两个人的电影免费视频_国产精品久久久久久久久成人_97视频在线观看播放_久久这里只有精品777_亚洲熟女少妇二三区_4438x8成人网亚洲av_内谢国产内射夫妻免费视频_人妻精品久久久久中国字幕

達(dá)沙替尼鹽的制作方法

文檔序號:11106984閱讀:854來源:國知局
達(dá)沙替尼鹽的制造方法與工藝

本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域,更具體地,本發(fā)明屬于蛋白激酶抑制劑領(lǐng)域。甚至更具體地,本發(fā)明涉及N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺的新鹽、其無水形式、水合物和溶劑合物;其制備方法;包含它們的藥物組合物;和所述鹽在療法中的用途。

式(1)的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺(INN:達(dá)沙替尼)的結(jié)構(gòu)為:



背景技術(shù):

本領(lǐng)域中已知,達(dá)沙替尼是蛋白激酶抑制劑,其因Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制作用而起作用。該酶由白血病細(xì)胞產(chǎn)生并且能夠使該細(xì)胞在不受細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的情況下增殖。白血病細(xì)胞的增殖可以通過抑制Bcr-Abl酶或其它酶來阻斷。達(dá)沙替尼顯示出用于如下形式的白血病的療法:

a)最新診斷的慢性期中的費(fèi)城染色體陽性(Ph+)慢性髓性白血病(CML)。

b)對在先療法(包括甲磺酸伊馬替尼)產(chǎn)生抗性或不耐受的慢性期、加速期或胚細(xì)胞期CML。

c)對在先療法產(chǎn)生抗性或不耐受的Ph+急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)和淋巴樣胚細(xì)胞期CML。

式1的達(dá)沙替尼首先公開在WO 2000/062778 A1中。

達(dá)沙替尼HC1鹽及其抗腫瘤活性由Lombardo等人(Lombardo,L.J.等人,J.Med.Chem.2004,47,6658-6661)公開。

達(dá)沙替尼的結(jié)晶正丁醇溶劑合物(BU-2)和結(jié)晶一水合物(H1-7)公開在WO2005/077945中。該申請的實(shí)施例8描述了以達(dá)沙替尼的乙酸鹽水溶液為原料制備達(dá)沙替尼一水合物。

另外的達(dá)沙替尼鹽公開在WO 2007/035874中。示例了達(dá)沙替尼的幾種有機(jī)和無機(jī)酸加成鹽。主要通過使用高通量結(jié)晶篩選技術(shù)得到的這些鹽大部分包含吸附在表面上的溶劑或溶劑合物形式的溶劑。這種形式的這些鹽不適合于藥物產(chǎn)品研發(fā)。

發(fā)明目的

制藥工業(yè)中對于可再現(xiàn)地制造形態(tài)均勻和適當(dāng)純的產(chǎn)品存在嚴(yán)格要求。這對于滿足藥物制劑、質(zhì)量保證和負(fù)責(zé)銷售認(rèn)可的管理當(dāng)局的要求所需的活性成分而言是基本要求。本領(lǐng)域狀態(tài)中眾所周知,不同的鹽和多晶型物在重要性方面彼此不同,例如溶解度、化學(xué)穩(wěn)定性、多晶型物穩(wěn)定性、溶出速率、生物利用度、對于過濾或干燥的依從性和壓片特性。此外,從經(jīng)濟(jì)學(xué)觀點(diǎn)來看,極為重要的是該方法適合于工業(yè)化規(guī)模應(yīng)用,易于再生產(chǎn)并得到具有適當(dāng)純度的形態(tài)均勻的產(chǎn)品。

達(dá)沙替尼一水合物堿難溶于含水性質(zhì),因此其生物利用度受限。差的溶解度還限制了活性成分的施用途徑和將其制備成固體藥物組合物。本發(fā)明共同的發(fā)明構(gòu)思在于制備式(1)的達(dá)沙替尼的新鹽,它們比達(dá)沙替尼(一水合物)堿更易溶于含水介質(zhì)。

本發(fā)明的目的在于提供形態(tài)均勻的高純度的新達(dá)沙替尼鹽,它們具有比已知鹽更有利的理化性質(zhì),并且具有至少與達(dá)沙替尼一水合物或已知鹽一樣高的化學(xué)穩(wěn)定性,并且可以以適于工業(yè)化規(guī)模制造的可再現(xiàn)的方式制備。

附圖說明

圖1:達(dá)沙替尼環(huán)拉酸鹽(1:1)形式I的X-射線粉末衍射圖

圖2:達(dá)沙替尼環(huán)拉酸鹽(1:1)形式II的X-射線粉末衍射圖

圖3:達(dá)沙替尼氫溴酸(1:2)鹽的X-射線粉末衍射圖

圖4:達(dá)沙替尼甲磺酸鹽(1:2)的X-射線粉末衍射圖

圖5:達(dá)沙替尼對甲苯磺酸鹽(1:1)二水合物的X-射線粉末衍射圖

圖6:無水達(dá)沙替尼對甲苯磺酸鹽(1:1)形式I的X-射線粉末衍射圖

圖7:無水達(dá)沙替尼對甲苯磺酸鹽(1:1)形式II的X-射線粉末衍射圖

圖8:達(dá)沙替尼對甲苯磺酸鹽(1:1)甲醇溶劑合物的X-射線粉末衍射圖

y軸表示坐標(biāo)系統(tǒng)中線性標(biāo)度[Lin(Cps)]上每秒的計數(shù)(Cps)。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

令人驚奇地發(fā)現(xiàn),上述目的根據(jù)本發(fā)明、通過制備達(dá)沙替尼的新鹽及其新的多晶型得到解決,所述新鹽及其多晶型即與環(huán)拉酸、氫溴酸、甲磺酸和對甲苯磺酸形成的鹽。

現(xiàn)有技術(shù)中尚未公開達(dá)沙替尼的N-環(huán)己基氨基磺酸(環(huán)拉酸)加成鹽。

本發(fā)明涉及達(dá)沙替尼的正鹽或酸式鹽及其水合物和溶劑合物。更具體地,本發(fā)明涉及:

-達(dá)沙替尼環(huán)拉酸鹽;

-達(dá)沙替尼環(huán)拉酸(1:1)鹽形式I;

-達(dá)沙替尼環(huán)拉酸(1:1)鹽形式II;

-達(dá)沙替尼氫溴酸(1:2)鹽;

-達(dá)沙替尼甲磺酸(1:2)鹽;

-達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)二水合物鹽;

-無水達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)鹽形式I;

-無水達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)鹽形式II;

-達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)鹽甲醇溶劑合物。

具體實(shí)施方式

更具體地,本發(fā)明涉及結(jié)晶達(dá)沙替尼環(huán)拉酸(1:1)鹽形式I,其具有如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):10.11;18.81;19.83。更具體地,該產(chǎn)品的特征可以在于如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):7.64;10.11;13.74;18.81;19.83;21.49;21.78;22.94;24.79;31.59。最具體地,該產(chǎn)品的特征可以在于如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):7.64;10.11;10.72;11.15;11.50;12.78;13.19;13.56;13.74;15.25;15.66;15.97;16.29;16.89;17.53;18.15;18.81;19.20;19.83;20.18;21.18;21.49;21.78;22.02;22.35;22.68;22.94;23.30;23.74;24.31;24.79;25.12;25.50;26.83;27.23;27.63;27.96;28.73;28.95;29.50;29.73;30.72;31.59;32.23;32.89;33.60。該產(chǎn)品的X-射線粉末衍射圖的特征顯示在圖1上。將具有大于1%的強(qiáng)度的信號匯總在下表1中。

表1:達(dá)沙替尼環(huán)拉酸(1:1)鹽形式I

(相對強(qiáng)度>1%)

本發(fā)明還涉及結(jié)晶達(dá)沙替尼環(huán)拉酸(1:1)鹽形式II,其具有如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):4.24;8.43;14.80。更具體地,該產(chǎn)品的特征可以在于如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):4.24;8.43;8.73;12.34;14.80;17.25;20.81;21.12;25.91;26.54。最具體地,該產(chǎn)品的特征可以在于如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):4.24;8.43;8.73;10.70;12.34;12.87;14.80;15.29;16.09;16.80;17.25;17.54;17.97;18.36;19.13;20.81;21.12;22.20;22.59;23.02;24.00;24.41;25.16;25.91;26.54;27.15;27.56;28.64;29.76;31.13;32.39;33.96;34.74。該產(chǎn)品的X-射線粉末衍射圖的特征顯示在圖2上。將具有等于或大于1%的強(qiáng)度的信號匯總在下表2中。

表2:達(dá)沙替尼環(huán)拉酸(1:1)鹽形式II

(相對強(qiáng)度≥1%)

本發(fā)明還涉及結(jié)晶達(dá)沙替尼氫溴酸(1:2)鹽,其具有如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):19.75;24.39;29.82。更具體地,該產(chǎn)品的特征可以在于如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):10.98;11.51;12.32;16.07;19.75;21.67;24.39;24.78;29.82;32.20。最具體地,該產(chǎn)品的特征可以在于如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):10.11;10.63;10.98;11.51;11.91;12.32;14.19;14.63;15.46;16.07;16.50;17.81;19.75;20.39;21.07;21.67;22.14;22.49;23.55;23.86;24.39;24.78;26.30;26.73;28.76;29.22;29.82;30.31;31.51;32.20;33.34;33.99。該產(chǎn)品的X-射線粉末衍射圖的特征顯示在圖3上。將具有大于2%的強(qiáng)度的信號匯總在下表3中。

表3:達(dá)沙替尼氫溴酸(1:2)鹽

(相對強(qiáng)度>2%)

本發(fā)明還涉及結(jié)晶達(dá)沙替尼甲磺酸(1:2)鹽,其具有如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):4.26;17.52;22.66。更具體地,該產(chǎn)品的特征可以在于如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):4.26;9.86;10.16;13.66;17.52;18.13;20.33;22.66;28.45;30.97。最具體地,該產(chǎn)品的特征可以在于如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):4.26;8.46;9.86;10.16;11.00;11.78;12.89;13.66;14.70;15.13;16.37;16.90;17.52;18.13;18.80;19.33;19.70;20.33;20.90;21.27;21.56;22.07;22.66;23.22;23.59;24.15;24.88;25.22;25.80;26.28;26.53;27.39;28.45;29.57;30.21;30.97;31.46;32.57;33.25;33.96。該產(chǎn)品的X-射線粉末衍射圖的特征顯示在圖4上。將具有大于2%的強(qiáng)度的信號匯總在下表4中。

表4:達(dá)沙替尼甲磺酸(1:2)鹽

(相對強(qiáng)度>2%)

本發(fā)明還涉及結(jié)晶達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)二水合物鹽,其具有如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):6.41;17.68;19.41。更具體地,該產(chǎn)品的特征可以在于如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):6.41;11.79;13.05;13.80;17.68;18.55;19.41;20.73;22.51;23.96。最具體地,該產(chǎn)品的特征可以在于如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):6.41;8.25;9.60;10.44;11.79;12.11;12.65;13.05;13.42;13.80;14.17;15.11;16.18;16.50;17.33;17.68;18.55;18.84;19.11;19.41;19.79;20.22;20.73;21.43;21.84;22.20;22.51;23.20;23.96;24.33;24.78;25.36;25.92;26.95;27.19;28.01;29.67;30.36;30.71;31.49;31.85;32.64;33.33;33.87;34.67。該產(chǎn)品的X-射線粉末衍射圖的特征顯示在圖5上。將具有大于3%的強(qiáng)度的信號匯總在下表5中。

表5:達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)二水合物鹽

(相對強(qiáng)度>3%)

本發(fā)明還涉及無水達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)鹽形式I,其具有如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):10.21;12.77;16.74。更具體地,該產(chǎn)品的特征可以在于如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):10.21;11.09;12.77;13.75;16.74;17.76;18.68;19.95;21.32;29.04。最具體地,該產(chǎn)品的特征可以在于如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):7.68;10.21;11.09;11.70;12.77;13.75;15.62;15.92;16.33;16.74;17.15;17.47;17.76;18.31;18.68;19.10;19.49;19.95;20.18;21.32;21.74;22.22;22.67;23.05;23.66;24.88;25.30;26.01;26.57;26.78;27.33;27.72;28.73;29.04;29.31;29.69;29.99;30.88;31.70;33.13;34.03;34.60。該產(chǎn)品的X-射線粉末衍射圖的特征顯示在圖6上。將具有大于2%的強(qiáng)度的信號匯總在下表6中。

表6:無水達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)鹽形式I

(相對強(qiáng)度>2%)

本發(fā)明還涉及無水達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)鹽形式II,其具有如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):12.17;14.57;24.42。更具體地,該產(chǎn)品的特征可以在于如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):6.37;9.54;11.90;12.17;14.22;14.57;18.39;19.78;24.42;25.46。最具體地,該產(chǎn)品的特征可以在于如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):6.37;9.54;11.90;12.17;12.47;13.66;14.22;14.57;16.42;17.25;17.54;17.90;18.39;18.74;19.01;19.54;19.78;20.08;20.54;21.08;21.74;22.28;22.89;23.58;24.42;24.67;25.04;25.46;26.06;26.79;27.40;28.62;29.46;30.19;31.01;31.39;32.82;33.14;33.65;34.28。該產(chǎn)品的X-射線粉末衍射圖的特征顯示在圖7上。將具有大于3%的強(qiáng)度的信號匯總在下表7中。

表7:無水達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)鹽形式II

(相對強(qiáng)度>3%)

本發(fā)明還涉及達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)鹽甲醇溶劑合物,其具有如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):18.36;19.50;22.52。更具體地,該產(chǎn)品的特征可以在于如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):6.35;9.25;13.83;18.36;19.50;21.48;22.52;24.02;24.94;27.16。最具體地,該產(chǎn)品的特征可以在于如下特征性X-射線粉末衍射峰:2θ(±0.2°2θ):6.35;9.25;9.51;11.66;11.84;12.15;12.66;13.46;13.83;14.16;14.35;15.09;15.85;16.15;16.61;17.23;17.72;18.36;19.11;19.50;19.80;20.20;20.86;21.20;21.48;21.89;22.52;23.59;24.02;24.39;24.94;25.42;25.91;26.59;27.16;28.80;29.51;30.50;30.88;32.31;33.14;34.77。該產(chǎn)品的X-射線粉末衍射圖的特征顯示在圖8上。將具有大于6%的強(qiáng)度的信號匯總在下表8中。

表8:達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)鹽甲醇溶劑合物

(相對強(qiáng)度>6%)

本發(fā)明的另一個方面提供用于制備達(dá)沙替尼鹽的方法,其包括使達(dá)沙替尼(1)或其水合物或溶劑合物的無水晶型在適合的有機(jī)溶劑中與期望的有機(jī)酸或無機(jī)酸反應(yīng)并且分離所形成的達(dá)沙替尼鹽。

本發(fā)明的鹽可以通過下列步驟制備:使達(dá)沙替尼游離堿(1)在有機(jī)溶劑中與期望的酸在適合的溫度下反應(yīng),分離結(jié)晶的鹽,且如果期望,則用有機(jī)溶劑洗滌,并且在適合的溫度下干燥。

本發(fā)明的鹽可以通過下列步驟制備:得到作為溶劑合物的固態(tài)的達(dá)沙替尼堿,并且將這種固體達(dá)沙替尼溶劑合物溶于有機(jī)溶劑,且與期望的酸反應(yīng),分離結(jié)晶的鹽,且如果期望,則用有機(jī)溶劑洗滌,并且在適合的溫度下干燥。

本發(fā)明的鹽還可以通過在適合的條件下干燥適合的鹽來制備,同時存在形態(tài)上轉(zhuǎn)化成另一種晶型的固相。

本發(fā)明的鹽的水合形式也可以通過在適合的條件下干燥適合的鹽并且在空氣中儲存以使吸水率達(dá)到化學(xué)計量數(shù)量來制備。

本發(fā)明的鹽的水合形式也可以通過在水和與水易溶混的溶劑的混合物中成鹽并且分離沉淀的結(jié)晶鹽的水合形式來制備。

所述鹽可以通過已知的適合于分離固相和液體的制藥工業(yè)的方法來分離,例如過濾,其任選地在大氣壓或真空或壓力下或通過使用離心機(jī)進(jìn)行。

為了形成本發(fā)明的鹽,可以使用有機(jī)酸或無機(jī)酸,例如氫溴酸、環(huán)拉酸、甲磺酸或?qū)妆交撬帷?/p>

該方法可以在有機(jī)溶劑中進(jìn)行,例如C1-6脂族醇類、C1-5直鏈或環(huán)醚類、C1-6酯類、直鏈或支鏈對稱或不對稱酮類、偶極非質(zhì)子溶劑或其混合物或其含水混合物。

優(yōu)選將C1-4醚、酯、醇、直鏈酮或偶極非質(zhì)子溶劑用作有機(jī)溶劑,特別是四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、2-丙醇、甲乙酮或其混合物或其含水混合物。

達(dá)沙替尼(1)具有一個以上堿性中心,因此,本發(fā)明的鹽可以使用不同的化學(xué)計量制備。在本說明書的上下文中,'一'鹽是指1:1之比的達(dá)沙替尼與相應(yīng)的鹽;'二'鹽是指1:2之比的達(dá)沙替尼與相應(yīng)的鹽。

成鹽的酸優(yōu)選相對于達(dá)沙替尼的用量以0.3-3.0、優(yōu)選0.5-2.5摩爾當(dāng)量來應(yīng)用??梢詢?yōu)選通過使用有機(jī)酸的溶液并且在0℃-溶劑的沸點(diǎn)之間或在溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下反應(yīng)來進(jìn)行。

特別優(yōu)選地可以通過使達(dá)沙替尼的醇溶液或混懸液與包含0.3-3.0摩爾當(dāng)量的酸的溶液在接近溶劑沸點(diǎn)的溫度下反應(yīng)來進(jìn)行。優(yōu)選通過過濾分離沉淀的產(chǎn)物。

還可以通過使用固體晶型的酸并且在0℃-混合物沸點(diǎn)之間或在溶劑沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn)行。

特別優(yōu)選地,可以通過使達(dá)沙替尼的醇溶液或混懸液與0.3-3.0摩爾當(dāng)量的固體晶型的酸在接近溶劑沸點(diǎn)的溫度下反應(yīng)來進(jìn)行。優(yōu)選通過過濾分離沉淀的產(chǎn)物。

可以通過下列步驟制備本發(fā)明的新達(dá)沙替尼鹽:在0℃-溶劑的回流溫度之間的溫度下將達(dá)沙替尼堿溶于或混懸于適合的溶劑,優(yōu)選C1-6直鏈或支鏈醇,特別是乙醇、甲醇或2-丙醇,并且添加0.3-3.0、優(yōu)選0.5-2.5摩爾當(dāng)量的固體形式的或作為溶液的酸。如果所述鹽在添加溫度或冷卻下沉淀,則過濾、洗滌并干燥。如果沉淀無法自發(fā)進(jìn)行,則加入晶種并且過濾沉淀的結(jié)晶。特別優(yōu)選地可以通過真空除去溶劑且通過添加適合的溶劑或溶劑混合物使殘余物結(jié)晶且最終過濾、洗滌和干燥來進(jìn)行。

本發(fā)明新的達(dá)沙替尼鹽可以通過下列步驟制備:在0℃-溶劑的回流溫度之間的溫度下、優(yōu)選在室溫下將達(dá)沙替尼堿溶于或混懸于適合的溶劑,優(yōu)選C1-6直鏈或支鏈醇、直鏈對稱或不對稱酮,特別優(yōu)選乙醇、甲醇、2-丙醇或丙酮或其含水混合物,并且添加固體形式或作為溶液的0.3-3.0、優(yōu)選0.5-2.5摩爾當(dāng)量的酸。如果所述鹽沉淀,則過濾、洗滌并且干燥。

達(dá)沙替尼環(huán)拉酸(1:1)鹽形式I優(yōu)選通過下列步驟制備:攪拌達(dá)沙替尼游離堿與直鏈醇類溶劑,優(yōu)選甲醇,并且在0℃-溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下、優(yōu)選在室溫-80℃之間的溫度下、更優(yōu)選在70℃下添加固體形式的環(huán)拉酸。然后,在冷卻后,真空除去溶劑,并且優(yōu)選通過添加乙醇使殘余物結(jié)晶。過濾沉淀的結(jié)晶,任選地洗滌并且干燥。

達(dá)沙替尼環(huán)拉酸(1:1)鹽形式II優(yōu)選通過下列步驟制備:優(yōu)選在丙酮水溶液中、優(yōu)選在室溫下將達(dá)沙替尼游離堿或環(huán)拉酸與水性直鏈脂族酮類溶劑攪拌4天。如果期望,則將該反應(yīng)混合物冷卻至5-25℃,過濾沉淀的結(jié)晶,任選地洗滌并且干燥。

達(dá)沙替尼氫溴酸(1:2)鹽優(yōu)選通過下列步驟制備:攪拌達(dá)沙替尼游離堿與醇類溶劑(優(yōu)選乙醇),并且在0℃-溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下、優(yōu)選在室溫-80℃之間的溫度下、更優(yōu)選在70℃下添加氫溴酸47%水溶液。然后,在冷卻后,將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。過濾沉淀的結(jié)晶,任選地洗滌并且干燥。

達(dá)沙替尼甲磺酸(1:2)鹽優(yōu)選通過下列步驟制備:攪拌達(dá)沙替尼游離堿與直鏈脂族酮類溶劑(優(yōu)選甲乙酮),并且在0℃-溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下、優(yōu)選在室溫-80℃的溫度下、更優(yōu)選在60℃下添加甲磺酸,且優(yōu)選在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌24小時。過濾沉淀的結(jié)晶,任選地洗滌并且干燥。

達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)二水合物鹽優(yōu)選通過下列步驟制備:在水性直鏈醇類溶劑、優(yōu)選甲醇水溶液中攪拌達(dá)沙替尼游離堿,并且在0℃-溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下、優(yōu)選在室溫下添加固體形式的對甲苯磺酸,且優(yōu)選在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌24小時。如果期望,則將該反應(yīng)混合物冷卻至5-25℃,過濾沉淀的結(jié)晶并且干燥。

無水達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)鹽形式I優(yōu)選通過下列步驟制備:在支鏈醇類溶劑、優(yōu)選在2-丙醇中攪拌達(dá)沙替尼游離堿,并且在0℃-溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下、優(yōu)選在室溫-80℃之間的溫度下、更優(yōu)選在70℃下添加固體形式的對甲苯磺酸一水合物,且優(yōu)選在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌72小時。過濾沉淀的結(jié)晶,任選地洗滌并且干燥。

無水達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)鹽形式II優(yōu)選通過下列步驟制備:在40℃-60℃、優(yōu)選在50℃的溫度下、在5-10mbar的壓力、優(yōu)選在8mbar的壓力下將對甲苯磺酸(1:1)二水合物鹽干燥16小時。

達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)鹽甲醇溶劑合物優(yōu)選通過下列步驟制備:在水性直鏈醇類溶劑、優(yōu)選甲醇中攪拌達(dá)沙替尼游離堿,并且在0℃-溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下、優(yōu)選在室溫-80℃的溫度下、更優(yōu)選在70℃下添加固體形式的對甲苯磺酸一水合物,且優(yōu)選在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌20小時。過濾沉淀的結(jié)晶。

在熱應(yīng)力試驗(yàn)和壓力穩(wěn)定性試驗(yàn)過程中,儲存過程中發(fā)生的藥物組合物的分解基本上按照加速方式構(gòu)建。這些試驗(yàn)的結(jié)果預(yù)示:在壓力儲存條件下,本發(fā)明的新達(dá)沙替尼鹽比現(xiàn)有技術(shù)中已知的鹽更穩(wěn)定。本發(fā)明的新達(dá)沙替尼鹽的有利特性從藥物組合物的配制、儲存和在人體中突出的有害作用最小化的觀點(diǎn)來看是顯著的。

正如WO2007/035874的第[0096]段中公開的,達(dá)沙替尼一鹽酸鹽包括腔體或通道,其可以部分或全部被溶劑或溶劑混合物占據(jù)。我們的結(jié)果還證實(shí),這種達(dá)沙替尼一鹽酸鹽的吸水特性是可變的,尤其是在干燥后。根據(jù)我們的DVS(動態(tài)水蒸氣吸附)分析,同一申請中公開的達(dá)沙替尼二鹽酸鹽還傾向于吸水,因此,不將其視為穩(wěn)定形式?,F(xiàn)有技術(shù)中公開的另外的鹽還包含吸附在表面的溶劑或溶劑合物形式的溶劑。這些形式不適合于制藥應(yīng)用。根據(jù)我們的實(shí)驗(yàn),現(xiàn)有技術(shù)中公開的最穩(wěn)定和適合的形式是達(dá)沙替尼一水合物堿。因此,我們在達(dá)沙替尼一水合物堿與本發(fā)明的新鹽之間進(jìn)行了對比實(shí)驗(yàn)。

對本發(fā)明的新達(dá)沙替尼鹽的穩(wěn)定性進(jìn)行詳細(xì)試驗(yàn)。令人驚奇地發(fā)現(xiàn),本發(fā)明的一些達(dá)沙替尼鹽在不同條件下進(jìn)行的儲存試驗(yàn)中顯示比現(xiàn)有技術(shù)中已知的達(dá)沙替尼形式高的穩(wěn)定性。令人驚奇地發(fā)現(xiàn),經(jīng)證實(shí),本發(fā)明的新鹽——達(dá)沙替尼環(huán)拉酸(1:1)鹽形式I、達(dá)沙替尼環(huán)拉酸(1:1)鹽形式II和無水達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)鹽形式I特別穩(wěn)定。

有關(guān)雜質(zhì)量及其改變的結(jié)果如下表中所示(以百分比表示)。

測定條件與如下純度特性的測定相同。

本發(fā)明的鹽特別地用于制備藥物組合物。

當(dāng)口服施用時,活性成分應(yīng)當(dāng)在適合的窄間隔中為生物可利用的,并且這種生物利用度依賴于幾個條件,例如藥物產(chǎn)品在胃腸道中的溶解度、穩(wěn)定性和吸收。

達(dá)沙替尼一水合物的水溶解度取決于含水介質(zhì)的pH。胃腸內(nèi)容物中的正常pH為1.2-1.8。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20卷(2000,編輯:A.R.Gennaro);第32章;C.J.Perigard:Clinical Analysis]。為了減少副作用,將另外的藥物施用于具有癌癥的患者,例如抗酸劑和質(zhì)子泵抑制劑。它們可以增加胃pH。

考慮到上述舉出的事實(shí),我們的溶解度測定使用3種不同的pH值進(jìn)行(pH 1、pH 4.5和pH 6.8)。

本發(fā)明的鹽適合于制備藥物制劑,其中生物利用度的變化與達(dá)沙替尼堿相比減少。因此,包含本發(fā)明的新鹽的藥物制劑提供優(yōu)于包含達(dá)沙替尼一水合物的的生物利用度。

達(dá)沙替尼鹽的溶解度測定(測定條件)

樣品混合物的制備:

將100mg達(dá)沙替尼鹽稱重入20ml錐形瓶,此時,加入10ml介質(zhì),將其在37℃溫度下以100rpm振蕩6小時。在37℃的溫度下沉降18小時后,通過具有0.45μm孔的篩過濾沉降的溶液,用介質(zhì)將該溶液稀釋至20ml。

pH=1

pH=4.5

pH=6.8

測定結(jié)果

可以觀察到,本發(fā)明的新達(dá)沙替尼鹽在最相關(guān)的pH1和pH4.5下顯示出顯著優(yōu)越于現(xiàn)有技術(shù)中已知的達(dá)沙替尼一水合物的溶解度。

通過HPLC測定達(dá)沙替尼鹽的雜質(zhì)(測定條件)

通過對所述鹽的HPLC測定的雜質(zhì)數(shù)據(jù):

可以制備純度高于現(xiàn)有技術(shù)中已知的達(dá)沙替尼一水合物的本發(fā)明的新達(dá)沙替尼鹽??梢缘玫教貏e純的形式的達(dá)沙替尼環(huán)拉酸(1:1)鹽形式II、達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)二水合物鹽、無水達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)鹽形式I和形式II。

因此,概括地,令人驚奇地發(fā)現(xiàn),本發(fā)明的新鹽、尤其是達(dá)沙替尼環(huán)拉酸鹽在最相關(guān)的酸性范圍內(nèi)提供更好的溶解度特性,且同時在儲存期間顯示出更好的穩(wěn)定性,并且可以制備純度高于現(xiàn)有技術(shù)的達(dá)沙替尼形式的本發(fā)明的新鹽。

本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物,其包含治療有效量的本發(fā)明的達(dá)沙替尼鹽,且如果期望,則可以包含一種或多種藥用活性載體。本發(fā)明的另一個方面提供用于制備上述藥物組合物的方法,其包括混合達(dá)沙替尼鹽或其混合物與藥學(xué)上可接受的固體或液體稀釋劑和/或助劑,并且將該混合物制成蓋倫組合物。

本發(fā)明的藥物組合物可優(yōu)選通過口服施用。這類口服組合物可以是例如片劑、膠囊、錠劑、溶液、酏劑、混懸液或乳劑。

本發(fā)明的藥物組合物可以包含常規(guī)的藥用載體和/或助劑。作為載體,可以使用例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、PEG、可可脂等。在膠囊的情況下,載體通常作為膠囊壁材料使用,從而無需另外的載體。分包散劑(chartula)和錠劑也是口服藥物組合物。特別優(yōu)選的口服施用形式是粉末、pirules、分包散劑和錠劑。

通過以適當(dāng)?shù)谋壤旌匣钚猿煞峙c適合的載體制備片劑,并且由該混合物壓制成期望形狀和大小的片劑。

通過混合活性成分的細(xì)粉與載體來制備粉末。液體組合物可以是溶液、混懸液和乳劑,它們也可以是緩釋組合物。經(jīng)證實(shí),水溶液和丙二醇水溶液是有利的。適合于胃腸外施用的組合物可以優(yōu)選制備成聚乙二醇水溶液的形式。

本發(fā)明的藥物組合物可以優(yōu)選制備成劑量單位形式,其包含期望量的活性成分。該劑量單位可以采用包裝形式銷售,所述包裝包含獨(dú)立用量的組合物,例如填充片劑、膠囊、包含粉末的小瓶或安瓿。術(shù)語“劑量單位”是指膠囊、分包散劑、錠劑,還指包含適量的劑量單位的包裝。

本發(fā)明的藥物組合物可以通過制藥工業(yè)的常規(guī)方法制備。本發(fā)明的藥物組合物可以包含另外的藥學(xué)活性成分,它們與達(dá)沙替尼的新鹽或其混合物相容。

本發(fā)明的另一個方面涉及用于藥物的本發(fā)明的達(dá)沙替尼鹽。本發(fā)明的另一個目的涉及用于制備治療癌癥的藥物組合物的本發(fā)明的達(dá)沙替尼鹽。本發(fā)明還涉及用于治療癌癥的本發(fā)明的達(dá)沙替尼鹽。我們的發(fā)明還涉及治療患者的癌癥的方法,包括對所述患者施用一定量的本發(fā)明的達(dá)沙替尼鹽。癌癥優(yōu)選是慢性髓性白血病(CML),更優(yōu)選費(fèi)城染色體陽性(Ph+)急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、以及對在先療法產(chǎn)生抗性或不耐受的淋巴樣胚細(xì)胞期CML。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于本發(fā)明的化合物是均勻形態(tài)的物質(zhì)并且具有有利的晶型。因此,本發(fā)明的鹽具有優(yōu)選的和可再現(xiàn)的特性,例如溶出速度、生物利用度、化學(xué)穩(wěn)定性和加工特征,例如過濾、干燥和壓片特性。

本發(fā)明的活性成分可通過易于適合于工業(yè)化規(guī)模制造的方法制備。

本發(fā)明通過下列實(shí)施例解釋,但本發(fā)明的范圍不限于這些實(shí)施例。實(shí)施例

用于下列實(shí)施例的達(dá)沙替尼堿例如可根據(jù)WO2005/077945制備。

NMR測定條件:

本發(fā)明的新鹽的NMR譜通過使用如下儀器登記:VARIAN INOVA 500/500MHz/,BRUKER AVANCE III 400/400MHz/。新鹽的NMR測定在溶液相中進(jìn)行,將氘代二甲亞砜(DMSO-d6)用作溶劑。

X-射線粉末衍射測定:

達(dá)沙替尼環(huán)拉酸(1:1)鹽形式I、達(dá)沙替尼環(huán)拉酸(1:1)鹽形式II、達(dá)沙替尼氫溴酸(1:2)鹽、達(dá)沙替尼甲磺酸(1:2)鹽、達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)二水合物鹽、無水達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)鹽形式I、無水達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)鹽形式II、達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)鹽甲醇溶劑合物的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)在如下測定條件下得到:

實(shí)施例1

達(dá)沙替尼環(huán)拉酸(1:1)鹽形式I的制備

在劇烈攪拌下將1.000g(2.05mmol)達(dá)沙替尼堿和70cm3甲醇稱重入儀器,將該混合物加熱至70℃的溫度。在該溫度下在攪拌下向該溶液中加入固體形式的0.367g(2.05mmol)環(huán)拉酸,所述酸完全溶解和蒸發(fā)后,將該溶液冷卻至室溫。向油狀殘余物中加入10cm3甲醇,通過刮取啟動結(jié)晶。過濾沉淀的結(jié)晶,用少量的冷乙醇和叔丁基甲基醚洗滌,在40℃的溫度、5.2mbar下真空干燥24小時。

收率:1.129g(93.4%)

熔點(diǎn):無特征值,在高于200℃觀察到熱分解

對于式C22H26ClN7O2S·C6H13NO3S的分析(667.25):

計算值C:50.40%H:5.89%N:16.79%Cl:5.31%S:9.61%

實(shí)測值C:50.48%H:5.99%N:16.92%Cl:5.26%S:9.86%

IR(KBr,cm-1):3310,3166,2931,2854,1632,1609,1582,1502,1451,1411,1312,1279,1222,1193,1139,1068,1024,996,816,771。

1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):10.55(b,1H),9.88(b,1H),8.23(s,1H),7.40(m,1H),7.29(m,1H),7.26(m,1H),6.14(s,1H),5.03(b,1H),3.70(m,6H),3.02(m,1H),3.00(m,1H),2.93(m,2H),2.43(s,3H),2.24(s,3H),1.99(m,2H),1.65(m,2H),1.51(m,1H),1.13(m,5H)。

13C-NMR(DMSO-d6,125MHz):165.48,162.30,160.05,157.29,140.96,138.97,133.66,132.60,129.18,128.33,127.16,126.01,83.29,58.76,56.38,53.28,51.59,41.90,32.41,25.70,25.44,24.65,18.44。

實(shí)施例2

達(dá)沙替尼環(huán)拉酸(1:1)鹽形式II的制備

在室溫下將1.000g(2.05mmol)達(dá)沙替尼堿、0.367g(2.05mmol)環(huán)拉酸和20cm3丙酮水溶液(水與丙酮之比為10:1)稱重入儀器,攪拌4天。過濾沉淀的結(jié)晶,用少量冷乙醇和叔丁基甲基醚洗滌,在45℃溫度、11mbar下真空干燥24小時。

收率:1.353g(96.7%)

熔點(diǎn):無特征值,在高于200℃觀察到熱分解

對于式C22H26ClN7O2S·C6H13NO3S的分析(667,25):

計算值C:50.40%H:5.89%N:16.79%Cl:5.31%S:9.61%

實(shí)測值C:50.65%H:5.97%N:16.93%Cl:5.45%S:9.51%

IR(KBr,cm-1):3364,3249,3012,2930,2852,1625,1612,1574,1527,1498,1452,1430,1414,1396,1338,1303,1190,1029,983,908,794,726,613,530。

實(shí)施例3

達(dá)沙替尼氫溴酸(1:2)鹽的制備

在劇烈攪拌下將1.000g(2.05mmol)達(dá)沙替尼堿和20cm3乙醇稱重入儀器,將該混合物加熱至70℃的溫度。在該溫度下在攪拌下向該反應(yīng)混合物中加入0.475cm3(4.11mmol)47%氫溴酸水溶液。所述堿溶解后沉淀即刻開始。通過在攪拌下停止加熱,將該混合物冷卻至室溫,在室溫下再攪拌4小時。過濾沉淀的結(jié)晶,用少量冷乙醇和叔丁基甲基醚洗滌,干燥。

收率:1.301g(97.7%)

熔點(diǎn):305-312℃

對于式C22H26ClN7O2S·2HBr的分析(649.85):

計算值C:40.66%H:4.34%N:15.09%Br:24.59%Cl:5.46%S:4.93%

實(shí)測值C:40.51%H:4.27%N:14.96%Br:24.47%Cl:5.51%

S:4.86%

IR(KBr,cm-1):3215,2863,1648,1593,1546,1501,1467,1285,1241,1153,1063,1037,991,904,860,809,746,625。

1H-NMR(DMSO-d6,500MHz):11.63(b,1H),9.92(bs,1H),9.81(b,1H),8.27(s,1H),7.40(m,1H),7.29(m,1H),7.26(m,1H),6.20(s,1H),4.33(b,2H),3.78(m,2H),3.61(m,2H),3.36(m,2H),3.25(m,2H),3.14(m,2H),2.46(s,3H),2.24(s,3H)。

實(shí)施例4

達(dá)沙替尼甲磺酸(1:2)鹽的制備

在攪拌下將1.000g(2.05mmol)達(dá)沙替尼堿和20cm3甲乙酮稱重入儀器,將該混合物加熱至60℃的溫度。在該溫度下在攪拌下向該混懸液中加入0.279cm3(4.31mmol;2.1ekv.)甲磺酸。該混懸液變聚集。通過停止加熱將該混合物冷卻至室溫。聚集的固體可以粉末化。將該混合物在室溫下再攪拌24小時。過濾沉淀的結(jié)晶,用3x10cm3叔丁基甲基醚洗滌,在50℃的溫度、10mbar下真空干燥20小時。

收率:1.306g(93.7%)

熔點(diǎn):208-218℃

對于式C22H26ClN7O2S·2CH4O3S的分析(680.22):

計算值C:42.38%H:5.04%N:14.41%Cl:5.21%S:14.14%

實(shí)測值C:42.09%H:5.13%N:14.26%Cl:5.10%S:13.99%

IR(KBr,cm-1):3278,3013,1671,1626,1540,1511,1485,1406,1325,1288,1210,1163,1042,986,896,865,813,771,712,627,550,524。

1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):11.68(b,1H),9.92(bs,1H),9.73(b,1H),8.25(s,1H),7.40(m,1H),7.29(m,1H),7.26(m,1H),6.23(s,1H),4.36(m,2H),3.77(m,2H),3.60(m,2H),3.34(m,2H),3.23(m,2H),3.12(m,2H),2.46(s,3H),2.39(s,6H),2.24(s,3H)。

實(shí)施例5

達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)二水合物鹽的制備

將2.00g(4.1mmol)達(dá)沙替尼堿以及30cm3甲醇與10cm3水的混合物稱重入儀器,將該混合物保持?jǐn)嚢?分鐘。在攪拌下向該混懸液中加入0.780g(4.1mmol)對甲苯磺酸一水合物。由于二水合物鹽開始沉淀,該溶液不澄清。該反應(yīng)混合物變成濃稠狀,但可以將其在室溫下以1300rpm再攪拌24小時。過濾沉淀的結(jié)晶,干燥。

收率:1.918g(67.3%)

熔點(diǎn):196-210℃

對于式C22H26ClN7O2S·C7H8O3S·2H2O的分析(696.25):

計算值C:50.02%H:5.50%N:14.08%Cl:5.09%S:9.21%

實(shí)測值C:50.37%H:5.07%N:14.18%Cl:5.16%S:9.12%

通過卡爾·費(fèi)歇爾滴定法,測定含水量為5.3%。這表明與5.18%計算值的良好的對應(yīng)性。

IR(KBr,cm-1):3385,3205,3013,1609,1584,1496,1416,1318,1291,1167,1122,1031,1008,818,777,683,565。

1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):11.64(bs,1H).9.92(bs,1H),9.68(b,1H),8.25(s,1H),7.48(d,J=8Hz,2H),7.40(m,1H),7.29(m,1H),7.26(m,1H),7.11(d,J=7.9Hz,2H),6.17(s,1H),5.42(b,1H),4.33(m,2H),3.77(m,2H),3.58(m,2H),3.35(m,2H),3.23(m,2H),3.10(m,2H),2.45(s,3H),2.29(s,3H),2.24(s,3H)。

實(shí)施例6

無水達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)鹽形式I的制備

將1.00g(2.05mmol)達(dá)沙替尼堿和20cm3 2-丙醇稱重入儀器,將該混合物在劇烈攪拌下加熱至70℃的溫度。在該溫度下在攪拌下向該反應(yīng)混合物中加入0.390g(2.05mmol)對甲苯磺酸一水合物。所述堿開始溶解,然后通過停止加熱,沉淀出現(xiàn),將該反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌72小時。過濾沉淀的結(jié)晶,用少量冷的2-丙醇和叔丁基甲基醚洗滌,干燥。

收率:1.183g(87.4%)

熔點(diǎn):251-261℃

對于式C22H26ClN7O2S·C7H8O3S的分析(660.22):

計算值C:52.76%H:5.19%N:14.85%Cl:5.37%S:9.71%

實(shí)測值C:52.80%H:5.26%N:14.77%Cl:5.44%S:9.63%

1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):參見實(shí)施例5。

IR(KBr,cm-1):3322,3170,3019,2924,2750,1635,1610,1585,1501,1454,1412,1291,1279,1225,1192,1154,1118,1066,1029,1005,814,769,683,588,571。

實(shí)施例7

無水達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)鹽形式II的制備

將在50℃的溫度、8mbar下根據(jù)實(shí)施例5制備的達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)二水合物鹽干燥16小時。因此,得到無水達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)鹽形式II。

IR(KBr,cm-1):3180,3015,2837,1620,1605,1583,1519,1495,1412,1388,1321,1292,1272,1206,1187,1122,1031,1009,963,836,675,563。

實(shí)施例8

達(dá)沙替尼對甲苯磺酸(1:1)鹽甲醇溶劑合物的制備

將1.00g(2.05mmol)達(dá)沙替尼堿和20cm3甲醇稱重入儀器,將該混合物在劇烈攪拌下加熱至70℃的溫度。將該混合物在該溫度下攪拌5分鐘。在攪拌下通過停止加熱向該反應(yīng)混合物中加入0.390g(2.05mmol)對甲苯磺酸一水合物。將該混合物在室溫下攪拌20小時,沉淀出現(xiàn)。過濾沉淀的結(jié)晶,緩慢地干燥。

TG數(shù)據(jù)顯示,直到120℃的溫度,有4.2w/w%的質(zhì)量缺失,這表明與由甲醇溶劑合物計算的4.6w/w%值的良好的對應(yīng)性。

當(dāng)前第1頁1 2 3 
網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
  • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點(diǎn)贊!
1
啦啦啦视频在线资源免费观看| 天美传媒精品一区二区| 一级黄片播放器| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 精品卡一卡二卡四卡免费| 男男h啪啪无遮挡| 国产成人免费无遮挡视频| 91精品国产国语对白视频| 能在线免费看毛片的网站| 黄色毛片三级朝国网站| 春色校园在线视频观看| 能在线免费看毛片的网站| 午夜福利影视在线免费观看| 日韩免费高清中文字幕av| 国产精品嫩草影院av在线观看| 秋霞在线观看毛片| 麻豆精品久久久久久蜜桃| a级毛色黄片| 性色av一级| 自线自在国产av| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 97超碰精品成人国产| 日本黄色日本黄色录像| 国产精品一区二区在线观看99| 女人久久www免费人成看片| 成年人免费黄色播放视频| 成人免费观看视频高清| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 女人久久www免费人成看片| 成人毛片a级毛片在线播放| 最黄视频免费看| 多毛熟女@视频| 日韩强制内射视频| 久久97久久精品| 免费观看的影片在线观看| 999精品在线视频| 国产乱人偷精品视频| 九九爱精品视频在线观看| 狂野欧美激情性bbbbbb| 久热久热在线精品观看| 国产成人免费观看mmmm| 国产精品99久久久久久久久| 久久狼人影院| 欧美成人午夜免费资源| 下体分泌物呈黄色| 十八禁网站网址无遮挡| 嫩草影院入口| 久久久精品94久久精品| videossex国产| 久久久久久久精品精品| 只有这里有精品99| 免费看av在线观看网站| 热re99久久国产66热| 综合色丁香网| 国产高清有码在线观看视频| 男男h啪啪无遮挡| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 久久久精品免费免费高清| 久久99一区二区三区| 女人精品久久久久毛片| 老司机影院成人| tube8黄色片| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 在线观看三级黄色| 国产成人aa在线观看| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 亚洲第一区二区三区不卡| 极品人妻少妇av视频| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 久久久久久久国产电影| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国精品久久久久久国模美| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 精品国产国语对白av| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 精品国产露脸久久av麻豆| 亚洲国产精品专区欧美| 亚洲综合精品二区| 在线观看免费视频网站a站| 亚洲av日韩在线播放| 五月玫瑰六月丁香| 高清欧美精品videossex| 国产成人精品一,二区| 日本免费在线观看一区| 亚洲欧洲日产国产| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产精品一区二区在线观看99| 国产成人91sexporn| 一区二区三区免费毛片| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 成人亚洲欧美一区二区av| 亚洲国产av新网站| 日本欧美国产在线视频| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 大香蕉久久成人网| 最近中文字幕高清免费大全6| 国产一级毛片在线| 成人亚洲欧美一区二区av| 成人国语在线视频| 狂野欧美激情性bbbbbb| 成年人免费黄色播放视频| 日韩伦理黄色片| 在线观看免费高清a一片| 亚洲美女搞黄在线观看| 亚洲成人av在线免费| 久久久久久久久大av| 午夜免费鲁丝| 2021少妇久久久久久久久久久| 久久久精品94久久精品| 啦啦啦在线观看免费高清www| 免费观看在线日韩| 人妻夜夜爽99麻豆av| 亚洲精品,欧美精品| 十分钟在线观看高清视频www| 亚洲国产欧美在线一区| 亚洲,一卡二卡三卡| 久久99热6这里只有精品| 亚洲美女搞黄在线观看| 两个人的视频大全免费| 免费大片18禁| 乱人伦中国视频| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 日本爱情动作片www.在线观看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 女性生殖器流出的白浆| 久久久国产一区二区| 亚洲人与动物交配视频| 亚洲中文av在线| 亚洲国产av影院在线观看| 人妻人人澡人人爽人人| 精品一品国产午夜福利视频| 精品久久久久久久久亚洲| 黄色毛片三级朝国网站| 国产色婷婷99| 日本色播在线视频| 国产在视频线精品| 国产不卡av网站在线观看| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产精品熟女久久久久浪| 赤兔流量卡办理| 街头女战士在线观看网站| 久久精品久久精品一区二区三区| 免费黄频网站在线观看国产| 日韩人妻高清精品专区| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产深夜福利视频在线观看| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 亚洲av日韩在线播放| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲精品一区蜜桃| av视频免费观看在线观看| av有码第一页| 日本av免费视频播放| 99热国产这里只有精品6| 七月丁香在线播放| 视频区图区小说| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 欧美成人精品欧美一级黄| 男人添女人高潮全过程视频| 亚洲,欧美,日韩| 永久免费av网站大全| 蜜臀久久99精品久久宅男| 中文欧美无线码| 一区在线观看完整版| 99热这里只有是精品在线观看| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 成人免费观看视频高清| 色哟哟·www| 蜜桃国产av成人99| 久久99一区二区三区| 青春草亚洲视频在线观看| 国产精品蜜桃在线观看| 午夜福利网站1000一区二区三区| 成人漫画全彩无遮挡| 欧美 日韩 精品 国产| 欧美最新免费一区二区三区| 久久久精品94久久精品| av线在线观看网站| 亚洲精品亚洲一区二区| 人妻人人澡人人爽人人| 91精品三级在线观看| 精品久久久久久电影网| 久久人人爽人人片av| 亚洲精品美女久久av网站| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 高清不卡的av网站| 亚洲精品第二区| 亚洲情色 制服丝袜| 永久网站在线| 有码 亚洲区| 精品一区二区三区视频在线| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 黄片无遮挡物在线观看| 国产免费视频播放在线视频| 涩涩av久久男人的天堂| 99国产综合亚洲精品| 3wmmmm亚洲av在线观看| 91久久精品国产一区二区成人| 国产一级毛片在线| 久久久久国产网址| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 成人无遮挡网站| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 欧美xxⅹ黑人| 91久久精品国产一区二区三区| 另类精品久久| 久久久国产精品麻豆| 少妇人妻久久综合中文| 七月丁香在线播放| 精品久久国产蜜桃| 美女cb高潮喷水在线观看| 乱码一卡2卡4卡精品| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 国产一区亚洲一区在线观看| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产免费又黄又爽又色| 欧美三级亚洲精品| 精品久久国产蜜桃| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 久久毛片免费看一区二区三区| 亚洲美女黄色视频免费看| 欧美少妇被猛烈插入视频| 国产黄色视频一区二区在线观看| 国产乱人偷精品视频| 岛国毛片在线播放| 国产精品偷伦视频观看了| av播播在线观看一区| 欧美三级亚洲精品| 成人亚洲欧美一区二区av| 高清午夜精品一区二区三区| 国产一区二区三区av在线| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 成人漫画全彩无遮挡| 免费观看av网站的网址| 亚洲美女黄色视频免费看| 亚洲欧洲日产国产| 成年人午夜在线观看视频| 黄色欧美视频在线观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 两个人的视频大全免费| 日韩大片免费观看网站| 99九九在线精品视频| 999精品在线视频| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲五月色婷婷综合| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 黑人欧美特级aaaaaa片| 简卡轻食公司| 99热这里只有精品一区| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 一级爰片在线观看| 国产一区二区三区综合在线观看 | 91久久精品电影网| 伦理电影大哥的女人| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 久久久久久久大尺度免费视频| 色5月婷婷丁香| 最新中文字幕久久久久| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 中文字幕人妻丝袜制服| 久久韩国三级中文字幕| 欧美激情国产日韩精品一区| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 高清视频免费观看一区二区| 久久久精品94久久精品| av在线老鸭窝| 亚洲av.av天堂| 久久精品久久久久久久性| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国产精品.久久久| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 十八禁高潮呻吟视频| 一区二区三区精品91| 成人影院久久| 热re99久久国产66热| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 日本与韩国留学比较| 中文字幕最新亚洲高清| 欧美精品亚洲一区二区| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 久久影院123| 女的被弄到高潮叫床怎么办| .国产精品久久| 黑人高潮一二区| 最近的中文字幕免费完整| 午夜免费男女啪啪视频观看| 国产 一区精品| 国产 精品1| 国产高清不卡午夜福利| 免费观看无遮挡的男女| 成年人免费黄色播放视频| 国产高清国产精品国产三级| 一级毛片aaaaaa免费看小| 亚洲国产av新网站| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 久久女婷五月综合色啪小说| 美女福利国产在线| 看十八女毛片水多多多| 久久97久久精品| 亚洲无线观看免费| 99九九线精品视频在线观看视频| 国产不卡av网站在线观看| 少妇的逼好多水| 乱码一卡2卡4卡精品| 又大又黄又爽视频免费| 欧美成人精品欧美一级黄| 日产精品乱码卡一卡2卡三| a 毛片基地| 亚洲第一区二区三区不卡| 国模一区二区三区四区视频| 大香蕉久久网| av国产精品久久久久影院| 日韩欧美一区视频在线观看| 精品久久蜜臀av无| 欧美一级a爱片免费观看看| 七月丁香在线播放| 在线观看人妻少妇| 各种免费的搞黄视频| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 国产一区二区在线观看日韩| 久久久久久久大尺度免费视频| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 下体分泌物呈黄色| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 一级黄片播放器| a级毛片在线看网站| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 全区人妻精品视频| av电影中文网址| 久久国产精品大桥未久av| 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲,欧美,日韩| 99九九线精品视频在线观看视频| 亚洲无线观看免费| 午夜免费鲁丝| 免费大片黄手机在线观看| 丰满迷人的少妇在线观看| 亚洲三级黄色毛片| 国产男女内射视频| 赤兔流量卡办理| 夫妻午夜视频| 国产精品人妻久久久久久| 欧美少妇被猛烈插入视频| 成年女人在线观看亚洲视频| 国产精品欧美亚洲77777| 久久狼人影院| 黑人猛操日本美女一级片| 日韩电影二区| 国产精品免费大片| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 亚洲精品乱久久久久久| 国产高清三级在线| 亚洲av福利一区| 国产日韩欧美在线精品| 九色成人免费人妻av| 成人综合一区亚洲| 久久久久久伊人网av| 久久人人爽人人片av| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲精品成人av观看孕妇| 久久久欧美国产精品| 69精品国产乱码久久久| videossex国产| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 国产精品99久久久久久久久| 国产精品人妻久久久影院| 婷婷色av中文字幕| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 日本欧美视频一区| 精品久久久久久久久av| 精品人妻在线不人妻| 97在线视频观看| 成人午夜精彩视频在线观看| a级毛片免费高清观看在线播放| 另类亚洲欧美激情| 在线观看美女被高潮喷水网站| 高清视频免费观看一区二区| 亚洲精品av麻豆狂野| av有码第一页| 性色avwww在线观看| 全区人妻精品视频| 国产精品久久久久久精品电影小说| 边亲边吃奶的免费视频| 在线免费观看不下载黄p国产| 日韩人妻高清精品专区| 丰满饥渴人妻一区二区三| 黄片无遮挡物在线观看| 午夜精品国产一区二区电影| 美女国产视频在线观看| 国产高清三级在线| 色哟哟·www| 午夜免费男女啪啪视频观看| 国产成人av激情在线播放 | 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 99久久精品一区二区三区| a级毛片免费高清观看在线播放| 久久久欧美国产精品| 在线观看国产h片| 欧美人与善性xxx| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 看十八女毛片水多多多| 好男人视频免费观看在线| 人妻一区二区av| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 久久99蜜桃精品久久| 午夜福利视频精品| 两个人免费观看高清视频| 日本午夜av视频| 高清欧美精品videossex| 久久久欧美国产精品| 哪个播放器可以免费观看大片| 国产成人a∨麻豆精品| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 国产精品 国内视频| 丝袜美足系列| 尾随美女入室| 国产成人精品婷婷| 亚洲美女搞黄在线观看| 国产精品成人在线| 一本一本综合久久| 成人亚洲欧美一区二区av| 黄色怎么调成土黄色| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 一区二区三区乱码不卡18| 国产免费福利视频在线观看| 少妇熟女欧美另类| 欧美bdsm另类| videos熟女内射| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产又色又爽无遮挡免| 校园人妻丝袜中文字幕| 欧美日韩综合久久久久久| 老司机亚洲免费影院| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 欧美 日韩 精品 国产| 日韩制服骚丝袜av| 男女无遮挡免费网站观看| 久久ye,这里只有精品| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 免费观看无遮挡的男女| 久久人妻熟女aⅴ| 亚洲人与动物交配视频| 婷婷色综合大香蕉| 极品少妇高潮喷水抽搐| 亚洲欧洲日产国产| 日本黄色日本黄色录像| 秋霞伦理黄片| av一本久久久久| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 国产av国产精品国产| 国产精品一区二区在线不卡| 91精品一卡2卡3卡4卡| 校园人妻丝袜中文字幕| 九九在线视频观看精品| 老司机影院成人| 久久久午夜欧美精品| 成人二区视频| www.色视频.com| 男女无遮挡免费网站观看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 亚洲欧洲国产日韩| 欧美精品高潮呻吟av久久| 精品久久国产蜜桃| 国产探花极品一区二区| 午夜91福利影院| 男女免费视频国产| 日韩一区二区三区影片| 亚洲美女视频黄频| 精品一品国产午夜福利视频| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产av码专区亚洲av| 国产精品99久久99久久久不卡 | 新久久久久国产一级毛片| 精品久久久久久久久av| 国产在线视频一区二区| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 伦理电影免费视频| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 国内精品宾馆在线| 国产极品天堂在线| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 大码成人一级视频| a级片在线免费高清观看视频| 久久97久久精品| 欧美三级亚洲精品| 久久精品久久久久久久性| 亚洲国产av影院在线观看| 国产淫语在线视频| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 在线天堂最新版资源| 午夜激情福利司机影院| 亚洲av成人精品一二三区| 久久狼人影院| av国产精品久久久久影院| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 久久人人爽人人片av| 人人妻人人澡人人看| 国产日韩欧美在线精品| 青青草视频在线视频观看| 欧美日韩综合久久久久久| 久久精品夜色国产| 日本wwww免费看| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 免费观看的影片在线观看| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 高清毛片免费看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国产深夜福利视频在线观看| 日韩中文字幕视频在线看片| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 欧美人与善性xxx| 精品久久久精品久久久| 亚洲一区二区三区欧美精品| 久久精品国产a三级三级三级| 亚洲内射少妇av| 欧美日本中文国产一区发布| av不卡在线播放| 91aial.com中文字幕在线观看| 十八禁高潮呻吟视频| 2018国产大陆天天弄谢| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 男人爽女人下面视频在线观看| av免费观看日本| 一个人免费看片子| 在线观看国产h片| 最近中文字幕2019免费版| 国产精品久久久久久精品电影小说| 久久免费观看电影| 日韩一区二区三区影片| 大香蕉久久成人网| 成人二区视频| 五月伊人婷婷丁香| 另类精品久久| 亚洲精品日韩av片在线观看| 99热全是精品| 视频在线观看一区二区三区| 亚洲人与动物交配视频| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲av日韩在线播放| 日韩亚洲欧美综合| 永久网站在线| 丝袜脚勾引网站| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲成人av在线免费| 精品国产国语对白av| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 日本欧美国产在线视频| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲国产色片| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 久久99热6这里只有精品| 哪个播放器可以免费观看大片| 三上悠亚av全集在线观看| 日本vs欧美在线观看视频| 在线观看人妻少妇| 国产亚洲欧美精品永久| 国产精品国产av在线观看| 9色porny在线观看| 日本黄色日本黄色录像| 99久久综合免费| 欧美xxⅹ黑人| 久久精品夜色国产| 国产 一区精品| av线在线观看网站| 欧美精品国产亚洲| 热99久久久久精品小说推荐| 天堂8中文在线网| 岛国毛片在线播放| 午夜老司机福利剧场| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 乱码一卡2卡4卡精品| 日韩成人av中文字幕在线观看| 国产成人精品无人区| 中文字幕亚洲精品专区| 亚洲内射少妇av| 亚洲人成77777在线视频| 久久精品久久久久久久性| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲av二区三区四区| 天堂俺去俺来也www色官网| 亚洲国产欧美在线一区| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 少妇人妻精品综合一区二区| 一本色道久久久久久精品综合| 看免费成人av毛片| 亚洲精品第二区| 亚洲精品色激情综合| 国产一区二区三区综合在线观看 | 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 国产白丝娇喘喷水9色精品| 少妇熟女欧美另类| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲中文av在线| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 欧美精品国产亚洲| 夫妻性生交免费视频一级片| 亚洲av综合色区一区| 色哟哟·www| 全区人妻精品视频| 纯流量卡能插随身wifi吗| 中国国产av一级| 永久免费av网站大全|