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5?羥色胺受體激動劑及其制備方法和用途與流程

文檔序號:11124142閱讀:1194來源:國知局
5?羥色胺受體激動劑及其制備方法和用途與制造工藝
本發(fā)明涉及枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物及其制備方法與用途。屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)
:坦度螺酮,化學(xué)名稱為(3aα,4β,7β,7aα)-六氫-2-[4[4-(2-嘧啶基)-1-(哌嗪基)-丁基]-4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮,其結(jié)構(gòu)式如下;坦度螺酮是一種5-羥色胺受體激動劑,主要用于治療焦慮或其他伴焦慮狀態(tài)的疾病。坦度螺酮屬于氮雜螺酮類藥,在腦內(nèi),它能與集中分布在情感中樞的海馬、中隔、腳間核、杏仁核等大腦邊緣系統(tǒng)以及縫腺核的5-HT1A受體選擇性地結(jié)合,通過激動5-HT1A自身受體,調(diào)節(jié)從中縫核投射至海馬的5-羥色胺,抑制行動抑制系統(tǒng)的5-羥色胺效應(yīng),發(fā)揮抗焦慮作用。相較于原形藥物氮雜螺酮和同類衍生物丁螺環(huán)酮,坦度螺酮具有更高的選擇性抗焦慮作用,這種作用與地西泮相近,但在神經(jīng)運動性功能損害和藥物濫用等方面的毒副作用卻比地西泮小。由于作用機制的特異性,坦度螺酮在臨床上用于治療焦慮癥時,具有用藥安全性高、副反應(yīng)少、無松弛肌肉和鎮(zhèn)靜作用、無依賴性和停藥戒斷現(xiàn)象、長期應(yīng)用后在體內(nèi)無蓄積等優(yōu)點。除了抗焦慮作用外,坦度螺酮在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療或輔助性治療方面也具有相當(dāng)好的應(yīng)用。坦度螺酮具有一定的抗抑郁作用,對混合有焦慮和抑郁的病人療效十分顯著,并且可以通過抗焦慮和抗抑郁效應(yīng)改善植物神經(jīng)癥狀,如腸激惹綜合征、功能性消化不良、術(shù)后惡心和嘔吐等。它還是治療中樞性神經(jīng)系統(tǒng)共濟失調(diào)的有效藥物,可以明顯改善患者小腦共濟失調(diào)的癥狀。對于患有神經(jīng)衰弱、老年癡呆或者精神分裂的患者,它還能有效提高記憶力,治療增齡性記憶障礙,顯著改善精神分裂癥患者的陳述性記憶、邏輯記憶和口語成對聯(lián)想等。此外,坦度螺酮還具有降眼壓的活性,可以用于治療由于內(nèi)皮細胞增殖、炎癥、血管滲透性提高或血管生成等引起的眼部疾病,例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜水腫、青光眼等等??梢?,坦度螺酮具有非常高的臨床應(yīng)用價值和廣闊的市場前景。目前,在臨床治療中大多使用坦度螺酮的檸檬酸鹽,又稱枸櫞酸鹽(即枸櫞酸坦度螺酮)。為了保證藥物的質(zhì)量穩(wěn)定并發(fā)揮良好的治療作用,需要藥物同時具有較高的穩(wěn)定性和良好的溶解性。在現(xiàn)有技術(shù)中,通常使用枸櫞酸坦度螺酮的晶體。然而,在現(xiàn)有技術(shù)的晶型中,枸櫞酸坦度螺酮晶型Ⅰ的溶解性雖然較好,但其穩(wěn)定性相對較低(見:中國專利CN102344442A);枸櫞酸坦度螺酮晶型II和晶型Ⅲ的穩(wěn)定性雖然較高,但其溶解性相對較差(見:中國專利CN103641817A和CN103641818A)??梢?,藥物的穩(wěn)定性和溶解性(溶解度)是一對相互制約的矛盾,即:藥物的穩(wěn)定性提高,通常會導(dǎo)致藥物的溶解性變差,這也是本領(lǐng)域的基本常識(見:呂揚杜冠華主編,《晶型藥物》第45頁第四節(jié)最后一段,人民衛(wèi)生出版社,2009年)。對于枸櫞酸坦度螺酮,研究者一直希望找到穩(wěn)定性高且溶解性好的產(chǎn)品,從而更好地保證其產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性并發(fā)揮良好的治療作用。因此,亟需開發(fā)一種穩(wěn)定性高且溶解性好的枸櫞酸坦度螺酮新產(chǎn)品。技術(shù)實現(xiàn)要素:本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性高且溶解性好的枸櫞酸坦度螺酮新產(chǎn)品。本發(fā)明提供一種枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物,所述4/5水合物的分子式為C21H29N5O2.C6H8O7.4/5H2O;其中,C21H29N5O2為坦度螺酮,C6H8O7為枸櫞酸。進一步的,所述的4/5水合物的結(jié)構(gòu)式為:進一步的,所述的水合物其特征在于其TGA(熱重分析)或DSC(差示掃描量熱法)的譜圖上在80~115℃之間有吸收峰;或者其在80~115℃之間失重約2.44%。本發(fā)明還提供了上述所述的4/5水合物的制備方法,所述制備方法包括以下步驟:取枸櫞酸坦度螺酮,加入水,于50℃~90℃溶解后,加入溶析劑,冷卻、攪拌,優(yōu)選冷卻至室溫攪拌0.25小時~3小時后,再于0℃~10℃下攪拌1小時~4小時。分離固體,干燥,即得枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物。進一步的,枸櫞酸坦度螺酮與水的質(zhì)量體積比為1:5~15g/mL;枸櫞酸坦度螺酮與溶析劑的質(zhì)量體積比為1:5~20g/mL。進一步的,枸櫞酸坦度螺酮與水的質(zhì)量體積比為1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12或1:14g/mL。進一步的,枸櫞酸坦度螺酮與溶析劑的質(zhì)量體積比為1:5.5、1:6.25、1:8、1:9、1:10、1:12、1:15、1:17.5或1:18g/mL。進一步的,溶析劑包括溶析劑A和溶析劑B;溶析劑A選自丙酮、乙醚、乙酸乙酯中的任意一種;溶析劑B選自丙酮、乙醚、乙酸乙酯中的任意一種,且溶析劑A和B互不相同。進一步的,溶析劑A和溶析劑B的體積為1:4~4:1。進一步的,干燥溫度為15℃~50℃,干燥時間為2小時~10小時。本發(fā)明還提供了上述所述的4/5水合物在制備治療或預(yù)防5-羥色胺或/和去甲腎上腺素再攝取相關(guān)疾病的藥物中的用途。進一步的,所述藥物為5-羥色胺調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物,所述藥物組合物包含上述4/5水合物作為活性成分,還包括藥學(xué)上常用的輔料或輔助性成分。藥物的水合物是指藥物分子與結(jié)晶水發(fā)生水合反應(yīng)而形成共晶物質(zhì)狀態(tài),屬于多晶型的范疇(見:呂揚杜冠華主編,《晶型藥物》第92頁~第96頁,人民衛(wèi)生出版社,2009年)。與無水合物相比,水合物的溶解性可能會提高,也可能會降低,如:阿莫西林無水合物的溶解度為67.6%,阿莫西林一水合物的溶解度為83.5%,而阿莫西林二水合物的溶解度只有15.8%,阿莫西林三水合物的溶解度為95.5%(見:呂揚杜冠華主編,《晶型藥物》第45頁,人民衛(wèi)生出版社,2009年)。因此,要從眾多水合物中,篩選出穩(wěn)定性高且溶解性好的產(chǎn)品,并不是一件容易的事情。然而,本發(fā)明的枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物,同時具有穩(wěn)定性高和溶解性好的優(yōu)點,有利于產(chǎn)品的質(zhì)量控制,可以方便地制成各種劑型;此外,本發(fā)明的枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物還具有優(yōu)越的成型性和成片性,容易加工成片,便于儲存和運輸;并且,本發(fā)明方法具有步驟少、操作簡便,產(chǎn)品收率高、純度高等優(yōu)點,非常適合產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用。所述的藥物為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和眼部疾病的藥物,包括治療焦慮癥、抑郁癥、神經(jīng)衰弱、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、注意力不集中癥、恐慌癥、孤獨癥、自閉癥、失眠癥、精神分裂癥、增齡性記憶障礙、老年癡呆、強迫觀念和行為綜合征、肥胖、神經(jīng)性食欲過盛或缺乏、圖雷特綜合癥、慢性疲勞綜合征、血管舒縮性潮紅、可卡因或酒精成癮、性功能障礙、邊界人格障礙、雷諾綜合癥、尿失禁、疼痛癥、帕金森氏癥、癲癇、青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性或視網(wǎng)膜水腫等多種疾病的藥物。本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分,為本領(lǐng)域熟知的用于制備上述制劑的常用賦形劑或輔料??诜苿┗蛲庥弥苿┏S玫馁x形劑或輔料包括但不僅限于填充劑(稀釋劑)、潤滑劑(助流劑或抗粘著劑)、分散劑、潤濕劑、粘合劑、調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、崩解劑等。粘合劑如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、淀粉漿、聚維酮、纖維素類衍生物(如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素或羥丙甲基纖維素等)等等;填充劑如乳糖、糊精、淀粉及其衍生物、纖維素類衍生物、無機鈣鹽(如硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、沉降碳酸鈣等)、甘露醇、瓊脂粉等等;潤滑劑如微粉硅膠、硬脂酸及其鹽類(如硬脂酸鎂等)、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類等等;崩解劑如淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉鈉、淀粉乙醇酸鈉、預(yù)膠化淀粉、改良淀粉、羥丙基淀粉、玉米淀粉等)、交聯(lián)聚維酮、纖維素類衍生物等等;潤濕劑如十二烷基硫酸鈉、水、醇類或其他有機溶劑等等。本發(fā)明所述注射劑常用的賦形劑或輔料包括但不僅限于:抗氧劑如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、二丁基苯酸等等;抑菌劑如苯酚、苯甲醇、甲酚、羥丙甲酯、三氯叔丁醇等等;調(diào)節(jié)劑如鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鉀(鈉)、緩沖劑(包括磷酸二氧鈉和磷酸氫二鈉等)等等;乳化劑如聚山梨酯80、沒酸山梨坦、普流羅尼克F-68、卵磷脂、豆磷脂等等;增溶劑如吐溫80、膽汁、甘油等等。此外,還可將活性成分與藥學(xué)上可接受的緩控釋載體,按照本領(lǐng)域熟知的緩控釋制劑的制備方法制成緩控釋制劑。例如加入阻滯劑包衣或?qū)⒒钚猿煞治⒛一笤僦瞥晌⑼?,包括緩釋微丸或控釋微丸等。所述的緩控釋載體包括但不僅限于油脂性摻入劑、親水膠體或包衣阻滯劑等,所述的油脂性摻入劑選自單硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、礦油、聚硅氧烷或二甲基硅氧烷的任一種或其組合;所述的親水膠體選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、PVP、阿拉伯膠、西黃芪膠或卡波普的任一種或其組合;所述的包衣阻滯劑選自乙基纖維素(EC)、羥丙甲基纖維素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、丙烯酸類樹脂的任一種或其組合。本發(fā)明所述組合物的制劑形式,可以是液體制劑、氣體制劑、固體制劑和半固體制劑,優(yōu)選芳香水劑、溶液劑、注射劑、合劑、洗劑、搽劑、氣霧劑、噴霧劑、散劑、丸劑、片劑、膠囊劑、膜劑、軟膏劑、栓劑、糊劑等常用劑型。顯然,根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容,按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段,在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下,還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。以下通過實施例形式的具體實施方式,對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。附圖說明圖1為本發(fā)明枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物的TGA圖譜;圖2為本發(fā)明枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物的DSC圖譜;圖3為參照現(xiàn)有文獻(CN101880274A實施例8)公開方法制備所得枸櫞酸坦度螺酮的TGA圖譜;圖4為參照現(xiàn)有文獻(CN101880274A實施例8)公開方法制備所得枸櫞酸坦度螺酮的DSC圖譜。具體實施方式本發(fā)明具體實施方式中使用的原料、設(shè)備均為已知產(chǎn)品,通過購買市售產(chǎn)品獲得。實施例1稱取20g枸櫞酸坦度螺酮,加入140mL水,加熱升溫至70℃,待溶解完全,降溫至40±5℃,攪拌下加入丙酮100mL和乙醚100mL,繼續(xù)降溫至室溫攪拌1小時,5±5℃攪拌1小時,待固體析出,過濾,50℃下真空干燥2h,即得19.6g枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物,收率為95.6%,純度為99.93%。質(zhì)譜顯示其ESIm/z:383。取本發(fā)明產(chǎn)品進行元素分析,結(jié)果見表1。表1、元素分析結(jié)果元素N%C%H%C21H29N5O2·C6H8O7·4/5H2O理論值11.8754.966.59本發(fā)明產(chǎn)品實測值11.8854.946.58干燥失重測定:將本發(fā)明產(chǎn)品在105℃干燥至恒重,重量減少2.42%。水分分析:本樣品按卡氏水分測定法測定水分含量,結(jié)果為2.45%;兩種結(jié)果基本一致,表明本發(fā)明產(chǎn)品中含有4/5分子水。熱分析:取本發(fā)明產(chǎn)品進行TGA(熱重分析)和DSC(差示掃描量熱法)測試,所得結(jié)果如圖1和圖2所示?,F(xiàn)有產(chǎn)品(參照CN101880274A(實施例8)中報道的方法制得)的TGA(熱重分析)和DSC(差示掃描量熱法)測試結(jié)果如圖3和圖4所示。結(jié)果表明,在熱分析中,本發(fā)明產(chǎn)品在80~115℃之間有吸收峰;在TGA中,在80~115℃內(nèi)本品失重約2.44%。參照CN101880274A實施例8所制得的產(chǎn)品,在該區(qū)間內(nèi)沒有吸收峰和相應(yīng)失重臺階。通過與現(xiàn)有產(chǎn)品對照,也說明了本發(fā)明產(chǎn)品中含有結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑,而現(xiàn)有產(chǎn)品中不含結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑。綜合上述試驗結(jié)果,可以證明本發(fā)明產(chǎn)品中含有4/5分子的結(jié)晶水,其結(jié)構(gòu)式為:實施例2稱取20g枸櫞酸坦度螺酮,加入300mL水,加熱升溫至50℃,待溶解完全,降溫至40±5℃,攪拌下加入丙酮150mL和乙醚250mL,繼續(xù)降溫至室溫攪拌3小時,5±5℃攪拌1小時,待固體析出,過濾,35℃下真空干燥8h,即得19.8g枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物,收率為96.6%,純度為99.90%。所得產(chǎn)品的元素分析、干燥失重、水分測定和熱分析等試驗結(jié)果表明,本發(fā)明得到的是枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物。實施例3稱取20g枸櫞酸坦度螺酮,加入100mL水,加熱升溫至90℃,待溶解完全,降溫至40±5℃,攪拌下加入丙酮40mL和乙醚60mL,繼續(xù)降溫至室溫攪拌15分鐘,5±5℃攪拌4小時,待固體析出,過濾,15℃下真空干燥10h,即得19.5g枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物,收率為95.1%,純度為99.93%。所得產(chǎn)品的元素分析、干燥失重、水分測定和熱分析等試驗結(jié)果表明,本發(fā)明得到的是枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物。實施例4稱取20g枸櫞酸坦度螺酮,加入200mL水,加熱升溫至80℃,待溶解完全,降溫至40±5℃,攪拌下加入丙酮200mL和乙醚100mL,繼續(xù)降溫至室溫攪拌0.5小時,5±5℃攪拌3小時,待固體析出,過濾,50℃下通風(fēng)干燥10h,即得19.6g枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物,收率為95.6%,純度為99.92%。所得產(chǎn)品的元素分析、干燥失重、水分測定和熱分析等試驗結(jié)果表明,本發(fā)明得到的是枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物。實施例5稱取20g枸櫞酸坦度螺酮,加入120mL水,加熱升溫至75℃,待溶解完全,降溫至40±5℃,攪拌下加入丙酮80mL和乙酸乙酯30mL,繼續(xù)降溫至室溫攪拌1小時,5±5℃攪拌4小時,待固體析出,過濾,50℃下真空干燥2h,即得19.9g枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物,收率為97.1%,純度為99.92%。所得產(chǎn)品的元素分析、干燥失重、水分測定和熱分析等試驗結(jié)果表明,本發(fā)明得到的是枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物。實施例6稱取20g枸櫞酸坦度螺酮,加入240mL水,加熱升溫至50℃,待溶解完全,降溫至40±5℃,攪拌下加入丙酮180mL和乙酸乙酯180mL,繼續(xù)降溫至室溫攪拌3小時,5±5℃攪拌1小時,待固體析出,過濾,20℃下真空干燥10h,即得19.7g枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物,收率為96.1%,純度為99.91%。所得產(chǎn)品的元素分析、干燥失重、水分測定和熱分析等試驗結(jié)果表明,本發(fā)明得到的是枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物。實施例7稱取20g枸櫞酸坦度螺酮,加入180mL水,加熱升溫至90℃,待溶解完全,降溫至40±5℃,攪拌下加入丙酮140mL和乙酸乙酯100mL,繼續(xù)降溫至室溫攪拌15分鐘,5±5℃攪拌3小時,待固體析出,過濾,50℃下通風(fēng)干燥8h,即得19.8g枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物,收率為96.6%,純度為99.92%。所得產(chǎn)品的元素分析、干燥失重、水分測定和熱分析等試驗結(jié)果表明,本發(fā)明得到的是枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物。實施例8稱取20g枸櫞酸坦度螺酮,加入160mL水,加熱升溫至90℃,待溶解完全,降溫至40±5℃,攪拌下加入乙醚80mL和乙酸乙酯80mL,繼續(xù)降溫至室溫攪拌2小時,5±5℃攪拌4小時,待固體析出,過濾,20℃下真空干燥10h,即得19.4g枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物,收率為94.6%,純度為99.90%。所得產(chǎn)品的元素分析、干燥失重、水分測定和熱分析等試驗結(jié)果表明,本發(fā)明得到的是枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物。實施例9稱取20g枸櫞酸坦度螺酮,加入280mL水,加熱升溫至50℃,待溶解完全,降溫至40±5℃,攪拌下加入乙醚100mL和乙酸乙酯80mL,繼續(xù)降溫至室溫攪拌3小時,5±5℃攪拌1小時,待固體析出,過濾,50℃下真空干燥2h,即得19.5g枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物,收率為95.1%,純度為99.91%。所得產(chǎn)品的元素分析、干燥失重、水分測定和熱分析等試驗結(jié)果表明,本發(fā)明得到的是枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物。實施例10稱取20g枸櫞酸坦度螺酮,加入220mL水,加熱升溫至70℃,待溶解完全,降溫至40±5℃,攪拌下加入乙醚100mL和乙酸乙酯25mL,繼續(xù)降溫至室溫攪拌20分鐘,5±5℃攪拌2.5小時,待固體析出,過濾,45℃下真空干燥5h,即得19.7g枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物,收率為96.1%,純度為99.92%。所得產(chǎn)品的元素分析、干燥失重、水分測定和熱分析等試驗結(jié)果表明,本發(fā)明得到的是枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物。對比試驗例:稱取50g枸櫞酸坦度螺酮,加入350mL水,加熱升溫至100℃,待溶解完全,繼續(xù)攪拌0.5小時后停止加熱,于1℃冷卻下攪拌1小時,待固體析出,過濾,50℃下真空干燥2h,即得50.3g枸櫞酸坦度螺酮的一水合物,收率為97.5%。質(zhì)譜顯示其ESIm/z:383。取對比試驗產(chǎn)品進行元素分析,結(jié)果見表2:表2、元素分析結(jié)果元素N%C%H%C21H29N5O2.C6H8O7.H2O理論值11.8054.636.62對比試驗產(chǎn)品實測值11.8054.586.67干燥失重測定:將對比試驗產(chǎn)品在105℃干燥至恒重,重量減少了3.03%;水分分析:對比試驗產(chǎn)品按卡氏水分測定法測定水分含量,結(jié)果為3.06%;兩種結(jié)果基本一致,表明對比試驗產(chǎn)品中含有1分子水。熱分析:取對比試驗產(chǎn)品進行TGA(熱重分析)和DSC(差示掃描量熱法)測試,結(jié)果表明,對比試驗產(chǎn)品在90~120℃之間有吸收峰,且在該區(qū)間內(nèi)對比試驗產(chǎn)品失重約3.02%。綜合上述試驗結(jié)果,可以證明對比試驗產(chǎn)品中含有1分子的結(jié)晶水,其結(jié)構(gòu)式為:可見,改變制備方法的工藝步驟或工藝條件,將會得到與本發(fā)明不同的水合物產(chǎn)品。為了說明本發(fā)明的有益效果,本發(fā)明提供以下試驗例:試驗例1、溶解性試驗試驗組:本發(fā)明的枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物;現(xiàn)有產(chǎn)品:參照現(xiàn)有文獻(CN101880274A實施例8)公開的方法制備得到的枸櫞酸坦度螺酮。稱取供試品2g,置于25℃±2℃的20mL水中,每隔1分鐘強力振搖10秒鐘;觀察3分鐘內(nèi)的溶解情況。如無目視可見的溶質(zhì)顆粒時,即視為完全溶解;若目視有可見的溶質(zhì)顆粒,補加5倍量水,重復(fù)前述操作,直至完全溶解,記錄總用水量與時間;結(jié)果見表3。表3、溶解性試驗的結(jié)果試驗結(jié)果表明,與現(xiàn)有產(chǎn)品相比,本發(fā)明產(chǎn)品溶解時間短,總用水量少,其溶解性有了大幅度的提高,更利于制劑使用。試驗例2、穩(wěn)定性效果試驗試驗組:本發(fā)明的枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物;現(xiàn)有產(chǎn)品:參照現(xiàn)有文獻(CN101880274A實施例8)公開的方法制備得到的枸櫞酸坦度螺酮。(1)影響因素試驗考察條件為強光照射(4500±500lx)、高溫(60℃)、高濕(相對濕度92.5%,25℃)。將本發(fā)明產(chǎn)品和現(xiàn)有產(chǎn)品在不同考察條件下分別放置10天,于5、10天取樣測定,與0天同批樣品數(shù)據(jù)進行比較,結(jié)果見表4。表4、影響因素試驗的結(jié)果試驗結(jié)果表明,本發(fā)明的枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物在高溫、高濕、光照條件下,產(chǎn)品含量和雜質(zhì)均無明顯變化,穩(wěn)定性更好,更有利于實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控;而現(xiàn)有產(chǎn)品對光、熱、濕的穩(wěn)定性較差,特別是在強光照射下,產(chǎn)品雜質(zhì)明顯增加,其穩(wěn)定性相對較差。(2)不同濕度條件下的穩(wěn)定性考察將本發(fā)明的枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物和現(xiàn)有產(chǎn)品,于不同相對濕度條件(75%,92.5%)下放置10天,分別于5、10天取樣測定,與0天同批樣品數(shù)據(jù)進行比較,結(jié)果見表5。表5、不同濕度條件下的穩(wěn)定性試驗結(jié)果試驗結(jié)果表明,本發(fā)明的枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物在不同相對濕度條件下放置10天,樣品水分含量無明顯變化,與0天同批樣品數(shù)據(jù)基本一致,說明本發(fā)明產(chǎn)品穩(wěn)定性良好,利于長期穩(wěn)定儲存,便于運輸,且在制備制劑時無需特別控制濕度,更利于制劑的制備;而現(xiàn)有產(chǎn)品在上述不同相對濕度條件下水分含量明顯增加,說明現(xiàn)有產(chǎn)品對濕不穩(wěn)定,有吸濕性。(3)加速試驗取供試品用鋁塑復(fù)合膜袋包裝,在加速條件(溫度40℃±2℃,相對濕度75±5%的恒溫恒濕培養(yǎng)箱中)下放置六個月,分別于1,2,3,6個月末取樣檢測,并與0月同批樣品的結(jié)果進行對照;試驗結(jié)果見表6。表6、加速試驗結(jié)果試驗結(jié)果表明,本發(fā)明產(chǎn)品在加速條件下放置6個月,樣品含量和水分均無明顯變化,雜質(zhì)量未見明顯增加,與0月同批樣品數(shù)據(jù)基本一致,說明本品在加速條件下穩(wěn)定;而現(xiàn)有產(chǎn)品在加速條件下放置3個月,其雜質(zhì)總量就增加了1倍,說明現(xiàn)有產(chǎn)品的穩(wěn)定性相對較差。上述各表中的水分是指由干燥失重法測定的水分,含量是指按無水物計量的枸櫞酸坦度螺酮的含量。試驗例2的試驗結(jié)果表明,本發(fā)明的枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物在高溫、高濕、光照條件下,產(chǎn)品含量無明顯降低,水分無明顯改變,雜質(zhì)量未見明顯增加,穩(wěn)定性良好,產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控;而現(xiàn)有產(chǎn)品對光、熱、濕的穩(wěn)定性較差,雜質(zhì)增加明顯,尤其是在高濕條件下,現(xiàn)有產(chǎn)品水分含量明顯增加,其產(chǎn)品穩(wěn)定性相對較差。試驗例3、成型性試驗試驗組:本發(fā)明的枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物;現(xiàn)有產(chǎn)品:參照現(xiàn)有文獻(CN101880274A實施例8)公開的方法制備得到的枸櫞酸坦度螺酮。準確稱取200mg的供試品,分別在400~1200kg的壓制壓力下將供試品加工成片,并測試藥片硬度;試驗結(jié)果見表7。表7、成型性試驗結(jié)果試驗結(jié)果表明,現(xiàn)有產(chǎn)品藥片的硬度隨壓制壓力的增大而升高,當(dāng)壓制壓力高達1200kg時,才能得到具有8kg硬度的藥片;與現(xiàn)有產(chǎn)品相比,本發(fā)明產(chǎn)品僅需一半的壓制壓力即可得到相同硬度的藥片。本發(fā)明產(chǎn)品在較低壓力下就可以壓制出較高硬度的藥片,說明本發(fā)明產(chǎn)品具有非常優(yōu)越的成型性和成片性,容易加工成片。通常情況下,本發(fā)明產(chǎn)品的成型性越好,在制成制劑尤其是片劑時,其賦形劑和崩解劑的用量會相應(yīng)減少,藥片的體積也會減小,從而使口服服藥更容易,顯著提高患者順應(yīng)性。此外,成片壓制壓力的降低還能有效改善片劑的崩解性能,減少壓膜和沖頭的磨損,降低設(shè)備維護使用費的投入等。綜上所述,本發(fā)明的枸櫞酸坦度螺酮4/5水合物,同時具有穩(wěn)定性高和溶解性好的優(yōu)點,有利于產(chǎn)品的質(zhì)量控制,可以方便地制成各種劑型;此外,本發(fā)明枸的櫞酸坦度螺酮4/5水合物還具有優(yōu)越的成型性和成片性,容易加工成片,便于儲存和運輸;并且,本發(fā)明方法具有步驟少、操作簡便,產(chǎn)品收率高、純度高等優(yōu)點,非常適合產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用。當(dāng)前第1頁1 2 3 
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