專利名稱：3,2',6'-三-N-乙?；鶓c大霉素C_1a的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用原料中間體的制備方法，具體涉及一種3，2’，6’ -三-N-乙
酰基慶大霉素Cla的制備方法。
背景技術：
中國專利文獻CN1040177C (申請?zhí)?3112412. 3)公開了一種含1_N_乙基慶大霉 素Cla或其鹽的藥用制劑及制備方法。其中由慶大霉素Cla制備3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的方法是在室溫 下，將慶大霉素Cla溶解于水和非質子極性的有機溶劑(如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等)中， 然后加入乙酸鈷，再滴加乙酸酐的四氫呋喃溶液直至反應結束。后處理是將反應液用水 稀釋，再通入強酸性的732 (礦)樹脂柱吸附，然后依次進行水洗、氨水解析、減壓濃縮，再用 YPR- II大孔樹脂柱純化，用乙醇洗脫，最后經(jīng)濃縮凍干得到3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉 素Cla。該方法的不足在于收率不到75%。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是克服上述問題，提供一種收率較高的3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大 霉素Cla的制備方法。實現(xiàn)本發(fā)明的技術方案步驟如下一種3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的制 備方法，具有以下步驟①在15°C 25°C的溫度下將慶大霉素Cla和乙酸鋅在甲醇溶劑中進 行配位反應，形成慶大霉素Cla-Zn配合物；②然后將步驟①的體系的溫度降至0°C 10°C， 攪拌下向步驟①的體系中滴加由乙酸酐、三乙胺以及四氫呋喃組成的混合液而發(fā)生生成 3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla-Zn配合物的酰化反應，滴完后繼續(xù)攪拌反應lh 2h， 然后加水、減壓蒸餾得到含有3，2’，6’ -三-N-乙酰基慶大霉素Cla-Zn配合物的濃縮液；③ 對步驟②得到的濃縮液進行后處理得到3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla成品。上述步驟①中所述的乙酸鋅與慶大霉素Cla的重量比為1 1 1 1.5。上述步驟①中所述的慶大霉素Cla與甲醇的重量體積比(g/mL)為1 10 1 15。上述步驟②中所述的乙酸酐與慶大霉素Cla的摩爾比為3 1 5 1。上述步驟②中所述的乙酸酐與慶大霉素Cla的摩爾比為4. 5 1。上述步驟③中所述的后處理是將步驟②得到的濃縮液加水稀釋，然后對稀釋液 進行納濾處理，直至稀釋液中鋅離子濃度< lOug/mL，再將納濾液進行減壓濃縮，最后噴霧 干燥得到3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla成品。反應方程式如下本發(fā)明具有的積極效果是(1)本發(fā)明選用乙酸鋅與慶大霉素Cla中的1-氨基、2”-羥 基、3”-氨基以及4”-羥基形成非常穩(wěn)定的慶大霉素Cla-Zn配合物，然后再對未配位的3-氨 基、2’-氨基、6’-氨基進行乙酰化反應，這樣可以提高收率。這是因為鋅離子具有d1(l電子構 型，從而與慶大霉素Cla分子中的氨基-羥基形成正四面體構型，正四面體構型能量最低，配 體間排斥力最小，因此非常穩(wěn)定。而鈷離子具有d7電子構型、銅離子具有d9電子構型，它們 均與慶大霉素Cla分子中的氨基-羥基形成平面正方形結構，其穩(wěn)定性降低。(2)本發(fā)明的 配位反應在甲醇溶劑中進行，其收率也要高于在非質子極性的有機溶劑(如二甲基甲酰胺、 二甲基亞砜等)中進行的收率。(3)本發(fā)明的配位反應在室溫下進行，而?；磻臏囟瓤?制在10°C以下，這是由于乙酸酐與慶大霉素Cla-Zn配合物的?；磻敲黠@的放熱反應， 一方面降低反應溫度可以使化學平衡向放熱反應方向移動，即向生成3，2’，6’ -三-N-乙 酰基慶大霉素Cla-Zn配合物的方向移動，提高收率；另一方面，還可以防止反應液因局部過 熱而破壞配合物的結構。(4)本發(fā)明的?；磻屑尤肴野?，這樣可以加快反應的進行， 提高收率。(5)本發(fā)明在后處理中采用納濾處理，使鋅離子濃度< lOug/mL，從而有效破壞 3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla-Zn配合物而得到3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla。 該處理既比用樹脂吸附、氨水解析、樹脂純化等簡單，而且使3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉 素Cla-Zn配合物幾乎完全轉化為3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla，大大提高了收率。
具體實施例方式(實施例1)
本實施例的制備方法具有以下步驟
①在15°C 25°C的溫度下向三口反應瓶中加入1000mL的甲醇溶劑、90g的慶大霉素 Cla (0. 2mol)以及110g的乙酸鋅，攪拌使其充分溶解，慶大霉素Cla與乙酸鋅發(fā)生配位反應 得到慶大霉素Cla-Zn配合物。②將步驟①的體系的溫度降至0°C 10°C，攪拌下向步驟①的體系中滴加由 85mL乙酸酐(0. 9mol)、350mL三乙胺以及150mL四氫呋喃組成的混合液，而發(fā)生生成 3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla-Zn配合物的?；磻瓮昀^續(xù)攪拌保溫反應lh。然 后向反應后的物料中加入300mL的純化水，再放置到旋轉蒸發(fā)儀中在60°C的溫度下抽真空 減壓蒸餾至剩下300mL的含有3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla_Zn配合物的濃縮液，然 后降溫至30°C。③將步驟②得到的濃縮液進行后處理加水稀釋至2000mL，然后用美國DE公司生 產的DL8040型納濾膜對稀釋液進行納濾處理，直至稀釋液中鋅離子濃度< lOug/mL，再將 納濾液放置到旋轉蒸發(fā)儀中在60°C的溫度下真空減壓得到50mL的濃縮液，最后將濃縮液 噴霧干燥得到110g粉狀的3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla，收率達94. 9%，純度達92%。
(實施例2 實施例5)
各實施例的制備方法與實施例1基本相同，不同之處在于步驟②中所用的乙酸酐與 慶大霉素Cla的摩爾比不同，乙酸酐用量對反應收率的影響見表1。
表 1
由表1可知，增加乙酸酐的用量，反應收率會有所增加，當摩爾比達到4.5 1之后， 再增大乙酸酐的用量，其收率反而有所下降，因此乙酸酐與慶大霉素Cla最佳的摩爾比為 4. 5 1。
(對比例1 對比例2)
各對比例的制備方法與實施例1基本相同，不同之處在于將步驟①中所用的乙酸鋅 分別換成等摩爾的乙酸鈷、乙酸銅，最后得到產品的收率和純度見表2。
表 2
由表2可知，采用乙酸鋅的收率最高，其次是乙酸鈷，乙酸銅最低，因此本發(fā)明采用乙酸鋅作為過渡金屬乙酸鹽與慶大霉素Cla進行配位反應。
(對比例3 對比例5)
各對比例的制備方法與實施例1基本相同，不同之處在于將步驟①中所用的溶劑甲 醇分別換成等體積的水、N，N’ - 二甲基甲酰胺、二甲亞砜，最后得到產品的收率和純度見表 3。表 3
由表3可知，用水作為溶劑效果最差，用二甲亞砜或二甲基甲酰胺作為溶劑效果其次， 用甲醇作為溶劑效果最好，因此本發(fā)明采用甲醇作為溶劑。
權利要求
一種3,2',6' 三 N 乙?；鶓c大霉素C1a的制備方法，其特征在于具有以下步驟①在15℃～25℃的溫度下將慶大霉素C1a和乙酸鋅在甲醇溶劑中進行配位反應，形成慶大霉素C1a Zn配合物；②然后將步驟①的體系的溫度降至0℃～10℃，攪拌下向步驟①的體系中滴加由乙酸酐、三乙胺以及四氫呋喃組成的混合液而發(fā)生生成3,2',6' 三 N 乙?；鶓c大霉素C1a Zn配合物的?；磻?，滴完后繼續(xù)攪拌反應1h～2h，然后加水、減壓蒸餾得到含有3,2',6' 三 N 乙?；鶓c大霉素C1a Zn配合物的濃縮液；③對步驟②得到的濃縮液進行后處理得到3,2',6' 三 N 乙?；鶓c大霉素C1a成品。
2.根據(jù)權利要求1所述的3，2’，6’-三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的制備方法，其特征在 于步驟①中所述的乙酸鋅與慶大霉素Cla的重量比為1 1 1 1.5。
3.根據(jù)權利要求1所述的3，2’，6’-三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的制備方法，其特征在 于步驟①中所述的慶大霉素Cla與甲醇的重量體積比(g/mL)為1 10 1 15。
4.根據(jù)權利要求1所述的3，2’，6’-三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的制備方法，其特征在 于步驟②中所述的乙酸酐與慶大霉素Cla的摩爾比為3 1 5 1。
5.根據(jù)權利要求4所述的3，2’，6’-三-N-乙酰基慶大霉素Cla的制備方法，其特征在 于步驟②中所述的乙酸酐與慶大霉素Cla的摩爾比為4. 5 1。
6.根據(jù)權利要求1所述的3，2’，6’-三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的制備方法，其特征在 于步驟③中所述的后處理是將步驟②得到的濃縮液加水稀釋，然后對稀釋液進行納濾 處理，直至稀釋液中鋅離子濃度< lOug/mL，再將納濾液進行減壓濃縮，最后噴霧干燥得到 3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla成品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種3,2',6'-三-N-乙酰基慶大霉素C1a的制備方法，具有以下步驟①在15℃～25℃的溫度下將慶大霉素C1a和乙酸鋅在甲醇溶劑中進行配位反應，形成慶大霉素C1a-Zn配合物；②然后將步驟①的體系的溫度降至0℃～10℃，攪拌下滴加由乙酸酐、三乙胺以及四氫呋喃組成的混合液而發(fā)生生成3,2',6'-三-N-乙酰基慶大霉素C1a-Zn配合物的?；磻?，滴完后繼續(xù)攪拌反應1h～2h，然后加水、減壓蒸餾得到含有3,2',6'-三-N-乙?；鶓c大霉素C1a-Zn配合物的濃縮液；③對步驟②得到的濃縮液進行后處理得到3,2',6'-三-N-乙?；鶓c大霉素C1a成品。本發(fā)明的方法收率較高。
文檔編號C07H1/00GK101928310SQ20101013296
公開日2010年12月29日 申請日期2010年3月26日 優(yōu)先權日2010年3月26日
發(fā)明者封成軍, 李興剛, 畢曉明, 狄紹炎, 胡東輝, 蘇曉春 申請人:常州方圓制藥有限公司