鹽酸噻加賓的制備與純化方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了鹽酸噻加賓的制備與純化方法，該方法為直接使用R-哌啶-3-甲酸乙酯×L-酒石酸鹽（2）、或R-哌啶-3-甲酸乙酯作原料，在足量的碳酸鉀存在下,與烴化劑1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-X-1-丁烯(1，X=Cl、Br、I、OTs、OMs)反應(yīng),所得噻加賓乙酯（3）的粗品,直接進(jìn)行強(qiáng)堿水解,所得鹽酸噻加賓粗品經(jīng)2次以上的“在二氯甲烷-水系統(tǒng)中堿溶,再以鹽酸成鹽”的過(guò)程，可去除噻加賓乙酯粗品中所帶入的各種雜質(zhì)，獲得高純度的鹽酸噻加賓（4）純品。本發(fā)明縮短了工藝步驟，革除柱層析，簡(jiǎn)化了工藝程序，大幅減低成本，獲得了高純度的產(chǎn)品。
【專利說(shuō)明】鹽酸噻加賓的制備與純化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及抗癲癇藥一鹽酸噻加賓制備與純化的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]0?)-(-)-N-[4，4-二(3-甲基-2-噻吩基)-1_ 丁基-3-烯]哌啶_3_甲酸鹽酸鹽，其通用名稱為鹽酸喔加賓(Tiagabine Hydrochloride)。USP 5, 010, 090 (Andersen K.E.et al, J Med.Chem.1993，1716-1725.)最早報(bào)道了鹽酸噻加賓的合成及其作為GABA攝取蛋白抑制劑。在1996年由Novo Nordisk公司首先在丹麥和法國(guó)上市，現(xiàn)已在全球許多國(guó)家上市。作為一新型作用模式的抗癲癇新藥，該藥是抗癲癇藥物治療的一個(gè)重要突破。對(duì)于約30%現(xiàn)有藥物難控制的癲癇發(fā)作，它具有顯著的療效。同其它抗癲癇藥物相比，其副作用溫和而無(wú)耐藥性，臨床研究表明，該藥更適合長(zhǎng)期服用(a.P.K.Datta and P.M.Crawford, 5feiz"_r<92000，9:51-57; b.Paul Mckeej Seizure, 2004，13:478-480)。
[0003]專利USP 5，010，090提供了鹽酸噻加賓的合成工藝路線:
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸噻加賓的制備與純化方法，其特征在于包括以下步驟:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸噻加賓的制備與純化方法，其特征在于:所述的步驟I)中，烴化劑 1，1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4- X-1-丁烯(I)的 X 為 Br、Cl、1、OTs、OMs 中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸噻加賓的制備與純化方法，其特征在于:所述的步驟I)中，烴化劑1，1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4- X-1-丁烯(I)與TP-哌啶-3-甲酸乙酯XL-酒石酸鹽(2)反應(yīng)時(shí)，兩者最經(jīng)濟(jì)的克分子之比為1:1，無(wú)水碳酸鉀的克分子數(shù)為R-哌啶-3-甲酸乙酯XL-酒石酸鹽(2)克分子數(shù)的3-10倍，優(yōu)選3.5倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸噻加賓的制備與純化方法，其特征在于:所述的步驟2)和步驟3)中，強(qiáng)堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰溶液,其克分子用量為/?_哌啶-3-甲酸乙酯XL-酒石酸鹽(2)或TP-哌啶-3-甲酸乙酯(5)的0.8-5倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸噻加賓的制備與純化方法，其特征在于:所述的步驟3)中的“二氯甲烷-水系統(tǒng)”，二氯甲烷的體積(L)與TP-哌啶-3-甲酸乙酯XL-酒石酸鹽(2)或R-哌啶-3-甲酸乙酯(5)的克分子數(shù)之比為疒5:1，優(yōu)選為2:1。
【文檔編號(hào)】C07D409/14GK103570703SQ201310389628
【公開日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2013年9月2日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月2日
【發(fā)明者】趙學(xué)清 申請(qǐng)人:趙學(xué)清