn-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO32)Ac-D-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO33)Ac-Gln-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO34)Ac-Ser-高Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO35)
Ac-Gln-高Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO36)Ac-Ser-Asn-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO37)Ac-D-Ser-Asn-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO38)Ac-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO39)Ac-D-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO40)Ac-Ser-His-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO41)Ac-Gln-His-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO42)Ac-Gln-Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO43)Ac-Asn-Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO44)Ac-Asn-高Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO45)Ac-D-Ser-Asn-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO46)Ac-Gln-Tyr-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO47)Ac-Ser-His-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Ar9-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO48)Ac-Asn-His-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO49)Ac-Ser-Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO50)Ac-D-Ser-Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO51)Ac-Ser-高Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO52)Ac-D-Ser-高Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO53)Ac-Gln-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO54)Ac-Asn-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO55)Ac-Ser-Tyr-Thr-Nle-c[Glu-Hyy-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO56)Ac-D-Ser-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO57)Ac-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO58)Ac-Ser-Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO59)Ac-D-Ser-Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO60)Ac-Ser-高Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO61)Ac-Asn-高Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO62)Ac-Gln-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO63)Ac-Asn-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO64)Ac-D-Ser-Tyr-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO65)Ac-Gln-Tyr-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO66)Ac-Ser-His-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO67)Ac-Asn-His-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO68)Ac-Ser-Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO69)Ac-Asn-Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO70)
Ac-D-Ser-高Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO71)Ac-Gln-高Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO72)Ac-Ser-Asn-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO73)Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO74)Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO75)Ac-Ser-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO76)Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Asp-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO77)Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO78)Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(3-三氟甲基)-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO79)Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(2-甲基)-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO80)Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(2-氯)-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO81)Ac-Nle-c[Asp-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO82)Ac-Nle-c[Asp-Dap-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO83)Ac-Nle-c[Asp-(4-噻唑基)Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO84)Ac-Nle-c[Asp-Phe(4-氨基)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO85)Ac-Nle-c[Asp-Cit-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO86)Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Asp-(4-噻唑基)Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO87).
本發(fā)明其它的實施方案根據(jù)權(quán)利要求書是清楚的。
在本發(fā)明的一項實施方案中，所述化合物是黑皮素受體激動劑。
在本發(fā)明的一項實施方案中，所述化合物是MC4激動劑。
在本發(fā)明的一項實施方案中，所述化合物是選擇性的MC4激動劑。關(guān)于這點，選擇性應(yīng)理解成與化合物針對于MC1，MC3和/或MC5的活性有關(guān)。如果與作為有效的MC1，MC3和/或MC5激動劑相比，化合物是明顯更有效的MC4激動劑，則它被認(rèn)為是選擇性的MC4激動劑?？砂凑赵囼濱V(MC1)和試驗V(MC4)所述，在受體結(jié)合試驗中確定化合物針對于MC1和MC4的效力。如果化合物針對于MC4的效力比針對于MC1的效力高10倍以上，例如50倍以上，例如100倍以上，則它被認(rèn)為相對于MC1而言是選擇性的MC4激動劑?？砂凑赵囼濱I(MC3和MC5)和試驗III(MC4)所述，在功能試驗中測定化合物針對于MC3、MC4和MC5的效力。如果化合物針對于MC4的效力比針對于MC3的效力高10倍以上，例如50倍以上，例如100倍以上，則它被認(rèn)為相對于MC3而言是選擇性的MC4激動劑。如果化合物針對于MC4的效力比針對于MC5的效力高10倍以上，例如50倍以上，例如100倍以上，則它被認(rèn)為相對于MC5而言是選擇性的MC4激動劑。在具體的實施方案中，本發(fā)明的化合物相對于MC1、相對于MC3、相對于MC5、相對于MC1和MC3、相對于MC1和MC5、相對于MC3和MC5或者相對于MC1、MC3和MC5而言是選擇性的MC4激動劑。
在一項實施方案中，本發(fā)明的化合物是選擇性的MC4激動劑和MC3拮抗劑。關(guān)于這點，如果化合物如上討論的，相對于MC1和MC5而言是選擇性的MC4激動劑，如試驗II所述測量時可拮抗MC3，則它被認(rèn)為是選擇性的MC4激動劑和MC3拮抗劑。IC50值小于100nM，例如小于10nM，例如小于5nM，例如小于1nM的化合物被認(rèn)為是MC3拮抗劑。
在一項實施方案中，本發(fā)明的化合物既是選擇性的MC3激動劑又是選擇性的MC4激動劑。關(guān)于這點，如果與化合物是有效的MC1和MC5激動劑相比，該化合物是明顯更有效的MC3和MC4激動劑，則它被認(rèn)為是選擇性的MC3和MC4激動劑。通過比較如試驗IV所述測定的對于MC1的效力和如試驗II所述測定的對于MC3的效力，可確定化合物針對于MC1和MC3的選擇性。如果化合物針對于MC3的效力比針對于MC1的效力高10倍以上，例如50倍以上，例如100倍以上，則它被認(rèn)為相對于MC1而言是選擇性的MC3激動劑。通過比較如試驗II所述測定的效力，可以確定化合物相對于MC3和MC5的選擇性。如果化合物針對于MC3的效力比針對于MC5的效力高10倍以上，例如50倍以上，例如100倍以上，則它被認(rèn)為相對于MC5受體而言是選擇性的MC3激動劑?；衔锵鄬τ贛C3和MC5而言的MC4選擇性可以如上所述確定。
本發(fā)明的化合物可調(diào)節(jié)黑皮素受體，因此認(rèn)為它們特別適于可通過調(diào)節(jié)黑皮素受體活性得到治療的疾病或狀態(tài)的治療。尤其是，本發(fā)明的化合物被認(rèn)為適于通過激活MC-4受體而治療疾病或狀態(tài)。
在一項實施方案中，本發(fā)明提供延遲IGT發(fā)展成2型糖尿病的方法，該方法包括對有此需要的患者施用有效量的本發(fā)明的化合物。
在一項實施方案中，本發(fā)明提供延遲2型糖尿病發(fā)展成胰島素需求型糖尿病的方法，該方法包括對有此需要的患者施用有效量的本發(fā)明的化合物。
在一項實施方案中，本發(fā)明涉及治療肥胖或預(yù)防超重的方法，該方法包括對有此需要的患者施用有效量的本發(fā)明的化合物。
在一項實施方案中，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)食欲的方法，該方法包括對有此需要的患者施用有效量的本發(fā)明的化合物。
在一項實施方案中，本發(fā)明涉及引發(fā)飽滿感的方法，該方法包括對有此需要的患者施用有效量的本發(fā)明的化合物。
在一項實施方案中，本發(fā)明涉及在成功減重之后預(yù)防重量恢復(fù)的方法。
在一項實施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防重量增加的方法，該方法包括對有此需要的患者施用有效量的本發(fā)明的化合物。
在一項實施方案中，本發(fā)明涉及增加能量消耗的方法。
在一項實施方案中，本發(fā)明提供治療與超重或肥胖有關(guān)的疾病或狀態(tài)的方法，該方法包括對有此需要的患者施用有效量的本發(fā)明的化合物。
在一項實施方案中，本發(fā)明涉及治療食欲過盛的方法，該方法包括對有此需要的患者施用有效量的本發(fā)明的化合物。
在一項實施方案中，本發(fā)明涉及治療選自下述的疾病或狀態(tài)的方法動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量減低(IGT)、血脂障礙、冠心病、膽囊病、膽石癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、性功能障礙和早產(chǎn)兒死亡的風(fēng)險，該方法包括對有此需要的患者施用有效量的本發(fā)明的化合物。
具體地，本發(fā)明的化合物可適用于肥胖或超重患者中的疾病的治療。因此，本發(fā)明還提供治療肥胖患者中選自下述的疾病或狀態(tài)的方法2型糖尿病、葡萄糖耐量減低(IGT)、血脂障礙、冠心病、膽囊病、膽石癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、性功能障礙和肥胖患者中早產(chǎn)兒死亡的風(fēng)險，該方法包括對有此需要的患者施用有效量的本發(fā)明的化合物。
另外，NC4激動劑對胰島素敏感性、通過調(diào)節(jié)獎賞系統(tǒng)對藥物濫用、對出血性休克均具有積極效果。此外，MC3和MC4激動劑具有退熱作用，并且都被推測與外周神經(jīng)再生有關(guān)，還已知MC4受體可降低應(yīng)激反應(yīng)。
在以上公開的所有治療方法中，本發(fā)明的化合物可以單獨給藥。然而，它還可以與一種或多種另外的治療活性化合物順序地或者相伴地聯(lián)合給藥。
一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其中包含本發(fā)明的化合物，并可選地聯(lián)合一種或多種另外的治療活性化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，單位劑型包括約0.05mg至約1000mg，例如約0.1mg至約500mg，例如約0.5mg至約200mg的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在制備治療選自下述的疾病或狀態(tài)的藥劑中的用途超重或肥胖、食欲過盛、動脈粥樣硬化、高血壓、2型糖尿病、葡萄糖耐量減低(IGT)、血脂障礙、冠心病、膽囊病、膽石癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、性功能障礙和早產(chǎn)兒死亡的風(fēng)險。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物單獨或與另外的治療活性化合物相組合在制備藥劑中的用途，該藥劑可有效用于延遲IGT發(fā)展成2型糖尿病、延遲2型糖尿病發(fā)展成胰島素需求型糖尿病、調(diào)節(jié)食欲、引發(fā)飽滿感、預(yù)防成功減重之后可重量恢復(fù)或增加能量消耗。
如上所述，本發(fā)明的化合物可以與一種或多種治療活性化合物組合給藥或應(yīng)用。適合的另外的化合物可選自抗糖尿病劑、抗高血脂劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑和適于治療糖尿病引起的或與其相關(guān)的并發(fā)癥的藥劑。
適合的抗糖尿病劑包括胰島素、GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)衍生物，例如WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)中公開的那些(在此引入作為參考)，以及口服活性降血糖劑。
適合的口服活性降血糖劑優(yōu)選包括咪唑啉類，磺酰脲類，雙胍類，氯茴苯酸類，二唑烷二酮類，噻唑烷二酮類，胰島素增敏劑，α-葡萄糖苷酶抑制劑，如鉀通道開放劑之類的作用于胰腺β-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的藥劑，例如WO97/26265、WO99/03861和WO00/37474(Novo Nordisk A/S)中公開的那些(在此引入作為參考)，鉀通道開放劑，例如ormitiglinide，鉀通道阻滯劑，例如那格列奈或BTS-67582，胰高血糖素拮抗劑例如WO99/01423和WO00/39088(NovoNordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中公開的那些(在此引入它們的所有作為參考)，GLP-1激動劑，例如WO00/42026公開的那些(Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals，Inc.)(在此引入作為參考)，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑，PTPase(蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶)抑制劑，葡糖激酶激活劑，例如Hoffmann LaRoche在WO02/08209中描述的那些，參與刺激糖異生和/或糖原分解的肝酶的抑制劑，葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑，GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制劑，改變脂質(zhì)代謝的化合物，例如抗高血脂劑和抗脂血癥劑，降低食物攝取的化合物，及PPAR(過氧化物酶體增殖物激活的受體)和RXR(視黃醇類X受體)激動劑，例如ALRT-268，LG-1268或LG-1069。
適合的另外的治療活性化合物的其它例子包括胰島素或胰島素類似物，磺酰脲類，例如甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，妥拉磺尿，格列本脲，格列吡嗪，格列美脲，格列齊特(glicazide)，格列本脲，雙胍，例如甲福明，美格列奈，例如瑞格列奈或色那列奈/那格列奈。
適合的另外的治療活性化合物的其它例子包括噻唑烷二酮胰島素增敏劑例如曲格列酮，環(huán)格列酮，吡格列酮，羅格列酮，isaglitazone，達格列酮，恩格列酮，CS-011/CI-1037或T 174或者WO 97/41097(DRF-2344)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121和WO 98/45292(Reddy博士研究基金(Dr.Reddy’s ResearchFoundation))公開的化合物，它們在此引入作為參考。
適合的另外的治療活性化合物的其它例子包括胰島素增敏劑，例如GI 262570，YM-440，MCC-555，JTT-501，AR-H039242，KRP-297，GW-409544，CRE-16336，AR-H049020，LY510929，MBX-102，CLX-0940，GW-501516或者WO 99/19313(NN622/DRF-2725)、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193(Dr.Reddy’s ResearchFoundation)和WO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190及WO 00/63189(Novo Nordisk A/S)中公開的化合物，這些文獻在此引入作為參考。
適合的另外的治療活性化合物的其它例子包括α-葡萄糖苷酶抑制劑，例如伏格列波糖，乙格列酯，米格列醇或阿卡波糖。
適合的另外的治療活性化合物的其它例子包括糖原磷酸化酶抑制劑，例如WO 97/09040(Novo Nordisk A/S)描述的化合物。
適合的另外的治療活性化合物的其它例子包括葡糖激酶激活劑。
適合的另外的治療活性化合物的其它例子包括作用于胰腺β-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道上的藥劑，例如甲苯磺丁脲，格列本脲，格列吡嗪，格列齊特，BTS-67582或瑞格列奈。
適合的另外的治療活性化合物的其它例子包括那格列奈。
適合的另外的治療活性化合物的其它例子包括抗高血脂劑或抗脂血劑，例如考來烯胺，考來替泊，氯貝丁酯，吉非貝齊，洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，普羅布考或右旋甲狀腺素。
所述另外的治療活性化合物的其它例子包括抗肥胖化合物或食欲調(diào)節(jié)劑。這樣的化合物選自由下述組成的組CART(可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄物)激動劑，NPY(神經(jīng)肽Y)拮抗劑，MC3(黑皮素3)激動劑，MC4(黑皮素4)激動劑，阿立新拮抗劑，TNF(腫瘤壞死因子)激動劑，CRF(促皮質(zhì)激素釋放因子)激動劑，CRF BP(促皮質(zhì)激素釋放因子結(jié)合蛋白)拮抗劑，優(yōu)洛可定(urocortin)激動劑，β3腎上腺素能激動劑例如CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267或AZ-40140，MSH(黑素細(xì)胞刺激激素)激動劑，MCH(黑素細(xì)胞-聚集激素)拮抗劑，CCK(縮膽囊肽)激動劑，血清素再攝取抑制劑(氟西汀，賽樂特或西酞普蘭)，血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，5HT(血清素)激動劑，鈴蟾肽激動劑，甘丙肽(galanin)拮抗劑，生長激素，生長因子例如催乳素或胎盤催乳激素，生長激素釋放化合物，TRH(促甲狀腺激素(thyreotropin)釋放激素)激動劑，UCP 2或3(解偶聯(lián)蛋白2或3)調(diào)節(jié)劑，化學(xué)解耦聯(lián)劑，瘦素(leptin)激動劑，DA(多巴胺)激動劑(溴隱亭，刺劑)，脂酶/淀粉酶抑制劑，PPAR調(diào)節(jié)劑，RXR調(diào)節(jié)劑，TRβ激動劑，腎上腺素能CNS刺激劑，AGRP(agouti related protein)抑制劑，H3組胺拮抗劑，例如WO 00/42023，WO 00/63208和WO 00/64884中公開的那些(這些文獻在此引入作為參考)，exendin-4，GLP-1激動劑和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子。進一步的抗肥胖劑是安非他酮(抗抑郁劑)，托吡酯(抗驚厥藥)，依考匹泮(ecopipam)(多巴胺D1/D5拮抗劑)，納曲酮(阿片樣拮抗劑)，和肽YY3-36(Batterham等，Nature418，650-654(2002))。
在一項實施方案中，抗肥胖劑是瘦素。
在一項實施方案中，抗肥胖劑是肽YY3-36。
在一項實施方案中，抗肥胖劑是血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑例如西布曲明。
在一項實施方案中，抗肥胖劑是脂酶抑制劑例如奧利司他。
在一項實施方案中，抗肥胖劑是腎上腺素能CNS刺激劑例如右旋安菲他明、安非他明、芬特明、馬吲哚苯二甲嗎啉、安非拉酮、芬氟拉明或右芬氟拉明。
適合的另外的治療活性化合物的其它例子包括抗高血壓劑。抗高血壓劑的例子是β-阻滯劑例如阿普洛爾，阿替洛爾，噻嗎洛爾，吲哚洛爾，普萘洛爾和美托洛爾，ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑例如貝那普利，卡托普利，依那普利，福辛普利，賴諾普利，喹那普利和雷米普利，鈣通道阻滯劑例如硝苯地平，非洛地平，尼卡地平，伊拉地平，尼莫地平，地爾硫卓和維拉帕米，以及α-阻滯劑例如多沙唑嗪，烏拉地爾，派唑嗪和特拉唑嗪。
在本發(fā)明用途和方法的實施方案中，本發(fā)明的化合物可以與一種以上上述的化合物一起聯(lián)合給藥或施用，例如聯(lián)合甲福明和磺酰脲類例如格列本脲；磺酰脲類和阿卡波糖；那格列奈和甲福明；阿卡波糖和甲福明；磺酰脲類，甲福明和曲格列酮；胰島素和磺酰脲類；胰島素和甲福明；胰島素，甲福明和磺酰脲類；胰島素和曲格列酮；胰島素和洛伐他??；等。
藥物組合物按照本發(fā)明使用的化合物可以單獨或者結(jié)合藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑給藥，可以是單劑或多劑給藥?？梢砸运帉W(xué)上可接受的載體或稀釋劑以及任何其它已知的助劑和賦形劑，依照常規(guī)技術(shù)，例如Remington藥學(xué)科學(xué)和實踐(The Science and Practice ofPharmacy)，第20版，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，2000所公開的技術(shù)，配制按照本發(fā)明的藥物組合物。
可以具體地配制所述藥物組合物，以便通過任何適合的途徑給藥，例如經(jīng)口，直腸，鼻，肺，局部(包括頰和舌下)，透皮，腦池內(nèi)的，腹膜內(nèi)，陰道和非腸道的(包括皮下的，肌內(nèi)的，鞘內(nèi)的，靜脈內(nèi)的和真皮內(nèi)的)途徑，口服途徑是優(yōu)選的?？梢岳斫猓瑑?yōu)選的途徑將取決于要治療的受試者的一般情況和年齡，要治療的病癥性質(zhì)和選擇的活性組分。
已經(jīng)明確，許多MT-II類似物顯示短的半衰期，從而這些化合物的影響在給藥后非常迅速地消失。此問題可以采用較短給藥間隔的給藥方案或無間隔的給藥方案(即連續(xù)給藥)，或者特征在于由不給藥的周期中斷的連續(xù)給藥周期的給藥方案來避免。
各種泵和裝置是本領(lǐng)域已知的，它們適用于連續(xù)或斷續(xù)給藥。在其最簡單的形式中，這樣放置含有以有效形式給予的藥物的儲器，從而由重力(任選經(jīng)控制流動的閥)強制所述藥物經(jīng)針或類似穿透外皮的裝置進入受試者，以便允許皮下、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。采用泵而不是重力以提供需要的力量也是已知的。這樣的泵可以是外部泵，或者它們可和儲器一起移植入受試者體內(nèi)。這里描述的泵可以由受試者攜帶，且泵的流速可單獨地調(diào)整以優(yōu)化其效果，其中考慮到使用的藥物和要治療的受試者。
當(dāng)前發(fā)明的組合物特別地可用于受控、持續(xù)、延長、受阻和緩慢釋放藥物輸送系統(tǒng)的制劑中。更具體地，組合物可用于非腸道的控制釋放和持續(xù)釋放系統(tǒng)(兩個系統(tǒng)均導(dǎo)致在給藥次數(shù)上許多倍的減少)制劑，并且不限于此，這為熟練的技術(shù)人員公知。甚至更優(yōu)選地，由控制釋放和持續(xù)釋放系統(tǒng)皮下給藥。不限制本發(fā)明的范圍，控制釋放體系和組合物的有用實例是水凝膠、油凝膠、液晶、聚合膠束(polymeric micelles)、微球和納米粒子。
適于口服給藥的藥物組合物包括固體劑型，例如硬或軟膠囊，片劑，錠劑(troches)，糖衣片(dragees)，藥丸，糖錠劑(lozenges)，粉劑和顆粒劑。適當(dāng)?shù)臅r候，它們可以以包衣例如腸溶衣制備，或者可以按照本領(lǐng)域公知的方法配制它們，以便提供活性組分的受控制釋放，例如持續(xù)或延長釋放。
適于口服給藥的液體劑型包括溶液，乳劑，水性或油性懸浮液，糖漿劑和酏劑。
適于非腸道給藥的藥物組合物包括無菌水性和非水性可注射溶液、分散液、懸浮液或乳劑以及使用之前在無菌可注射溶液或分散液中重構(gòu)的無菌粉末。貯庫注射制劑也涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
其它的適合的給藥形式包括栓劑、噴霧劑、軟膏、乳劑、凝膠、吸入劑、皮膚貼片、植入片等。
一般口服劑量是約0.001至約100mg/kg體重每天，優(yōu)選約0.01至約50mg/kg體重每天，更優(yōu)選約0.05至約10mg/此體重每天，以一次或多次劑量(例如1至3次劑量)給藥。如上所討論，預(yù)計連續(xù)或斷續(xù)給藥是有益的。精確劑量將取決于給藥頻率和模式，所治療受試者的性別，年齡，重量和一般情況，所治療的病癥和任何要治療的伴發(fā)病的性質(zhì)和嚴(yán)重性，以及對熟練技術(shù)人員明顯的其它因素。
通過熟練技術(shù)人員已知的方法，制劑可方便地以單位劑型給藥。典型的適于每天一次或多次(例如每天1至3次)口服給藥的單位劑型可包含0.05至約1000mg，優(yōu)選約0.1至約500mg，更優(yōu)選約0.5mg至約200mg。
對于非腸道途徑，例如靜脈內(nèi)的、鞘內(nèi)的、肌內(nèi)的和類似的給藥，一般劑量在按照口服給藥所采用劑量的大約一半的數(shù)量級。
按照本發(fā)明適用的化合物通常以游離物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式應(yīng)用。實例是具有游離堿效用的化合物的酸加成鹽和具有游離酸效用的化合物的堿加成鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指按照本發(fā)明使用的化合物的無毒性鹽，它們通常通過使游離堿與適當(dāng)?shù)挠袡C或無機酸反應(yīng)或者通過使酸與適當(dāng)?shù)挠袡C或無機堿反應(yīng)而制備。當(dāng)按照本發(fā)明使用的化合物(例如式(I)的化合物)含有游離堿時，這樣的鹽以常規(guī)的方式通過以化學(xué)當(dāng)量的藥學(xué)上可接受的酸處理該化合物的溶液或懸浮液而制備。當(dāng)按照本發(fā)明使用的化合物(例如式(I)的化合物)含有游離酸時，這樣的鹽以常規(guī)的方式通過以化學(xué)當(dāng)量的藥學(xué)上可接受的堿處理該化合物的溶液或懸浮液而制備。具有羥基基團的化合物的生理學(xué)上可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與適當(dāng)?shù)年栯x子例如鈉或銨離子的組合。其它的非藥學(xué)上可接受的鹽在可用于本發(fā)明的化合物的制備中也是有用的，并且這些構(gòu)成本發(fā)明的又一方面。
為了非腸道給藥，可以采用無菌含水溶液、含水丙二醇或芝麻油或花生油中的本發(fā)明所使用化合物的溶液。如果需要，這樣的水溶液應(yīng)當(dāng)適當(dāng)?shù)鼐彌_，并且首先以足夠的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑變得等滲。水溶液特別適于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)給藥。采用的無菌水性介質(zhì)均可通過熟練技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)容易地獲得。
適合的藥學(xué)載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑，無菌水溶液和各種有機溶劑。固體載體的例子有乳糖、白土、蔗糖、環(huán)糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和纖維素的低級烷基醚。液體載體的例子是糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。同樣地，載體或稀釋劑可包括本領(lǐng)域已知的任何持續(xù)釋放的材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，它們可單獨的或與蠟混合應(yīng)用。通過聯(lián)合應(yīng)用按照本發(fā)明使用的化合物和藥學(xué)上可接受的載體所制成的藥物組合物可以多種適于所公開的給藥途徑的劑型容易地給藥。該制劑可通過藥學(xué)領(lǐng)域已知的方法方便地以單位劑型呈遞。
本發(fā)明適于口服給藥的制劑可以作為離散的單元例如膠囊或片劑呈遞，每個單元含有預(yù)定量的活性組分，并且它們可包含適合的賦形劑。此外，口服可利用的制劑可以是粉劑或顆粒劑，水性或非水性液體中的溶液或懸浮液，或者水包油或油包水液體乳劑形式。
旨在口服施用的組合物可按照任何已知的方法制備，這樣的組合物可含有一種或多種選自增甜劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑中的藥劑，以便提供藥學(xué)上精致和可口的制劑。片劑可包含與無毒性、藥學(xué)上可接受的適用于片劑制備的賦形劑混合的活性組分。這些賦形劑可以是例如，惰性稀釋劑，例如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如，淀粉，明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如，硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的，或者它們可以通過已知技術(shù)包衣，以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而在較長時期內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可采用時間延遲材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可以。它們還可通過美國專利Nos.4,356,108；4,166,452；和4,265,874描述的技術(shù)包衣(這些文獻在此引入作為參考)，以制成滲透治療片劑，用于控制釋放。
適于口服使用的制劑還可以作為硬明膠膠囊提供，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)相混合，或者以軟明膠膠囊提供，其中活性組分與水或油介質(zhì)混合(例如花生油，液體石蠟，或橄欖油)相混合。
水性懸浮液可包含與適于制備水性懸浮液的賦形劑混合的活性化合物。這樣的賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素納，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，黃蓍膠和阿拉伯膠；分散或潤濕劑可以是天然產(chǎn)生的磷酯例如卵磷酯，或環(huán)氧烷和脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如，十七碳乙烯氧基鯨蠟醇，或者環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或者環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液還可包含一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑，和一種或多種增甜劑，例如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可通過在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或者在例如液體石蠟的礦物油中懸浮活性成分來制備。油性懸浮液可包含增稠劑，例如蜂蠟，硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤朐鎏饎缫陨详U明的那些，以及調(diào)味劑，以提供可口的口服制劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸來保存。
適于通過加入水制備水性懸浮液的可分散粉劑和顆粒劑可提供與分散或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性化合物。適合的分散或潤濕劑和懸浮劑例如是上文所述的那些。另外的賦形劑，例如增甜、調(diào)味和著色劑也可以存在。
包括按照本發(fā)明使用的化合物的藥物組合物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟，或其混合物。適合的乳化劑可以是天然產(chǎn)生的樹膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠，天然產(chǎn)生的磷酯，例如大豆、卵磷脂和衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脫水山梨醇單油酸酯，以及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳劑還可包含增甜和調(diào)味劑。
可以用增甜劑，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖漿劑和酏劑。這樣的制劑還可包含潤藥(demulcent)、防腐劑和調(diào)味劑以及著色劑。這類藥物組合物可以是無菌可注射的水性或油狀懸浮液形式。這種懸浮液可按照已知的方法采用以上描述的適合的分散或潤濕劑和懸浮劑制備。無菌可注射的制劑還可以是處于無毒性的非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿妮d體和溶劑有水，林格氏溶液，和等滲的氯化鈉溶液。此外，無菌、不揮發(fā)性油也可方便地用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，任何溫和的不揮發(fā)性油可以采用合成的單-或二甘油酯。此外，脂肪酸(例如油酸)也可用于可注射的制劑中。
組合物還可以是適于本發(fā)明化合物的直腸給藥的栓劑形式。這些組合物可以通過將藥物和適合的非刺激性賦形劑相混合來制備，所述賦形劑在常溫是固體，但在直腸溫度下是液體，從而將在直腸中融化以釋放藥物。這樣的植物包括例如可可脂和聚乙二醇。
為了局部使用，含有本發(fā)明化合物的霜、軟膏、凝膠劑、溶液或懸浮液等均包括在內(nèi)。為了此應(yīng)用，局部應(yīng)用應(yīng)當(dāng)包括口洗劑和含漱劑。
按照本發(fā)明適用的化合物還可以是以脂質(zhì)體輸送系統(tǒng)形式給藥，例如小型單層囊泡，大型單層囊泡，和多層囊泡。脂質(zhì)體可以由許多磷脂制成，例如膽固醇、硬脂胺，或磷脂酰膽堿。
此外，某些按照本發(fā)明適用的化合物可以用水或通常的有機溶劑形成溶劑化物。這樣的溶劑化物也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
從而，在又一實施方案中，提供了藥物組合物，其中包含按照本發(fā)明使用的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
如果固體載體用于口服給藥，該制劑可以是壓片的，以粉末或小丸形式置于硬明膠膠囊內(nèi)，或者它可以是錠劑或糖錠劑形式。固體載體的量可以廣泛變化，但通常是約25mg至約1g。如果采用液體載體，該制劑可以是糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊或者諸如水性或非水性液體懸浮液或溶液之類的無菌可注射液體形式。
實施例本發(fā)明的所有化合物可以通過熟練技術(shù)人員采用標(biāo)準(zhǔn)的偶合和去保護步驟合成。所有必需的工具和合成方法的說明可以見于“TheFine Art Of Solid Phase Synthesis”，2002/3 Catalog，Novabiochem。
典型的包括環(huán)化步驟的實施例如下Ac-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
1.a按照Fmoc策略，在0.25mmol規(guī)模Applied Biosystems 431A肽合成儀內(nèi)，采用制造商提供的FastMoc UV方案，合成受保護的肽基樹脂H-Nle-Glu(OPip)-Met(O2)-D-Phe-Arg(Pmc)-Trp(Boc)-Lys(Mtt)-(Rink樹脂)，該方案采用HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基-)-1，1，3，3四甲基脲六氟磷酸鹽介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)，在NMP(N-甲基吡咯烷酮)內(nèi)進行，并通過UV監(jiān)控Fmoc保護基的去保護。用于合成的起始樹脂是具有0.51mmol/g負(fù)荷量的0.50g(4-((2′，4′-二甲氧基苯基)-(Fmoc-氨基)甲基)-苯氧基樹脂(Rink樹脂)(Novabiochem)。使用的被保護的氨基酸衍生物是Fmoc-Nle-OH，F(xiàn)moc-D-Phe-OH，F(xiàn)moc-Arg(Pmc)-OH，F(xiàn)moc-Lys(Mtt)-OH，F(xiàn)moc-Trp(Boc)-OH，F(xiàn)moc-Glu(OPip)-OH，F(xiàn)moc-Met(O2)-OH。
1.b接著，將得自(1.a)的肽樹脂用乙酸(1.0mmol)，HODhbt(3，4-二氫-3-羥基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪)(1.0mmol)，DIC(二異丙基碳二亞胺)(1.0mmol)，DIEA(N，N-二異丙基乙胺)(0.25mmol)，NMP 5ml的預(yù)活化溶液乙?；?小時后于室溫濾出樹脂并用NMP和DCM(二氯甲烷)洗滌。
1.c將得自(1.b)的樹脂用5×10ml 2％TFA(三氟乙酸)，2％TES(三乙基硅烷)在DCM中隨著有規(guī)律的混合處理60分鐘。樹脂以NMP，具有5％DIEA的NMP和NMP洗滌。在5mL NMP中，采用HODhbt(1.0mmol)，PyBOP((苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷六氟磷酸鹽1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷六氟磷酸鹽))(1.0mmol)和DIEA(2.0mmol)隨著有規(guī)律的混合對肽環(huán)化4小時。樹脂以NMP和DCM洗滌。
1.d通過在室溫下用10mL 2.5％水、2.5％TES的TFA溶液攪拌60分鐘，由得自(1.c)的被保護的肽基樹脂切下肽。過濾切割混合物，濾液通過氮蒸氣濃縮至約1ml。用50ml二乙醚從此油中沉淀出粗制肽，用50ml二乙醚洗滌3次。
這種粗制環(huán)肽通過制備性RP-HPLC純化。對于分析數(shù)據(jù)，參見以下實施例4。
在下列實施例中，Rt值是保留時間，質(zhì)量數(shù)值是通過MS檢測器、通過采用以下LC/MS裝置之一獲得的那些。
LC/MS系統(tǒng)1Agilent 1100系列，電噴射；柱Waters XTerraC185μm 3.0×50mm；水/乙腈，含0.05％TFA；梯度0至6.75分鐘5％→100％乙腈，洗脫直至t＝9.0分鐘；流速1.5ml/分鐘。
LC/MS系統(tǒng)2Sciex API-100四極MS，電噴射；柱WatersXTerraC185μm 3.0×50mm；水/乙腈，含0.05％TFA；梯度0至7.5分鐘5％→90％乙腈，洗脫直至t＝10.0分鐘；流速1.5ml/分鐘。
LC/MS系統(tǒng)3Sciex API-150Ex四極MS，電噴射；柱WatersXTerraC185μm 3.0×50mm；水/乙腈，含0.05％TFA；梯度1.0至2.0分鐘5％→15％乙腈，2.0至28.0分鐘15％→45％乙腈，28.0至30.0分鐘45％→90％乙腈，洗脫直至t＝30.0分鐘；流速1.5ml/分鐘。
LC/MS系統(tǒng)4如上針對系統(tǒng)3所述，但具有另一梯度1.0至3.0分鐘5％→20％乙腈，3.0至16.0分鐘20％→50％乙腈，16.0至18.0分鐘50％→90％乙腈，洗脫直至t＝18.0分鐘。
實施例1Ac-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系統(tǒng)2)Rt＝6.40min；(m+1)＝1050
實施例2Ac-Nle-c[Glu-Leu-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系統(tǒng)1)Rt＝3.06min；(m+1)＝1015實施例3Ac-Nle-c[Glu-Phe(3，4-二氯)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系統(tǒng)1)Rt＝3.41min；(m+1)＝1117實施例4Ac-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系統(tǒng)1)Rt＝2.50min；(m+1)＝1065實施例5Ac-Nle-c[Glu-Dab-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系統(tǒng)1)Rt＝2.13min；((m+2)/2)＝501
實施例6Ac-Nle-c[Glu-Cgl-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系統(tǒng)1)Rt＝3.21min；(m+1)＝1040實施例7Ac-Nle-c[Glu-Val-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系統(tǒng)1)Rt＝2.69min；(m+1)＝1000實施例8Ac-Nle-c[Glu-Tic-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系統(tǒng)1)Rt＝2.88min；(m+1)＝1061實施例9Ac-Nle-c[Glu-Cha-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS(系統(tǒng)1)Rt＝3.17min；(m+1)＝1054實施例10Ac-Nle-c[Glu-Ile-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系統(tǒng)1)Rt＝2.97min；(m+1)＝1015實施例11Ac-Nle-c[Glu-tBuGly-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系統(tǒng)1)Rt＝2.96min；(m+1)＝1015實施例12Ac-Nle-c[Glu-Phe(3，4-二氟)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系統(tǒng)1)Rt＝3.08min；(m+1)＝1084實施例13Ac-Nle-c[Glu-Phe-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS(系統(tǒng)1)Rt＝2.97min；(m+1)＝1050實施例14Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系統(tǒng)2)Rt＝2.4min；(m+1)＝1387實施例15H-Ala-Lys-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系統(tǒng)2)Rt＝2.1min；(m+1)＝1457實施例162-羥基-3-甲基丁?；?Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 第一非對映體LC/MS(系統(tǒng)2)Rt＝2.5min；(m+1)＝1108第二非對映體LC/MS(系統(tǒng)2)Rt＝2.6min；(m+1)＝1108實施例17H-Dab-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS(系統(tǒng)1)Rt＝1.84min；((m+2)/2)＝554實施例18H-Ala-Lys-Ala-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]NH2 LC/MS(系統(tǒng)1)Rt＝1.9min；(m+1)＝1243實施例19Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(4-碘)-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系統(tǒng)1)Rt＝2.73min；(m+1)＝1140實施例20己-5-烯酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系統(tǒng)1)Rt＝2.92min；((m+2)/2)＝534
實施例21Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系統(tǒng)2)Rt＝2.21min；((m+2)/2)＝756實施例22Ac-Gly-Ser-Gln-homoArg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系統(tǒng)1)Rt＝2.15min；((m+2)/2)＝772實施例23Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系統(tǒng)2)Rt＝2.54min；(m+1)＝1561實施例24Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS(系統(tǒng)4)Rt＝5.66min；(m+1)＝1015實施例25Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-(2-氨基乙基)酰胺 LC/MS(系統(tǒng)4)Rt＝4.71min；((m+2)/2)＝530實施例26Ac-Nle-c[Asp-Phe(4-氨基)-D-Phe(4-氯)-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系統(tǒng)4)Rt＝3.3min；((m+2)/2)＝543實施例27Ac-Asn-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝8.46min；((m+2)/2)＝690
實施例28Ac-D-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.60min；((m+2)/2)＝664實施例29Ac-Gln-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.51min；((m+2)/2)＝694實施例30Ac-Ser-高Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.75min；((m+2)/2)＝680實施例31Ac-Gln-高Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.62min；((m+2)/2)＝700實施例32Ac-Ser-Asn-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝6.87min；(m+1)＝651實施例33Ac-D-Ser-Asn-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝6.88min；(m+1)＝652實施例34Ac-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝8.11min；((m+2)/2)＝690實施例35Ac-D-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝8.24min；((m+2)/2)＝690實施例36Ac-Ser-His-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.13min；((m+2)/2)＝676
實施例37Ac-Gln-His-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.16min；((m+2)/2)＝6g7實施例38Ac-Gln-Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.2min；((m+2)/2)＝706實施例39Ac-Asn-Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.13min；((m+2)/2)＝699實施例40Ac-Asn-高Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.47min；((m+2)/2)＝707實施例41Ac-D-Ser-Asn-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝6.8min；((m+2)/2)＝665實施例42Ac-Gln-Tyr-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝9.06min；((m+2)/2)＝702實施例43Ac-Ser-His-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.7min；((m+2)/2)＝669實施例44Ac-Asn-His-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.59min；((m+2)/2)＝682實施例45Ac-Ser-Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.92min；((m+2)/2)＝678實施例46Ac-D-Ser-Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.93min；((m+2)/2)＝678實施例47Ac-Ser-高Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝6.06min；((m+2)/2)＝685實施例48Ac-D-Ser-高Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝6.13min；((m+2)/2)＝685實施例49Ac-Gln-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝7.85min；((m+2)/2)＝677實施例50Ac-Asn-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝8.03min；((m+2)/2)＝671實施例51Ac-Ser-Tyr-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝9.04min；((m+2)/2)＝683實施例52Ac-D-Ser-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝6.04min；((m+2)/2)＝671實施例53Ac-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.61min；((m+2)/2)＝691實施例54
Ac-Ser-Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝6.02min；((m+2)/2)＝680實施例55Ac-D-Ser-Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.77min；((m+2)/2)＝680實施例56Ac-Ser-高Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.99min；((m+2)/2)＝687實施例57Ac-Asn-高Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.91min；((m+2)/2)＝701實施例58Ac-Gln-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝7.11min；((m+2)/2)＝680實施例59Ac-Asn-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝6.95min；((m+2)/2)＝672實施例60Ac-D-Ser-Tyr-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝8.78min；((m+2)/2)＝661實施例61Ac-Gln-Tyr-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝8.48min；((m+2)/2)＝682實施例62Ac-Ser-His-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.73min；((m+2)/2)＝648
實施例63Ac-Asn-His-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS (系統(tǒng)3)Rt＝5.56min；((m+2)/2)＝662實施例64Ac-Ser-Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.71min；((m+2)/2)＝658實施例65Ac-Asn-Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.77min；((m+2)/2)＝672實施例66Ac-D-Ser-高Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.93min；((m+2)/2)＝665實施例67Ac-Gln-高Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.72min；((m+2)/2)＝685實施例68Ac-Ser-Asn-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝6.84min；((m+2)/2)＝637實施例69Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝8.68min；((m+2)/2)＝676實施例70Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.73min；((m+2)/2)＝664實施例71Ac-Ser-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.94min；((m+2)/2)＝673
實施例72Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Asp-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.65min；((m+2)/2)＝656實施例73Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.4min；((m+2)/2)＝650實施例74Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(3-三氟甲基)-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝7.41min；((m+2)/2)＝697實施例75Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(2-甲基-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝5.88min；((m+2)/2)＝670實施例76Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(2-氯)-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝6.22min；((m+2)/2)＝680實施例77Ac-Nle-c[Asp-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝9.87min；(m+1)＝989實施例78Ac-Nle-c[Asp-Dap-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝9.58min；(m+1)＝974實施例79Ac-Nle-c[Asp-(4-噻唑基)Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝11.87min；((m+2)/2)＝521實施例80Ac-Nle-c[Asp-Phe(4-氨基)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝8.98min；((m+2)/2)＝525實施例81Ac-Nle-c[Asp-Cit-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝9.78min；((m+2)/2)＝523實施例82Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Asp-(4-噻唑基)Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系統(tǒng)3)Rt＝8.28min；((m+2)/2)＝677藥理學(xué)方法試驗(I)MC4類似物對食欲的功效測試實驗方案，采用隨意飼養(yǎng)的大鼠模型。
采用來自丹麥M&B繁殖和研究中心A/S的TACSPRD amol大鼠或Wistar大鼠，用于這些實驗。大鼠在實驗開始體重為200-250g。在實驗開始之前，180-200g體重的大鼠抵達至少10-14天。在8只大鼠一組中試驗每個劑量的化合物。8只大鼠的載體組包括在每批實驗內(nèi)。
當(dāng)動物到達時，它們單獨居住在顛倒的光照/黑暗期(上午7:30關(guān)閉光源，下午7:30打開光源)，意味著光在白天期間關(guān)閉，在晚上期間打開。由于大鼠通常在光熄滅時開始食物攝取，并且在晚間進食其每日食物攝取量的主要部分，這種設(shè)置意味著我們已經(jīng)顛倒了食物攝取的開始時間，直至7:30，當(dāng)光熄滅之時。在10-14天的適應(yīng)期期間，大鼠自由獲得食物和水，在此期間對所述動物處理至少3次。在大鼠寄宿籠中實施此實驗。在給藥之前立即通過體重將大鼠隨機分成不同的治療組(n＝8)。它們在上午7:00左右按照體重以1-3mg/kg溶液或者腹膜內(nèi)、經(jīng)口或皮下給藥。記錄每組的給藥時間。給藥之后，使大鼠返回它們的寄宿籠，在此它們可獲得食物和水。每小時單獨記錄食物消耗量，共計7小時，然后在24小時之后、有時在48小時之后記錄食物消耗量。在實驗期結(jié)束時，使動物安樂死。
在Microsoft excel表中記錄各數(shù)據(jù)。在采用適于極端值的Grubbs統(tǒng)計學(xué)評價檢驗之后排除極端值，結(jié)果通過GraphPad Prism程序以圖顯示。
試驗(II)黑皮素受體3和5(MC3和Mc5)cAMP功能試驗，采用AlphaScreenTMcAMP檢測試劑盒在分別穩(wěn)定表達MC3和MC5受體的細(xì)胞上進行針對MC3和MC5受體的cAMP試驗。由cDNA通過PCR克隆受體并插入pcDNA 3表達載體內(nèi)。采用1mg/ml G418選擇穩(wěn)定克隆。
約80-90％融合的細(xì)胞用PBS洗滌3次，用Versene從平板中取出細(xì)胞并在PBS中稀釋。在1300rpm離心2分鐘，除去上清液。細(xì)胞用刺激緩沖液洗滌兩次，并在刺激緩沖液中再懸浮至1或2×106細(xì)胞/ml的終濃度。將25μl細(xì)胞懸浮液加至含有25μl試驗化合物或參照化合物的微量滴定板內(nèi)(均稀釋在緩沖液中)。該板在室溫下(RT)在低速振搖的平板振搖器上培養(yǎng)30分鐘。通過每孔加入和25μl受體珠與抗-cAMP、2分鐘之后每孔加入50μl供體珠及生物素化cAMP的裂解緩沖液終止反應(yīng)。平板接著以塑料密閉，振搖30分鐘，并使其靜止過夜，在AlphaTM微量平板讀數(shù)儀中計數(shù)。
采用windows程序GraphPad Prism，GraphPad軟件，USA，通過劑量反應(yīng)曲線的非線性回歸分析(最少6點)計算EC50值。所有結(jié)果以nM表示。
為了在MC3功能性cAMP試驗中測量拮抗活性，MC3受體用3nMα-MSH刺激，并且通過增加潛在拮抗劑的用量來加以抑制。拮抗劑的IC50值定義為50％抑制MC3刺激的濃度。
試驗(III)黑皮素受體4(MC4)cAMP試驗表達MC4受體的BHK細(xì)胞用潛在的MC4激動劑刺激，采用FlashPlatecAMP試驗(NENTMLife Science Products cat no SMP004)測量cAMP的刺激程度。
通過將編碼MC4受體的cDNA轉(zhuǎn)染至BHK570/KZ10-20-48中制備表達MC4受體的BHK細(xì)胞，并選擇表達MC4受體的穩(wěn)定克隆。除表達MC4受體的CHO細(xì)胞系之外，MC4受體eDNA購自Euroscreen。細(xì)胞在DMEM、10％FCS、1mg/ml G418、250nM MTX和1％青霉素/鏈霉素中生長。
約80-90％融合的細(xì)胞用PBS洗滌3次，以Versene從平板中取出并在PBS中稀釋。在1300rpm離心2分鐘，除去上清液。細(xì)胞用刺激緩沖液洗滌兩次，并在刺激緩沖液中再懸浮至0.75×106細(xì)胞/ml的終濃度。(使用7ml/96孔板)。將50μl細(xì)胞懸浮液加至含有50μl試驗化合物或參照化合物的Flashplate內(nèi)(均稀釋在H2O中)。將該混合物振搖5分鐘，室溫下靜置25分鐘。反應(yīng)用100μl Detection Mix prowell(Detection Mix＝11ml.檢測緩沖液+100μl(～2μCi)cAMP[125I]示蹤物)終止。接著平板以塑料密閉，振搖30分鐘，并使其靜置過夜(或者2小時)，在Topcounter中以2分鐘/孔計數(shù)。一般采用在flashplate試劑盒方案中描述的試驗步驟(Flash PlatecAMP assay(NENTMLife Science Products cat no SMP004))。然而cAMP標(biāo)準(zhǔn)品在0.1％HAS和0.005％tween 20而不是刺激緩沖液中稀釋。
采用windows程序GraphPad Prism，GraphPad軟件，USA，通過劑量反應(yīng)曲線的非線性回歸分析(最少6點)計算EC50值。所有結(jié)果均以nM表示。
試驗(IV)黑皮素受體1(MC1)結(jié)合試驗在穩(wěn)定表達MC1受體的HEK293細(xì)胞膜上實施MC1受體結(jié)合試驗。在250μl總體積中進行該試驗；25μl125NDP-α-MSH(最終濃度22pM)25μl試驗化合物/對照和200μl細(xì)胞膜(35μg/ml)。將試驗化合物溶于DMSO。將放射性配體，膜和試驗化合物稀釋于緩沖液；25mM HEPES pH7.4，0.1mM CaCl2，1mM MgSO4，1mM EDTA，0.1％HAS和0.005％Tween-20。將樣本于30℃在Greiner微量滴定板中培養(yǎng)90分鐘，并用預(yù)先以0.5％PEI潤濕60分鐘且在通過過濾將未結(jié)合型放射性配體與結(jié)合型放射性配體分開之前以NaCl(0.9％)洗滌2-3次的GF/B過濾器分離。過濾之后，濾器以冰冷的0.9％NaCl洗滌10次。將濾器在50℃干燥30分鐘，密封且向每個孔中加入30μl Microscint 0(Packard，cat no.6013616)，將板在Topcounter中按1分鐘/孔計數(shù)。
采用windows程序GraphPad Prism，GraphPad軟件，USA，通過結(jié)合曲線的非線性回歸分析分析數(shù)據(jù)。
試驗(V)黑皮素受體4(MC4)結(jié)合試驗體外125NDP-α-MSH結(jié)合至表達人MC4受體的重組BHK細(xì)胞(過濾試驗(filtration assay))。
在5ml分鐘微型吸附(minisob)瓶(Sarstedt No.55.526)或96孔濾板，Millipore MADVN 6550中進行試驗，并采用表達人MC4受體的BHK細(xì)胞(得自Wikberg教授，Uppsala，Sweden)。在-80℃保存BHK細(xì)胞直至試驗，該試驗在稀釋的這種細(xì)胞懸浮液中直接進行，不需要進一步制備。將懸浮液稀釋至產(chǎn)生最大的10％特異性結(jié)合，大約50-100倍稀釋。在200μl總體積中進行該試驗；將50μl細(xì)胞懸浮液，50μl125NDP-α-MSH(最終濃度≈79pM)，50μl試驗肽和50μl結(jié)合緩沖液pH7混合并在25℃培養(yǎng)2小時。(結(jié)合緩沖液；25mM HEPES pH 7.0，1mMCaCl2，1mM MgSO4，1mM EGTA，0.02％桿菌肽和0.2％BSA)。將肽溶于H2O并在結(jié)合緩沖液中稀釋。將放射性配體和膜在結(jié)合緩沖液中稀釋。通過以5ml冰冷的0.9％NaCl稀釋終止培養(yǎng)，接著通過經(jīng)0.5％聚乙烯亞胺預(yù)處理1小時的Whatman GF/C過濾器迅速過濾。過濾器以3×5ml冰冷的NaCl洗滌。采用Cobra II自動γ計數(shù)器對保留在過濾器上的放射性計數(shù)。
采用windows程序GraphPad Prism，GraphPad軟件，USA，通過結(jié)合曲線的非線性回歸分析分析數(shù)據(jù)。
試驗(VI)能量消耗評價使用來自丹麥M&B繁殖和研究中心A/S的TAC∶SPRD大鼠或Wistar大鼠。在適應(yīng)至少一周之后，將大鼠單獨放入代謝室(Oxymax系統(tǒng)，Columbus儀器，Columbus，Ohio；每天校準(zhǔn)系統(tǒng))內(nèi)。測量期間，動物可自由得到水，但是不向室內(nèi)提供食物。光照∶黑夜循環(huán)是12∶12，在6.00開燈。動物在室內(nèi)呆了大約2小時之后(即當(dāng)達到基線能量消耗(baseline energy expenditure)時)，給予(po，ip或sc)化合物或載體，并繼續(xù)記錄以便建立化合物的作用時間。每10-18分鐘收集每只動物的數(shù)據(jù)(耗氧量，二氧化碳生成和流速)共計22小時適應(yīng)期的2小時(基線)和測量的20小時。在每個10-18分鐘循環(huán)中進行流入空氣中O2和CO2含量的變化的校正。
計算每代謝體重((kg體重)0.75)的耗氧量和二氧化碳生成數(shù)據(jù)，和每只動物的熱量數(shù)據(jù)。耗氧量(VO2)被視作所關(guān)心的主要能量消耗參數(shù)。
本文引用的所有參考文獻，包括出版物，專利申請和專利，在此以相同的程度全文引入作為參考，就象每篇參考文獻被單獨和具體地引入作為參考一樣，它們在此均全文列出(至法律允許的最大程度)。
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序列表<110>Novo Nordisk A/S<120>新型黑皮質(zhì)素受體激動劑<130>6756.204 W0<160>87<170>PatentIn version 3.3<210>1<211>4<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<400>1Ala Lys Tyr Sar1<210>2<211>5<212>PRT<213>人工的<220>
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<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?br> <220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>Nle<400>5Gly Ser Gln His Ser Xaa1 5<210>6<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>3-PyAla<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型
<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<400>6Xaa Glu Xaa Phe Ara Trp Lys1 5<210>7<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>d型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)
<223>酰胺化<400>7Xaa Glu Leu Phe Arg Trp Lys1 5<210>8<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>3，4-二氯<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>8Xaa Glu Phe Phe Arg Trp Lys1 5<210>9<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>Met(02)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>9Xaa Gln Met Phe Arg Trp Lys1 5<210>10<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>橋<220>
<221>MOD RES<222>(3)..(3)<223>Dbu<220>
<221>MOD RES<222>(4)..(4)<223>D型
<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>10Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5<210>11<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(6)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>環(huán)己基甘氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型
<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>11xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5<210>12<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)
<223>酰胺化<400>12Xaa Glu Val Phe Ara Trp Lys1 5<210>13<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>13Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5<21O>14<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>環(huán)己基丙氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>14Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5<210>15<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化
<400>15Xaa Glu Ile Phe Ara Trp Tysl 5<210>16<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>叔丁基甘氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化
<400>16Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Tys1 5<210>17<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>3，4-二氟<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)
<223>酰胺化<400>17Xaa Glu Phe Phe Arg Trp Lys1 5<210>18<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>18
Xaa Glu Phe Phe Arg Trp Lys1 5<210>19<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>3-PyAla<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化
<400>19Ser Tyr Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>20<211>11<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(11)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>3-PyAla<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(11)..(11)<223>酰胺化<400>20Ala Lys Tyr Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10
<210>21<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>2-羥基-3-甲基-丁?；?Ser<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(8)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>3-PyAla<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>21Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5
<210>22<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Dbu<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(8)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>3-PyAla<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>22Xaa Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5
<210>23<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>23Ala Lys Ala Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>24
<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型4-碘<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>24Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5
<210>25<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>己-5-烯?；?Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>25Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5<210>26<211>12<212>PRT<213>人工的
<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>26Gly Ser Gln His Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>27<211>12<212>PRT
<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>HomoArg<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>27Gly Ser Gln Xaa Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10
<210>28<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>Met(02)<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化
<400>28Gly Ser Gln His Ser Xaa Glu Met Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>29<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化
<400>29Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5<210>30<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-Ii類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>2-氨基乙基酰胺
<400>30Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5<210>31<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>Phe(4-氨基)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型Phe(4-氯)<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化
<400>31Xaa Asp Phe Phe Arg Trp Lys1 5<210>32<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)
<223>酰胺化<400>32Asn Tyr Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>33<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>33Ser His Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1510<210>34<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>34Gln Arg Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>35<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>高Arg<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋
<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>35Ser Xaa Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>36<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>高Arg<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle
<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>36Gln Xaa Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>37<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)
<223>Nle<220>
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<223>MT-II類似物<220>
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<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>55Asn Asn Pro Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>56<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES
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<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>57Ser His Thr Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys<210>58<211>10<212>PRT<213>人工的
<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
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<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>58Gln His Thr Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>59<211>10<212>PRT
<213>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>59Ser Arg Thr Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>60<211>10
<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
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<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化
<400>60Ser Arg Thr Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>61<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
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<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>61Ser Xaa Thr Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>62<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
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<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp
<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>62Asn Xaa Thr Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>63<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
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<220>
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<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>63Gln Asn Thr Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>64<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
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<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>64ASh Asn Thr Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>65<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES
<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>65Ser Tyr Gly Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>66<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>66Gln Tyr Gly Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>67<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle
<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>67Ser His Gly Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>68<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle
<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>68Asn His Gly Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>69<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)
<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>69Ser Arg Gly Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>70<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES
<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>70Asn Arg Gly Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>71<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>高Arg<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>71Ser Xaa Gly Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>72<211>10<212>PRT<213>人工的
<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>高Arg<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>72Gln Xaa Gly Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10
<210>73<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>73Ser Asn Gly Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10
<210>74<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化
<400>74Ser Tyr Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>75<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化
<400>75Ser His Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>76<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化
<400>76Ser Arg Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>77<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化
<400>77Ser His Ser Xaa Asp Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>78<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>78Ser His Ser Xaa Glu Ser Phe Arg Trp Lys1 5 10
<210>79<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型Phe(3-三氟甲基)<220>
<221>MOD_RES
<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>79Ser His Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>80<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型Phe(2-甲基)<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型Phe(2-甲基)<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>80Ser His Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>81<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp
<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型Phe(2-氯)<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>81Ser Glu Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>82<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化
<400>82Xaa Asp Thr Phe Arg Trp Lys1 5<210>83<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>2，3-二氨基丙酸<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)
<223>酰胺化<400>83Xaa Asp Xaa Phe Arg Trp Lys1 5<210>84<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>Ala(4-噻唑基)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>84Xaa Asp Xaa Phe Arg Trp Lys1 5<210>85<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>Phe(4-氨基)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>85Xaa Asp Phe Phe Arg Trp Lys1 5<210>86<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>瓜氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型
<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>86Xaa Asp Xaa Phe Arg Trp Lys1 5<210>87<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II類似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙?；?amp;lt;220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>橋<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>Ala(4-噻唑基)<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型
<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>87Ser His Ser Xaa Asp Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10
權(quán)利要求
1.按照式I的肽X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-R1(I)其中X1表示Nle或X-Nle，其中X表示氨基酸或二、三、四或五肽，它由選自D和L型的Asp，Glu，His，Arg，高Arg，Tyr，Asn，Ser，Thr，Lys，Orn，Dap，Dab和Gln的極性或親水性氨基酸殘基組成，并且其中X可進一步包含一個或兩個選自Gly、β-Ala或者D和L型的Pro、Hyp和Ala中的氨基酸殘基；其中X1的N-末端氨基可選地被?；糠諶-C(O)-所?；?，其中R表示具有多達6個碳原子的烷基或烯基，其中所述烷基可選地被一個或多個選自羥基和氨基的取代基取代；X2表示Glu，Asp，Cys，高Cys，Lys，Orn，Dab，Dap；X3表示Cit，Dab，Dap，環(huán)己基甘氨酸，環(huán)己基丙氨酸，Val，Ile，叔-丁基甘氨酸，Leu，Tyr，Glu，Ala，Nle，Met，Met(O)，Met(O2)，Gln，Gln(烷基)，Gln(芳基)，Asn，Asn(烷基)，Asn(芳基)，Ser，Thr，Cys，Pro，Hyp，Tic，2-PyAla，3-PyAla，4-PyAla，(2-噻吩基)丙氨酸，3-(噻吩基)丙氨酸，(4-噻唑基)Ala，(2-呋喃基)丙氨酸，(3-呋喃基)丙氨酸，Phe，其中所述Phe的苯基部分可選地被鹵素、羥基、烷氧基、硝基、苯甲?；⒓谆?、三氟甲基、氨基或氰基取代；X4表示D-Phe，其中D-Phe中的苯基部分可選地被選自鹵素、羥基、烷氧基、硝基、甲基、三氟甲基或氰基中的一個或多個取代基取代；X5表示Arg；X6表示Trp，2-Nal，(3-苯并[b]噻吩基)丙氨酸或(S)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉-3-羧酸；X7表示Glu，Asp，Cys，高Cys，Lys，Orn，Dab，Dap；其中在X2和X7之間有連鍵，使得式I的肽或者通過二硫橋(X2和X7獨立地均是Cys或高Cys)或者通過由X2或X7的側(cè)鏈中的羧基基團和X2或X7的側(cè)鏈中的氨基基團形成的酰胺鍵成環(huán)；R1表示-N(R〃)2或者-OR″，每個R”獨立地表示氫或C1-6烷基，它可選地被一個或多個胺或羥基取代；條件是，如果X3表示Hyp，Ala，Pro，Glu，Lys或Gln，并且X1表示Ac-Nle，那么X2不表示Asp；及其任何藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物或前藥。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示-N(R”)2，其中每個R”表示氫，或者其中一個R”表示可選地被一個或多個選自羥基和氨基的取代基所取代的C1-3烷基。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中X1表示Nle或R-C(O)-Nle。
4.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中X表示Z1-Z2-Z3-Z4-Z5，Z2-Z3-Z4-Z5，Z3-Z4-Z5，Z4-Z5或Z5，其中Z1表示氨基酸；Z2表示氨基酸；Z3表示Ser，Ala，Lys，Gln，Asn或D-Ser；Z4表示Tyr，Lys，His，Arg，高Arg，Gln或Asn；和Z5表示Ser，Dab，Ala，Hyp，Gly，Pro或Thr；并且其中X的N-端被R-C(O)-?；?br> 5.按照權(quán)利要求4的化合物，其中X表示Ala-Lys-Tyr-Ser-(SEQ ID NO1)，Ala-Lys-Ala-，Asn-Arg-Gly-，Asn-Arg-Hyp-，Asn-Asn-Pro-，Asn-Asn-Thr-，Asn-His-Gly-，Asn-His-Pro-，Asn-高Arg-Hyp-，Asn-高Arg-Thr-，Asn-Tyr-Ser-，Dab-，D-Ser-Arg-Pro-，D-Ser-Arg-Thr-，D-Ser-Asn-Hyp-，D-Ser-Asn-Ser-，D-Ser-His-Ser-，D-Ser-His-Thr-，D-Ser-高Arg-Gly-，D-Ser-高Arg-Pro-，D-Ser-Tyr-Gly-，D-Ser-Tyr-Hyp-，Gln-Arg-Hyp-，Gln-Arg-Ser-，Gln-Asn-Pro-，Gln-Asn-Thr-，Gln-His-Hyp-，Gln-His-Thr-，Gln-高Arg-Gly-，Gln-高Arg-Ser-，Gln-Tyr-Gly-，Gln-Tyr-Pro-，Gly-Ser-Gln-His-Ser-(SEQ ID NO2)，Gly-Ser-Gln-高Arg-Ser-(SEQ ID NO3)，Ser-Arg-Gly-，Ser-Arg-Pro-，Ser-Arg-Ser-，Ser-Arg-Thr-，Ser-Asn-Gly-，Ser-Asn-Ser-Ser-Gln-His-Ser-(SEQ ID NO4)，Ser-Gln-Ser-，Ser-His-Gly-，Ser-His-Hyp-，Ser-His-Pro-，Ser-His-Ser-，Ser-高Arg-Pro-，Ser-高Arg-Ser-，Ser-高Arg-Thr-，Ser-，Ser-Tyr-Hyp-，Ser-Tyr-Ser-或者Ser-Tyr-Thr-，它們之中的每一個均在N-端被R-C(O)-?；?。
6.按照權(quán)利要求1-5中任意一項所述的化合物，其中R表示具有多達6個碳原子的烷基，其可選地被一個或多個選自羥基和氨基的取代基取代。
7.按照權(quán)利要求6的化合物，其中R表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，其可選地被一個或多個選自羥基和氨基的取代基取代。
8.按照權(quán)利要求6的化合物，其中R表示2-羥基-3-甲基丁?；?，4-二氨基丁?；?。
9.按照權(quán)利要求1-3的化合物，其中X1表示Ac-Nle。
10.按照權(quán)利要求1-2或4-8中任意一項所述的化合物，其中X1表示Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle(SEQ ID NO5)或Ac-Ser-His-Ser-Nle(SEQ ID NO6)。
11.按照權(quán)利要求1-10中任意一項所述的化合物，其中X3表示Met(O2)，Tic，3-PyAla，Ser，Cit，Leu，Phe(4-氨基)，Phe(3，4-二氯)，Phe(3，4-二氟)，Dab，Cgl，Val，Cha，Phe，Dap，Ile，Thr，tBuGly，(4-噻唑基)Ala，Hyp，Ans或Gln。
12.按照權(quán)利要求1-11中任意一項所述的化合物，其中X3表示Met(O2)，Tic，3-PyAla，Ser，Cit，Leu，Phe(4-氨基)，Phe(3，4-二氟)，Dab，Phe，Dap，Thr，(4-噻唑基)Ala或Hyp。
13.按照權(quán)利要求1-12中任意一項所述的化合物，其中X3表示Tic，Met(O)2，Ser，Hyp，Cit，Dap，(4-噻唑基)Ala或3-PyAla。
14.按照權(quán)利要求1-13中任意一項所述的化合物，其中X3表示Met(O2)，Hyp或3-PyAla。
15.按照權(quán)利要求1-14中任意一項所述的化合物，其中X4表示D-Phe，D-Phe(4-氯)，D-Phe(4-碘)，D-Phe(3-三氟甲基)，D-Phe(2-甲基)或D-Phe(2-氯)。
16.按照權(quán)利要求1-15中任意一項所述的化合物，其中X4表示D-Phe或D-Phe(4-氯)。
17.按照權(quán)利要求1-16中任意一項所述的化合物，其中X4表示D-Phe。
18.按照權(quán)利要求1-17中任意一項所述的化合物，其中X6表示Trp。
19.按照權(quán)利要求1-18中任意一項所述的化合物，其中X2表示Glu，X7表示Lys。
20.按照權(quán)利要求1-18中任意一項所述的化合物，其中X2表示Asp，X7表示Lys。
21.按照權(quán)利要求1-13中任意一項所述的化合物，其中X2-X3-X4-X5-X6-X7表示c[X2-X3-D-Phe-Arg-Trp-Lys]，其中X2表示Glu或Asp；X3表示Met(O2)，Tic，3-PyAla，Ser，Cit，Leu，Phe(4-氨基)，Phe(3，4-二氯)，Phe(3，4-二氟)，Dab，Cgl，Val，Cha，Phe，Dap，Ile，Thr，tBuGly，(4-噻唑基)Ala或Hyp。
22.按照權(quán)利要求21的化合物，其中X2表示Glu，X3表示Tic、Met(O)2、Ser、Hyp、Cit、Dap、(4-噻唑基)Ala或3-PyAla。
23.按照權(quán)利要求22的化合物，其中X3表示Hyp。
24.按照權(quán)利要求21的化合物，其中X2-X3-X4-X5-X6-X7表示c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]。
25.按照權(quán)利要求1的化合物，其中X3表示Tic，Met(O)2，Ser，Hyp，Cit，Dap，(4-噻唑基)Ala或3-PyAla，X1表示Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-(SEQ ID NO5)或Ac-Nle。
26.按照權(quán)利要求1的化合物，其中X3表示Tic，Met(O)2，Ser，Hyp，Cit，Dap，(4-噻唑基)Ala或3-PyAla；X1表示Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-(SEQ ID NO5)或Ac-Nle；X4表示D-Phe；X6表示Trp；X2表示Asp。
27.按照權(quán)利要求1的化合物，其中X3表示Tic，Met(O)2，Ser，Hyp，Cit，Dap，(4-噻唑基)Ala或3-PyAla；X1表示Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-(SEQ ID NO5)或Ac-Nle；X4表示D-Phe；X6表示Trp；X2表示Glu。
28.按照權(quán)利要求1的化合物，它選自Ac-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO6)Ac-Nle-c[Glu-Leu-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO7)Ac-Nle-c[Glu-Phe(3，4-二氯)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO8)Ac-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO9)Ac-Nle-c[Glu-Dab-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO10)Ac-Nle-c[Glu-Cgl-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO11)Ac-Nle-c[Glu-Val-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO12)Ac-Nle-c[Glu-Tic-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO13)Ac-Nle-c[Glu-Cha-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO14)Ac-Nle-c[Glu-Ile-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO15)Ac-Nle-c[Glu-tBuGly-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO16)Ac-Nle-c[Glu-Phe(3，4-二氟)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO17)Ac-Nle-c[Glu-Phe-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO18)Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO19)H-Ala-Lys-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO20)2-羥基-3-甲基丁酰基-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO21)H-Dab-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO22)H-Ala-Lys-Ala-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO23)Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(4-碘)-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO24)己-5-烯?；?Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO25)Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO26)Ac-Gly-Ser-Gln-高Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO27)Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO28)Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO29)Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-(2-氨基乙基)酰胺(SEQ ID NO30)Ac-Nle-c[Asp-Phe(4-氨基)-D-Phe(4-氯)-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO31)Ac-Asn-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO32)Ac-D-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO33)Ac-Gln-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO34)Ac-Ser-高Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO35)Ac-Gln-高Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO36)Ac-Ser-Asn-Ser-Me-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO37)Ac-D-Ser-Asn-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO38)Ac-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO39)Ac-D-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO40)Ac-Ser-His-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO41)Ac-Gln-His-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO42)Ac-Gln-Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO43)Ac-Asn-Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO44)Ac-Asn-高Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO45)Ac-D-Ser-Asn-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO46)Ac-Gln-Tyr-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO47)Ac-Ser-His-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO48)Ac-Asn-His-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO49)Ac-Ser-Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO50)Ac-D-Ser-Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO51)Ac-Ser-高Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO52)Ac-D-Ser-高Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO53)Ac-Gln-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO54)Ac-Asn-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO55)Ac-Ser-Tyr-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO56)Ac-D-Ser-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO57)Ac-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO58)Ac-Ser-Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO59)Ac-D-Ser-Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO60)Ac-Ser-高Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO61)Ac-Asn-高Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO62)Ac-Gln-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO63)Ac-Asn-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO64)Ac-D-Ser-Tyr-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO65)Ac-Gln-Tyr-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO66)Ac-Ser-His-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO67)Ac-Asn-His-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO68)Ac-Ser-Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO69)Ac-Asn-Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO70)Ac-D-Ser-高Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO71)Ac-Gln-高Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO72)Ac-Ser-Asn-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO73)Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO74)Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO75)Ac-Ser-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO76)Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Asp-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO77)Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO78)Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(3-三氟甲基)-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO79)Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(2-甲基-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO80)Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(2-氯)-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO81)Ac-Nle-c[Asp-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO82)Ac-Nle-c[Asp-Dap-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO83)Ac-Nle-c[Asp-(4-噻唑基)Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO84)Ac-Nle-c[Asp-Phe(4-氨基)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO85)Ac-Nle-c[Asp-Cit-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO86)和Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Asp-(4-噻唑基)Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO87).
29.一種延遲IGT發(fā)展成2型糖尿病的方法，該方法包括對有此需要的患者施用有效量的按照權(quán)利要求1-28中任意一項所述的化合物，并可選地聯(lián)合使用一種或多種另外的治療活性化合物。
30.一種延遲2型糖尿病發(fā)展成胰島素需求型糖尿病的方法，該方法包括對有此需要的患者施用有效量的按照權(quán)利要求1-28中任意一項所述的化合物，并可選地聯(lián)合使用一種或多種另外的治療活性化合物。
31.一種治療肥胖或預(yù)防超重的方法，該方法包括對有此需要的患者施用有效量的按照權(quán)利要求1-28中任意一項所述的化合物，并可選地聯(lián)合使用一種或多種另外的治療活性化合物。
32.一種調(diào)節(jié)食欲的方法，該方法包括對有此需要的患者施用有效量的按照權(quán)利要求1-28中任意一項所述的化合物，并可選地聯(lián)合使用一種或多種另外的治療活性化合物。
33.一種引發(fā)飽滿感的方法，該方法包括對有此需要的患者施用有效量的按照權(quán)利要求1-28中任意一項所述的化合物，并可選地聯(lián)合使用一種或多種另外的治療活性化合物。
34.一種預(yù)防在成功減重之后的重量恢復(fù)的方法，該方法包括對有此需要的患者施用有效量的按照權(quán)利要求1-28中任意一項所述的化合物，并可選地聯(lián)合使用一種或多種另外的治療活性化合物。
35.一種增加能量消耗的方法，該方法包括對有此需要的患者施用有效量的按照權(quán)利要求1-28中任意一項所述的化合物，并可選地聯(lián)合使用一種或多種另外的治療活性化合物。
36.一種治療與超重或肥胖有關(guān)的疾病或狀態(tài)的方法，該方法包括對有此需要的患者施用有效量的按照權(quán)利要求1-28中任意一項所述的化合物，并可選地聯(lián)合使用一種或多種另外的治療活性化合物。
37.一種治療食欲過盛的方法，該方法包括對有此需要的患者施用有效量的按照權(quán)利要求1-28中任意一項所述的化合物，并可選地聯(lián)合使用一種或多種另外的治療活性化合物。
38.一種治療選自下述的疾病或狀態(tài)的方法動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量減低(IGT)、血脂障礙、冠心病、膽囊病、膽石癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、性功能障礙和早產(chǎn)兒死亡的風(fēng)險，該方法包括對有此需要的患者施用有效量的按照權(quán)利要求1-28中任意一項所述的化合物，并可選地聯(lián)合使用一種或多種另外的治療活性化合物。
39.一種治療肥胖患者中選自下述的疾病或狀態(tài)的方法肥胖患者中的2型糖尿病、葡萄糖耐量減低(IGT)、血脂障礙、冠心病、膽囊病、膽石癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、性功能障礙和早產(chǎn)兒死亡的風(fēng)險，該方法包括對有此需要的患者施用有效量的按照權(quán)利要求1-28中任意一項所述的化合物，并可選地聯(lián)合使用一種或多種另外的治療活性化合物。
40.按照權(quán)利要求29-39中任意一項所述的方法，其中所述的另外的治療活性化合物選自抗糖尿病劑、抗高血脂劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑和適于治療糖尿病引起的或與其相關(guān)的并發(fā)癥的藥劑。
41.按照權(quán)利要求29-39中任意一項所述的方法，其中按照權(quán)利要求1-28中任意一項所述的化合物以包含約0.05mg至約1000mg的單位劑型給予患者。
42.按照權(quán)利要求29-41中任意一項所述的方法，其中按照權(quán)利要求1-28中任意一項所述的化合物通過非腸道或舌下途徑給藥。
43.按照權(quán)利要求42的方法，其中按照權(quán)利要求1-28中任意一項所述的化合物以連續(xù)或打斷的連續(xù)給藥方案經(jīng)非腸道給藥。
44.按照權(quán)利要求43的方法，其中使用泵，所述泵或者是外部的，或者被植入要治療的患者。
45.按照權(quán)利要求1-28中任意一項所述的化合物，用于治療中。
46.一種藥物組合物，其中包含按照權(quán)利要求1-28中任意一項所述的化合物，并可選地與選自下述的另一種治療活性組分相組合抗糖尿病劑、抗高血脂劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑和適于治療由糖尿病引起的或與其相關(guān)的并發(fā)癥的藥劑。
47.按照權(quán)利要求46的組合物，其中單位劑型包含0.1-2000mg的按照權(quán)利要求1-28中任意一項所述的化合物。
48.按照權(quán)利要求1-28中任意一項所述的化合物在制備藥劑中的用途，該藥劑適于延遲IGT發(fā)展成2型糖尿病、延遲2型糖尿病發(fā)展成胰島素需求型糖尿病、治療肥胖或預(yù)防超重、調(diào)節(jié)食欲、引發(fā)飽滿感、在成功減重之后預(yù)防重量恢復(fù)、增加能量消耗、治療與超重或肥胖有關(guān)的疾病或狀態(tài)、治療食欲過盛、治療動脈粥樣硬化、高血壓、2型糖尿病、葡萄糖耐量減低(IGT)、血脂障礙、冠心病、膽囊病、膽石癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、性功能障礙和早產(chǎn)兒死亡的風(fēng)險，或者適于治療肥胖患者中選自下述的疾病或狀態(tài)2型糖尿病、葡萄糖耐量減低(IGT)、血脂障礙、冠心病、膽囊病、膽石癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、性功能障礙和早產(chǎn)兒死亡的風(fēng)險。
49.按照權(quán)利要求48的用途，其中所述藥劑旨在供肥胖患者使用。
全文摘要
提供了式X1－X2－X3－X4－X5－X6－X7－R
文檔編號C07K14/68GK1860128SQ200480028482
公開日2006年11月8日 申請日期2004年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月30日
發(fā)明者K·W·康德弗雷伯斯, U·森斯弗斯, K·馬德森, N·L·約翰森, L·克里斯滕森, T·K·漢森, B·S·烏爾夫 申請人:諾沃挪第克公司