專利名稱：一種合成鹽酸伐昔洛韋的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成方法，特別是涉及一種合成鹽酸伐昔洛韋的方法。
背景技術(shù)：
阿昔洛韋是天然核苷的無環(huán)類似物，其化學(xué)名稱為9-(2-羥乙氧甲基)鳥嘌呤(CAS登記號(hào)59277-89-3)，US4199574首先公開了用阿昔洛韋治療病毒感染，其結(jié)構(gòu)式如式I所示。阿昔洛韋對(duì)皰疹類病毒具有很強(qiáng)的抗病毒活性，現(xiàn)在作為皰疹、帶狀皰疹等的治療藥在世界廣泛使用。但是，阿昔洛韋的水溶性和口服吸收性差(20％左右)，因而存在著為了維持血漿中有效的抗病毒濃度必須大量給藥的問題。
(式I)為改善這些性質(zhì)，開發(fā)出了阿昔洛韋與氨基酸形成的酯，特別是阿昔洛韋-L-纈氨酸酯在口服吸收性等方面最好。EP99493首先公布了阿昔洛韋的甘氨酸、丙氨酸酯能明顯改善其溶解度和生物利用度問題；EP0308065和US4957924公布了阿昔洛韋的纈氨酸和異亮氨酸酯鹽具有更好的改善其溶解度和生物利用度問題，尤其是其L構(gòu)型。Glaxo公司以阿昔洛韋-L-纈氨酸酯作為阿昔洛韋前藥上市銷售，商品名為VALTREX@，中文名稱為鹽酸伐昔洛韋，化學(xué)名稱為L(zhǎng)-纈氨酸-2-[(6-氧代氨基二氫-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基酯鹽酸鹽(CAS登記號(hào)124832-26-4)，其結(jié)構(gòu)式如式II所示。
(式II)鹽酸伐昔洛韋是阿昔洛韋的-L-纈氨酸酯前藥，該藥物口服后吸收迅速并在體內(nèi)很快轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，其抗病毒作用為阿昔洛韋所發(fā)揮，阿昔洛韋進(jìn)入皰疹感染細(xì)胞之后，與脫氧核苷競(jìng)爭(zhēng)病毒胸腺嘧啶激酶或細(xì)胞激酶，藥物被磷酸化成活化型無環(huán)鳥苷三磷酸酯，作為病毒復(fù)制的底物與脫氧鳥嘌呤三磷酸酯競(jìng)爭(zhēng)病毒DNA多聚酶，從而抑制了病毒DNA合成，顯示抗病毒作用。鹽酸伐昔洛韋體內(nèi)的抗病毒活性優(yōu)于阿昔洛韋，對(duì)單純性皰疹病毒I型和II型的治療指數(shù)分別比阿昔洛韋高42.91％和30.13％；對(duì)水痘帶狀皰疹病毒也有很高的療效；對(duì)哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞的毒性很低，大鼠和小鼠灌胃給藥的LD50分別為4.4g/kg和1.51g/kg。由于鹽酸伐昔洛韋在體內(nèi)很快轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，其代謝物在體內(nèi)沒有蓄積現(xiàn)象。在不同階段的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中，與阿昔洛韋具有相同的安全性。鹽酸伐昔洛韋口服后迅速吸收轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，血中阿昔洛韋達(dá)峰時(shí)間為0.88-1.75小時(shí)；口服生物利用度為67±13％，是阿昔洛韋的3-5倍。鹽酸伐昔洛韋進(jìn)入體內(nèi)后廣泛分布，可分布至多種組織中，其中胃、小腸、腎、肝、淋巴結(jié)和皮膚組織中濃度最高，腦組織中的濃度最低；在體內(nèi)全部轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，代謝物主要從尿中排除，其中阿昔洛韋占46％-59％，8-羥基-9-鳥嘌呤占25％-30％，9-羥基甲氧基鳥嘌呤占11％-12％。阿昔洛韋原形為單相消除，血消除半衰期(t1/2β)為2.86±0.39小時(shí)。
EP0308065和US4957924專利公開了鹽酸伐昔洛韋的合成路線，即通過縮合阿昔洛韋與被保護(hù)的纈氨酸來制備伐昔洛韋向阿昔洛韋的二甲基甲酰胺溶液中加入CBZ-L-纈氨酸、催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和偶聯(lián)試劑二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，使阿昔洛韋與CBZ-L-纈氨酸成酯，得到CBZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋，然后，通過催化氫化除去保護(hù)基CBZ基團(tuán)后鹽酸化，即可以得到鹽酸伐昔洛韋，反應(yīng)如下
該合成方法工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)存在以下問題由于阿昔洛韋與CBZ-L-纈氨酸的縮合物在普通溶媒中溶解度較低，為了使反應(yīng)完全，一般使用DMF或甲醇、四氫呋喃混合溶劑做溶媒。首先，DMF對(duì)縮合物溶解度較佳，但其不是氫氣的良好載體，且由于含有酰胺結(jié)構(gòu)，對(duì)催化劑有毒化作用使得貴金屬鈀碳的用量較大且不易回收，導(dǎo)致工業(yè)化生產(chǎn)不經(jīng)濟(jì)；其次，甲醇、四氫呋喃混合溶媒雖然是氫氣的良好載體，但其對(duì)縮合物溶解度不佳，需要配到2％濃度，且反應(yīng)還需要加入鹽酸，而在高壓釜內(nèi)加入鹽酸，對(duì)反應(yīng)釜的防腐蝕性要求較高，因此需要特殊的設(shè)備，即使這樣在生產(chǎn)上也是很危險(xiǎn)的，無法大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是反應(yīng)條件溫和的合成鹽酸伐昔洛韋的方法。
本發(fā)明所提供的合成鹽酸伐昔洛韋的方法，是將氨基保護(hù)的L-纈氨酸-阿昔洛韋在Pd/C催化劑作用下在含有甲酸或甲酸鹽的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后經(jīng)鹽酸酸化得到鹽酸伐昔洛韋。
其中，含有甲酸或甲酸鹽的溶劑是甲酸，或者，是水、有機(jī)醇、四氫呋喃和二氧六環(huán)中的一種或幾種與甲酸和/或甲酸鹽的混合溶劑。優(yōu)選的，是水/乙醇/甲酸的混合溶劑，水/異丙醇/甲酸的混合溶劑或水/四氫呋喃/甲酸的混合溶劑。在混合溶劑中甲酸的體積百分含量為1-100％。甲酸鹽選自甲酸氨、甲酸鈉、甲酸鉀、甲酸三乙胺。
反應(yīng)體系中，氨基保護(hù)的L-纈氨酸-阿昔洛韋與甲酸或甲酸鹽的摩爾比1∶1-20。Pd/C催化劑的用量為氨基保護(hù)的L-纈氨酸-阿昔洛韋重量的5％-50％。
本發(fā)明反應(yīng)條件非常溫和，反應(yīng)溫度為10-60℃；反應(yīng)時(shí)間為1h-6h。
在本發(fā)明中，常用的氨基保護(hù)的L-纈氨酸-阿昔洛韋為CBZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋(式III)，PNZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋(式IV)，PMZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋(式V)。這些氨基保護(hù)的L-纈氨酸-阿昔洛韋可按照文獻(xiàn)方法進(jìn)行制備，也可按照如下方法合成在4-(二甲氨基)吡啶和1，3-二環(huán)己基碳二亞胺的催化作用下，將阿昔洛韋與氨基保護(hù)的L-纈氨酸進(jìn)行縮合反應(yīng)得到的。
CBZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋(式III)
PNZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋(式IV) PMZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋(式V)本發(fā)明以含有甲酸或甲酸鹽的溶劑作為反應(yīng)溶劑，以Pd/C為催化劑，在常溫下即可進(jìn)行氨基保護(hù)的L-纈氨酸-阿昔洛韋的還原反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，設(shè)備要求低，避免了因加氫還原反應(yīng)所需要的高壓反應(yīng)設(shè)備等困難，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)；本發(fā)明方法具有收率高，產(chǎn)品純度好等優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用前景廣闊。
具體實(shí)施例方式
本文當(dāng)用于描述純度或有關(guān)物質(zhì)時(shí)，百分率(％)是指用高壓液相色譜(HPLC)測(cè)定的色譜圖面積百分率，以下面等式計(jì)算雜質(zhì)百分率＝100×(雜質(zhì)/主峰面積)方法如下色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠作為填充劑，甲醇-0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液(20∶80)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為251nm。
取供試品約50mg，精密稱定，置100ml量瓶中，用0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取2ml，置50ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻；取20ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積。按照面積歸一化法計(jì)算雜質(zhì)百分率。
實(shí)施例1、制備鹽酸伐昔洛韋a、CBZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋的制備將CBZ-L-纈氨酸(3.1g，0.012mol)、4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)(0.2g，0.0016mol)溶解在20mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入阿昔洛韋(2.0g，0.009mol)，向該反應(yīng)中滴加溶于DMF(10ml)的1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(5g，0.024mol)的溶液，室溫反應(yīng)12小時(shí)，加入水1ml終止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮至小體積，加入甲醇加熱至溶解，攪拌下降溫至-10℃攪拌過夜，真空干燥得純品3.7gb、制備鹽酸伐昔洛韋將CBZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋(5g，0.011mol)加入到含有甲酸15ml，水15ml的混合溶媒中，加入5％鈀碳1g，室溫?cái)嚢?，反?yīng)中不斷有氣體冒出，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至原料消耗完，約需3小時(shí)，加入濃鹽酸5ml，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過濾，濾液中加入異丙醇150ml，冷卻至-10℃攪拌過夜，過濾，得到白色固體，真空干燥得純品2.8g，產(chǎn)率達(dá)到71.2％。HPLC測(cè)定，其純度為99.2％。
實(shí)施例2、a、PMZ-L-纈氨酸的制備 將L-纈氨酸(25g，0.21mol)置于500ml三頸瓶中，用110ml2N NaOH溶解，在-5～0℃下攪拌并緩慢滴加120ml含PMZ-Cl(50g，0.25mol)的二氯甲烷溶液，同時(shí)不斷滴加2N NaOH(130ml)以維持反應(yīng)在pH9左右，加完在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h。然后用乙醚洗滌兩次，醚層棄去，水層加入150ml乙酸乙酯后，在不斷攪拌下緩慢滴加6N鹽酸到PH1，分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯提取兩次，每次約50ml，合并乙酸乙酯，用5％氯化鈉洗滌至中性，用無水硫酸鎂干燥，再減壓濃縮乙酸乙酯，得到黏稠狀物，加入少量石油醚攪拌，再加入大量石油醚，過濾并洗滌，得微黃色固體47.9g，收率80.9％。
b、PMZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋的制備將PMZ-L-纈氨酸(10g，0.036mol)、4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)(0.5g，0.004mol)溶解在50mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入阿昔洛韋(5g，0.022mol)，向該反應(yīng)中滴加溶于DMF(25ml)的1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(14.8g，0.072mol)的溶液，室溫反應(yīng)12小時(shí)，加入水3ml終止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮至小體積，加入甲醇加熱至溶解，攪拌下降溫至-10℃攪拌過夜，真空干燥得純品9.8gc、制備鹽酸伐昔洛韋將PMZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋(10g，0.02mol)加入到乙醇60ml、水30ml的混合溶媒中，加入5％鈀碳2.5g，控溫在40℃，滴加甲酸5g，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至原料消耗完，約需2小時(shí)，加入濃鹽酸3.5ml，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過濾，濾液中加入丙酮100ml，冷卻至-10℃攪拌過夜，過濾，得到白色固體，真空干燥得純品5.3g，產(chǎn)率達(dá)到73.6％。HPLC測(cè)定，其純度為99.1％。
實(shí)施例3、a、PNZ-L-纈氨酸的制備 將L-纈氨酸(10g，0.085mol)置于250ml三頸瓶中，用50ml 2N NaOH溶解，在-5～0度下攪拌并緩慢滴加50ml含PNZ-Cl(22g，0.1mol)的二氯甲烷溶液，同時(shí)不斷滴加2N NaOH(50ml)以維持反應(yīng)在PH9左右，加完在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h。然后用乙醚洗滌兩次，醚層棄去，水層加入60ml乙酸乙酯后，在不斷攪拌下緩慢滴加6N鹽酸到PH1，分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯提倡兩次，每次約20ml，合并乙酸乙酯，用5％氯化鈉洗滌至中性，用無水硫酸鎂干燥，再減壓濃縮乙酸乙酯，得到黏稠狀物，加入少量石油醚攪拌，再加入大量石油醚，過濾并洗滌，得淺黃色固體20.7g，收率82.0％。
b、PNZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋的制備將PNZ-L-纈氨酸(9.8g，0.033mol)、4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)(0.5g，0.004mol)溶解在50mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入阿昔洛韋(5g，0.022mol)，向該反應(yīng)中滴加溶于DMF(25ml)的1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(13.4g，0.066mol)的溶液，室溫反應(yīng)12小時(shí)，加入水2ml終止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮至小體積，加入甲醇加熱至溶解，攪拌下降溫至-10℃攪拌過夜，真空干燥得純品10.4g
c、制備鹽酸伐昔洛韋將PNZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋(10g，0.02mol)加入到四氫呋喃50ml、水20ml的混合溶媒中，加入5％鈀碳1.5g，控溫在35℃，滴加甲酸4g，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至原料消耗完，約需3小時(shí)，加入濃鹽酸3.5ml，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過濾，濾液中加入異丙醇100ml，冷卻至-10℃攪拌過夜，過濾，得到白色固體，真空干燥得純品5.1g，產(chǎn)率達(dá)到71.4％。HPLC測(cè)定，其純度為99.1％。
實(shí)施例4制備鹽酸伐昔洛韋將CBZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋(5g，0.011mol)加入到含有異丙醇30ml，水15ml的混合溶媒中，加入5％鈀碳2g，加入甲酸2g，室溫?cái)嚢?，反?yīng)中不斷有氣體冒出，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至原料消耗完，約需3小時(shí)，加入濃鹽酸3ml，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過濾，濾液中加入異丙醇100ml，冷卻至-10℃攪拌過夜，過濾，得到白色固體，真空干燥得純品2.73g，產(chǎn)率達(dá)到69.5％。HPLC測(cè)定，其純度為99.4％。
實(shí)施例5、將PNZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋(10g，0.02mol)加入到二氧六環(huán)50ml、水20ml的混合溶媒中，加入5％鈀碳1.5g，控溫在55℃，加入甲酸鈉20g，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至原料消耗完，約需3小時(shí)，加入濃鹽酸3.5ml，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過濾，濾液中加入異丙醇100ml，冷卻至-10℃攪拌過夜，過濾，得到白色固體，真空干燥得純品5.24g，產(chǎn)率達(dá)到73.4％。HPLC測(cè)定，其純度為99.1％。
實(shí)施例6、將CBZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋(5g，0.011mol)加入到5g甲酸中，加入5％鈀碳2g，室溫?cái)嚢瑁磻?yīng)中不斷有氣體冒出，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至原料消耗完，約需3小時(shí)，加入濃鹽酸3ml，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過濾，濾液中加入異丙醇100ml，冷卻至-10℃攪拌過夜，過濾，得到白色固體，真空干燥得純品2.83g，產(chǎn)率達(dá)到72.0％。HPLC測(cè)定，其純度為99.4％。
權(quán)利要求
1.一種合成鹽酸伐昔洛韋的方法，是將氨基保護(hù)的L-纈氨酸-阿昔洛韋在Pd/C催化劑作用下在含有甲酸或甲酸鹽的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后經(jīng)鹽酸酸化得到鹽酸伐昔洛韋。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述含有甲酸或甲酸鹽的溶劑是甲酸，或者，是水、有機(jī)醇、四氫呋喃和二氧六環(huán)中的一種或幾種與甲酸和/或甲酸鹽的混合溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述含有甲酸或甲酸鹽的溶劑是水/乙醇/甲酸的混合溶劑，水/異丙醇/甲酸的混合溶劑或水/四氫呋喃/甲酸的混合溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)體系中，氨基保護(hù)的L-纈氨酸-阿昔洛韋與甲酸或甲酸鹽的摩爾比1∶1-20。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于Pd/C催化劑的用量為氨基保護(hù)的L-纈氨酸-阿昔洛韋重量的5％-50％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的方法，其特征在于所述氨基保護(hù)的L-纈氨酸-阿昔洛韋為CBZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋、PNZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋或PMZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的方法，其特征在于所述甲酸鹽選自甲酸氨、甲酸鈉、甲酸鉀、甲酸三乙胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為10℃-60℃；反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)-6小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的方法，其特征在于所述氨基保護(hù)的L-纈氨酸是在4-(二甲氨基)吡啶和1，3-二環(huán)己基碳二亞胺的催化作用下，將阿昔洛韋與氨基保護(hù)的L-纈氨酸進(jìn)行縮合反應(yīng)得到的。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述氨基保護(hù)的L-纈氨酸為CBZ-L-纈氨酸，PNZ-L-纈氨酸或PMZ-L-纈氨酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成鹽酸伐昔洛韋的方法。本發(fā)明方法，是將氨基保護(hù)的L－纈氨酸－阿昔洛韋在Pd/C催化劑作用下在含有甲酸或甲酸鹽的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后經(jīng)鹽酸酸化得到鹽酸伐昔洛韋。本發(fā)明以含有甲酸或甲酸鹽的溶劑作為反應(yīng)溶劑，以Pd/C為催化劑，在常溫下即可進(jìn)行氨基保護(hù)的L－纈氨酸－阿昔洛韋的還原反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，設(shè)備要求低，避免了因加氫還原反應(yīng)所需要的高壓反應(yīng)設(shè)備等困難，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)；本發(fā)明方法具有收率高，產(chǎn)品純度好等優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用前景廣闊。
文檔編號(hào)C07D473/00GK1903854SQ20061010435
公開日2007年1月31日 申請(qǐng)日期2006年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月9日
發(fā)明者馮軍, 汪華, 白俊杰, 毛文金, 張晶 申請(qǐng)人:麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司