一種琥珀酸去甲文拉法辛的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種琥珀酸去甲文拉法辛的合成方法。該方法是以對羥基苯乙酮(式II)為原料，通過芐基化、鹵代、氨解、還原、羥基鹵代、縮合、脫芐基反應(yīng)以及與丁二酸/水成水合鹽合成琥珀酸去甲文拉法辛(式I)。本發(fā)明提供的方法具有合成產(chǎn)率高、產(chǎn)品純度好、操作方便、原料廉價易得以及適合于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點。
【專利說明】一種琥珀酸去甲文拉法辛的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種琥珀酸去甲文拉法辛的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 琥拍酸去甲文拉法辛（Desvenlafaxinesuccinate,商品名為Pristiq)，化學(xué)名為 RS-4-[2-二甲氨基-1-(1-羥基環(huán)己基）乙基]苯酚琥珀酸鹽一水化物；英文名為RS-4-(2 -(dimethylamino) -I- (1-hydroxycyclohexyl)ethyl)phenolsuccinatehydrate;分子式 為C16H25NO2 ·C4H6O· 4H20 ;相對分子量為：399. 48;CAS登記號：386750-22-7 ;結(jié)構(gòu)式為式I 所示：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種琥珀酸去甲文拉法辛中間體化合物式VI 4-(2-二甲氨基-1-羥基乙基）氧取 代苯鹽酸鹽，其特征在于：所述的結(jié)構(gòu)式如下所示：
其中R選自芐基、對甲苯磺?；?、甲基磺?；⒁阴；?、三氟甲磺酰基、三氟乙基、三氯 乙?；⑷郊谆蛉谆杌?。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種琥珀酸去甲文拉法辛中間體化合物式VI 4-(2-二甲氨 基-1-羥基乙基）氧取代苯鹽酸鹽，其特征在于：所述的R選自芐基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種琥珀酸去甲文拉法辛中間體化合物式VI 4-(2-二甲氨 基-1-羥基乙基）氧取代苯鹽酸鹽，其特征在于：所述的一種琥珀酸去甲文拉法辛中間體化 合物式VI 4-(2-二甲氨基-1-羥基乙基）氧取代苯鹽酸鹽是以化合物式V為原料，在NaOH 條件下于乙醇中與NaBH4反應(yīng)，滴加鹽酸析出得到，其合成路線如下所示：
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種琥珀酸去甲文拉法辛中間體化合物式VI 4-(2-二甲氨 基-1-羥基乙基）氧取代苯鹽酸鹽，其特征在于：所述的一種琥珀酸去甲文拉法辛中間體化 合物式VI 4-(2-二甲氨基-1-羥基乙基）氧取代苯鹽酸鹽是通過化合物式V與NaBH4反 應(yīng)的物質(zhì)的量比值為1 : 2?3,與NaOH的物質(zhì)的量比值為1 : 2?3反應(yīng)得到的。
5. -種合成琥珀酸去甲文拉法辛式I的方法，其特征在于：所述的一種合成琥珀酸去 甲文拉法辛式I的方法是以對羥基苯乙酮式II為原料，通過芐基化、鹵代、氨解、還原、羥基 鹵代、縮合、脫芐基反應(yīng)以及與丁二酸/水成水合鹽合成琥珀酸去甲文拉法辛式I，其合成 路線如下所示：
包括以下步驟： (1)對羥基苯乙酮式II在K2CO3作用下與芐基化試劑在丙酮中反應(yīng)合成化合物式III ; (2) 化合物式III與CuBr2反應(yīng)合成化合物式IV粗品，粗品經(jīng)醇重結(jié)晶制得化合物式 IV純品； (3) 化合物式IV直接與二甲胺溶液反應(yīng)，反應(yīng)完全后滴加氫溴酸合成化合物式V ; (4) 化合物式V在乙醇中與NaBH4/NaOH反應(yīng)，反應(yīng)完全后滴加鹽酸合成化合物式VI ; (5) 化合物式VI與二氯亞砜反應(yīng)合成化合物式VII ; (6) 化合物式VII在三乙胺中脫鹽酸，并于低溫中在正丁基鋰的作用下與環(huán)己酮縮合 合成化合物式VIII ; (7) 化合物式VIII在Pb/C作用下與H2反應(yīng)脫除芐基合成化合物IX ; (8) 化合物IX與丁二酸、丙酮-水反應(yīng)合成化合物式I。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所示的一種合成琥珀酸去甲文拉法辛式I的方法，其特征在于：步 驟（1)中所述的芐基化試劑選自溴化芐、氯化芐或碳酸二芐酯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所示的一種合成琥珀酸去甲文拉法辛式I的方法，其特征在于：步 驟（1)中所述的芐基化試劑選自溴化芐。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所示的一種合成琥珀酸去甲文拉法辛式I的方法，其特征在于：步 驟（2)中所述的醇選自丙醇、異丙醇或丁醇。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5所示的一種合成琥珀酸去甲文拉法辛式I的方法，其特征在于：步 驟（6)中所述的低溫選自-70?-80°C。
【文檔編號】C07C217/70GK104326923SQ201410460661
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年9月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月5日
【發(fā)明者】李龍霞, 黃輝, 胡丹丹, 蔣玉偉, 張孝清 申請人:南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司