專利名稱：2-氯-9-(2’-脫氧-2’-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-腺嘌呤的制備的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涵蓋氯法拉濱(又稱為2-氯-9-(2'-脫氧-2'-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)_腺嘌呤)的新合成法。
背景技術：
氯法拉濱(Clofarabine)是最初由艾爾斯腫瘤學公司(Ilex Oncology)開發(fā)的抗癌療法Clolar 制劑(drug product)中的活性藥物成分(active pharmaceutical ingredient, API ；原料藥)。Clolar 在2004年被FDA批準上市銷售，用于治療患有難治性或復發(fā)性急性淋巴細胞性白血病(lymphoblastic leukemia)的兒童。氯法拉濱是氟-脫氧阿拉伯糖核苷，它是腺苷的合成類似物。氯法拉濱的合成2-脫氯_氯法拉濱。懷特等人1曾報導，利用酸催化(對甲苯磺酸)1，3- 二 -0-乙?；?5-0-苯甲基-2-脫氧-2-氟-D-阿拉伯呋喃糖苷(2)(由甲基2，3-脫水-α -D-呋喃核糖苷(3)制備2)與2，6-二氯嘌呤(4)(注意，其為游離嘌呤，S卩，其未經(jīng)硅烷化或是脫質(zhì)子化)稠合(偶聯(lián))，通過短柱色譜法分離出30%產(chǎn)率的β-Ν9和29% ci-N9，隨后進行氨基化和還原反應，合成9- (2-脫氧-2-氟-β -D-阿拉伯呋喃糖基)-腺嘌呤(1)，一種簡單的氯法拉濱的2-脫氯類似物(方案1)。這一方法的重要但不利方面在于，形成α-與 β-異構體的1 1混合物(只需要異構體)，而由此帶來的后續(xù)影響是，需要柱色譜法來分離所述異構體。歸因于大規(guī)模色譜分離的成本問題，使得所述方法不適用于大規(guī)模生產(chǎn)。另一個值得注意的方面在于，選擇用苯甲基保護C5' -OH意味著不能使用所述方法合成氯法拉濱，因為苯甲基的氫解會導致同時去除腺嘌呤環(huán)上必不可少的C2-氯原子。也就是說，苯甲基與腺嘌呤環(huán)的氯原子不能相容。因此，不能使用原料2合成氯法拉濱。瓦特雷布等人3發(fā)明了一種合成方法，其不利用催化劑，而是利用2作為原料，在溶_1 懷特 J. A. (Wright J. Α·)，泰勒 N. F. (Taylor N. F.)和?？怂?J. J. (Fox J. J.), 有機化學雜志(J. Org. Chem.) I969，34 (9)，2632_2636。2安德森C. D. (Anderson C. D.)，古德曼L. (Goodman L.)和貝克B. R. (Bake B. R.)， 美國化學學會雜志(J. Amer. Chem. Soc.) 1958,80 (19)，5247-525203 瓦特雷布K. A. (Watanable K. A.)，楚C. K. (Chu C. K.)和福 克斯 J. J. (Fox J. J.)， (斯隆_凱特林癌癥液條件下合成2 ‘-脫氧-2 ‘-氟-阿拉伯呋喃糖基嘌呤核苷，但使
用此途徑不能得到氯法拉濱。
方案1-懷特等人的1969法合成脫氯-氯法拉濱關鍵的糖原料。或許是試圖解決此問題，瑞奇曼等人4利用較長的多步驟程序(方案2)，合成了 3-0-乙?；?5-0-苯甲?；?2-脫氧-2-氟-β -D-阿拉伯呋喃糖基溴化物 (5a),此法利用苯甲酰基替換比較棘手的苯甲基。
權利要求
1. 一種制備具有式I的氯法拉濱的方法，
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述硅烷化劑是N，O-雙(三甲基硅基)氟乙酰胺(BSTFA)或N，O-雙(三甲基硅基)乙酰胺(BSA)。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述硅烷化步驟(a)是在乙腈溶劑中進行。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中步驟(a)的所述式II的硅烷化產(chǎn)物不經(jīng)分離而直接用于接下來的偶聯(lián)反應中。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中步驟(b)是在與步驟(a)中所用相同的有機溶劑中進行。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中步驟(b)中使用的所述路易斯酸是非金屬路易斯酸。
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中步驟(b)中使用的所述非金屬路易斯酸是TfOH、 TMSOTf、TMSI、TBSOTf、TsOH, MsOH, Ms20。
8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中步驟(c)中的所述親核試劑是氮堿。
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中所述氮堿是水合胼或乙酸羥基銨。
10.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述步驟(c)是在溶劑中進行，所述溶劑是吡啶與乙酸的混合物。
11.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中步驟(C)的所述產(chǎn)物混合物中殘余乙酸的含量是通過分析控制至0.5%以下。
12.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中用于所述異構化步驟(d)的溶劑的特征在于在高溫下，所述式V化合物大大不溶解，而所述式VI化合物大大溶解。
13.根據(jù)權利要求12所述的方法，其中所述溶劑是醇溶劑。
14.根據(jù)權利要求12所述的方法，其中所述溶劑是甲醇。
15.根據(jù)權利要求12所述的方法，其中所述高溫足以使式VI化合物異構化。
16.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中步驟(e)的所述離去基團OR6是磺酸酯。
17.根據(jù)權利要求16所述的方法，其中所述磺酸酯是三氟甲磺酸酯。
18.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述氟化劑是氟化物。
19.根據(jù)權利要求18所述的方法，其中所述氟化物呈HF形式，并且在堿、堿混合物或堿與堿鹽的混合物存在下使用。
20.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述堿是三乙胺(Et3N)、胍、胍衍生物、吡啶或 l，8-二氮雜環(huán)^^一烯(DBU)。
21.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述堿鹽是碳酸胍。
22.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述氟化氫是在Et3N和胍存在下使用。
23.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述氟化步驟是在酯溶劑中進行。
24.根據(jù)權利要求23所述的方法，其中所述酯溶劑是乙酸乙酯(EtOAc)。
25.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中步驟(g)中使用的所述式VIII化合物通過HPLC 測定，含有不高于0. 10%式IX化合物
26.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中步驟(g)中的所述親核堿是烷基胺、氨或烷醇鈉。
27.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述烷醇鈉是甲醇鈉。
28.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中步驟(g)的反應是在甲醇溶劑中進行。
29.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中氯法拉濱進一步結晶。
30.一種制備式VIII化合物的方法，其包含利用氟化劑，在堿或堿鹽存在下氟化式VII化合物
31.根據(jù)權利要求30所述的方法，其中所述式VIII化合物的純度為至少99.8%。
32.根據(jù)權利要求30所述的方法，其中所述式VIII化合物含有少于約0.重量的任何個別雜質(zhì)，所述雜質(zhì)包含
全文摘要
本發(fā)明涵蓋氯法拉濱(又稱為2-氯-9-(2′-脫氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-腺嘌呤)的新合成法，其涉及1-O-乙?；?2，3，5-三-O-苯甲?；?呋喃核糖(又稱為經(jīng)保護糖)與雙硅烷化2-氯腺嘌呤(又稱為硅烷化核苷堿基)的直接偶聯(lián)、選擇性脫除單一苯甲酰基、磺酸酯形成(磺?；?、氟化和最后脫除保護基(方案8)。
文檔編號C07H19/173GK102311472SQ201010224898
公開日2012年1月11日 申請日期2010年7月9日 優(yōu)先權日2010年7月9日
發(fā)明者張孝恒, 朱利安·保羅·漢史克, 梅麗君, 陳勇發(fā) 申請人:神隆(昆山)生化科技有限公司