本發(fā)明涉及一種苯并咪唑類驅(qū)蟲藥的制備新方法，具體涉及抗寄生蟲原料藥苯硫咪唑的制備新方法。
二、
背景技術(shù)：
苯硫咪唑，又名芬苯達唑，化學名為5-苯硫基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是一種獸用的廣譜高效的抗寄生蟲藥物。苯硫咪唑被用來驅(qū)殺動物胃腸道寄生蟲，它不僅對動物胃腸道蛔蟲、鉤蟲、鞭蟲、部分絳蟲和圓線蟲有高度驅(qū)蟲活性，而且對部分支氣管樹及肺部寄生蟲（貓肺蟲和肺吸蟲）亦有較佳的療效。苯硫咪唑具有驅(qū)蟲譜廣，毒性低，耐受性好，安全范圍寬，適口性好等優(yōu)點。
苯硫咪唑最初與70年代由Hoechst公司研制成功。目前國內(nèi)外報道的合成路線可歸納為如下幾類：
路線1：
路線2：
路線3：以上3種路線主要存在成本較高、部分環(huán)節(jié)不易操作以及對環(huán)境的影響較大等不足。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供制備苯硫咪唑的一個新的工藝路線，旨在提供一種降低成本、使之操作簡潔安全、更是合格工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容為：一種苯硫咪唑的制備方法，本發(fā)明以對二氯苯為原料，經(jīng)過硝化、胺化、縮合、還原、閉環(huán)得苯硫咪唑。
具體步驟如下：
⑴2-硝基-1,4-二氯苯的制備：以對二氯苯為原料，在濃硫酸的存在下，加硝酸試劑硝化得2-硝基-1,4-二氯苯。硝化試劑為硝酸，用量為對二氯苯的摩爾量的1.02~1.06倍，優(yōu)選1.04倍；硝化溫度為0～30℃，優(yōu)選20～25℃；硝化保溫溫度為30～60℃，優(yōu)選35～40℃。
⑵2-硝基-4-氯苯胺的制備：2-硝基-1,4-二氯苯在有機溶劑中經(jīng)胺化反應得2-硝基-4-氯苯胺。反應溫度為78～150℃，優(yōu)選110～115℃；反應壓力0～4.0Mpa，優(yōu)選1.5～1.7Mpa。有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或二甲苯，優(yōu)選為乙醇，溶劑用量為2-硝基-1,4-二氯苯的2～5倍重量比，優(yōu)選2.2倍；氨水的摩爾量為2-硝基-1,4-二氯苯的2～8倍，優(yōu)選為3～4倍；胺化試劑選自液氨、氨水，優(yōu)選為氨水。
⑶4-苯硫基-2-硝基苯胺的制備：2-硝基-4-氯苯胺在堿性條件下，與苯硫酚，縮合得4-苯硫基-2-硝基苯胺。苯硫酚的用量為2-基-4-氯苯胺的摩爾量的1～3倍，優(yōu)選1.2倍；溶劑的用量為2-基-4-氯苯胺重量比的2～5倍，優(yōu)選3倍；堿的用量為2-基-4-氯苯胺摩爾比的1.2～3倍，優(yōu)選1.5倍；溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇等有機溶劑，優(yōu)選乙醇；堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等無機堿，優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。
⑷4-苯硫基鄰苯二胺的制備：4-苯硫基-2-硝基苯胺在催化劑作用下被還原，生成4-苯硫基鄰苯二胺。溶劑用量為4-苯硫基-2-硝基苯胺2～5倍的重量比，優(yōu)選3倍；還原試劑用量為4-苯硫基-2-硝基苯胺的1.2～3倍的摩爾比，優(yōu)選2倍；溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇等，優(yōu)選甲醇；還原試劑選自以下試劑：硫化鈉、硫化鉀、硫氫化鈉、硫氫化鉀等硫化堿、鐵粉以及水合肼等，優(yōu)選水合肼。
⑸苯硫咪唑的制備：4-苯硫基鄰苯二胺在酸性條件下閉環(huán)得苯硫咪唑。酸的用量為4-苯硫基-2-硝基苯胺的0.8～1.5倍重量比，優(yōu)選0.9；溶劑用量為4-苯硫基-2-硝基苯胺的3～5倍重量比，優(yōu)選3倍；環(huán)合試劑用量為4-苯硫基-2-硝基苯胺的1.1～2倍摩爾量，優(yōu)選1.3倍；反應溫度為40℃～80℃，優(yōu)選75℃；反應時間 1～5小時，優(yōu)選3小時；重結(jié)晶時間0.5～5小時，優(yōu)選1小時。酸類酸類選自乙二酸、乙酸、甲酸、酒石酸等有機酸類，優(yōu)選甲酸；反應溶劑選自三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯等有機溶劑，優(yōu)選甲苯；重結(jié)晶溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，優(yōu)選甲醇；環(huán)合試劑選自S-甲基異硫脲甲酸甲酯、O-甲基異脲甲酸甲酯、氰胺基甲酸甲酯等，優(yōu)選S-甲基異硫脲甲酸甲酯；。
上述具體制作苯硫咪唑步驟的反應式如下：
1、硝化：
2、胺化：
3、縮合：
4、還原：
5、閉環(huán)：
本發(fā)明的優(yōu)點在于：本方法以對二氯苯為起始原料，經(jīng)過硝化、胺化、縮合、還原、閉環(huán)得到苯硫咪唑（最終產(chǎn)品含量98%~101%），該合成新工藝簡潔高效、操作安全，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施方式
以下典型反應用來舉例說明本發(fā)明，在本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對本發(fā)明所做的簡單替換或改進等均屬于本發(fā)明所保護的技術(shù)方案之內(nèi)。
實施例1
步驟1：2-硝基-1,4-二氯苯的制備
在500毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中，開啟攪拌，依次加入120.0g對二氯苯，0.8倍重量比濃硫酸，滴加摩爾量為二氯苯1.04倍硝酸，控制滴加溫度在20～25℃，滴加完畢，在35～40℃保溫反應1小時，GC跟蹤反應完全，分去下層廢酸層；加入對二氯苯重量比1倍純化洗滌，分去水層；再用液堿中和至中性，舍去水層。得2-硝基-1,4-二氯苯153.1g，直接用于下一步反應。此步收率為97.7%。
步驟2：2-硝基-4-氯苯胺的制備
在1000毫升的高壓釜中依次加入上一步得的153.1g2-硝基-1,4-二氯苯，2.2倍2-硝基-1,4-二氯苯重量比的乙醇，2-硝基-1,4-二氯苯3～4倍摩爾量的氨水，溫度控制在110～115℃，反應壓力在1.5～1.7Mpa，反應24小時；在2000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中加入2倍2-硝基-4-氯苯胺重量比的純化水，將反應完畢的料液加入2000毫升的四口燒瓶中，加畢冷卻，離心，洗滌，烘干，得2-硝基-4-氯苯胺干品130.1g。收率為94.5%。
步驟3：4-苯硫基-2-硝基苯胺的制備
在1000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中，開啟攪拌，依次加入130.1g 2-硝基-4-氯苯胺，摩爾量1.2倍的苯硫酚，3倍2-硝基-4-氯苯胺重量比的甲醇，加入1.5倍2-基-4-氯苯胺摩爾比的含量40%的氫氧化鉀水溶液；加畢回流反應4小時，反應完畢冷卻至20℃保溫1小時，離心、洗滌、烘干得4-苯硫基-2-硝基苯胺干品158.6g，收率為85.4%。
步驟4：4-苯硫基鄰苯二胺的制備
在1000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中，依次加入重量比為4-苯硫基-2-硝基苯胺3倍的甲醇，90.0g4-苯硫基-2-硝基苯胺, 重量比為4-苯硫基-2-硝基苯胺0.05倍的雷尼鎳，開啟攪拌，滴加摩爾比為4-苯硫基-2-硝基苯胺2倍的水合肼，滴畢回流反應6小時，濾掉催化劑雷尼鎳，減壓蒸去甲醇，得4-苯硫基鄰苯二胺74.9g，直接用于下一步反應，收率為94.8%.
步驟5：苯硫咪唑的制備
將得到的4-苯硫基鄰苯二胺用甲苯和水萃取，舍去水相，有機相加入1000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中，開啟攪拌，加入重量比為4-苯硫基鄰苯二胺0.9倍的乙酸，加入摩爾比為4-苯硫基鄰苯二胺1.3倍的氰胺基甲酸甲酯，75℃反應3小時，蒸去甲苯，加入3倍4-苯硫基鄰苯二胺重量比的甲醇，回流1小時，冷卻至常溫，離心，洗滌，烘干得86.1g,收率為83.1%，含量99.6%。
實施例2.
步驟1：2-硝基-1,4-二氯苯的制備
在500毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中，開啟攪拌，依次加入120.0g對二氯苯，0.8倍重量比濃硫酸，滴加摩爾量為二氯苯1.04倍硝酸，控制滴加溫度在20～25℃，滴加完畢，在35～40℃保溫反應1小時，GC跟蹤反應完全，分去下層廢酸層；加入對二氯苯重量比1倍純化洗滌，分去水層；再用液堿中和至中性，舍去水層。得2-硝基-1,4-二氯苯153.4g，直接用于下一步反應。此步收率為97.9%。
步驟2：2-硝基-4-氯苯胺的制備
在1000毫升的高壓釜中依次加入上一步得的153.4g2-硝基-1,4-二氯苯，2.2倍2-硝基-1,4-二氯苯重量比的二甲苯，2-硝基-1,4-二氯苯3～4倍摩爾量的氨水，溫度控制在110～115℃，反應壓力在1.5～1.7Mpa，反應24小時；在2000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中加入2倍2-硝基-4-氯苯胺重量比的純化水，將反應完畢的料液加入2000毫升的四口燒瓶中，加畢冷卻，離心，洗滌，烘干，得2-硝基-4-氯苯胺干品130.5g。收率為94.6%。
步驟3：4-苯硫基-2-硝基苯胺的制備
在1000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中，開啟攪拌，依次加入130.5g 2-硝基-4-氯苯胺，摩爾量1.2倍的苯硫酚，3倍2-硝基-4-氯苯胺重量比的乙醇，加入1.5倍2-基-4-氯苯胺摩爾比的含量40%的氫氧化鈉水溶液；加畢回流反應4小時，反應完畢冷卻至20℃保溫1小時，離心、洗滌、烘干得4-苯硫基-2-硝基苯胺干品159.4g，收率為85.6%。
步驟4：4-苯硫基鄰苯二胺的制備
在1000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中，依次加入重量比為4-苯硫基-2-硝基苯胺3倍的甲醇，90.0g4-苯硫基-2-硝基苯胺,重量比為4-苯硫基-2-硝基苯胺0.05倍的雷尼鎳，開啟攪拌，滴加摩爾比為4-苯硫基-2-硝基苯胺2倍的水合肼，滴畢回流反應6小時，濾掉催化劑雷尼鎳，減壓蒸去甲醇，得4-苯硫基鄰苯二胺75.2g，直接用于下一步反應，收率為95.2%.
步驟5：苯硫咪唑的制備
將得到的4-苯硫基鄰苯二胺用甲苯和水萃取，舍去水相，有機相加入1000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中，開啟攪拌，加入重量比為4-苯硫基鄰苯二胺0.9倍的乙酸，加入摩爾比為4-苯硫基鄰苯二胺1.3倍的氰胺基甲酸甲酯，75℃反應3小時，蒸去甲苯，加入3倍4-苯硫基鄰苯二胺重量比的甲醇，回流1小時，冷卻至常溫，離心，洗滌，烘干得86.7g,收率為83.3%，含量99.8%
實施例3.
步驟1：2-硝基-1,4-二氯苯的制備
在1000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中，開啟攪拌，依次加入240.0g對二氯苯，0.8倍重量比濃硫酸，滴加摩爾量為對二氯苯1.04倍的硝酸，控制滴加溫度在20～25℃，滴加完畢，在35～40℃保溫反應1小時，GC跟蹤反應完全，分去下層廢酸層；加入對二氯苯重量比1倍純化洗滌，分去水層；再用液堿中和至中性，舍去水層。得2-硝基-1,4-二氯苯307.2g，直接用于下一步反應。此步收率為98.0%。
步驟2：2-硝基-4-氯苯胺的制備
在2000毫升的高壓釜中依次加入上一步得的307.2g2-硝基-1,4-二氯苯，2.2倍2-硝基-1,4-二氯苯重量比的乙醇，2-硝基-1,4-二氯苯3～4倍摩爾量的氨水，溫度控制在110～115℃，反應壓力在1.5～1.7Mpa，反應24小時；在4000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中加入2倍2-硝基-4-氯苯胺重量比的純化水，將反應完畢的料液加入4000毫升的四口燒瓶中，加畢冷卻，離心，洗滌，烘干，得2-硝基-4-氯苯胺干品262.9g。收率為95.2%。
步驟3：4-苯硫基-2-硝基苯胺的制備
在1000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中，開啟攪拌，依次加入156.7g 2-硝基-4-氯苯胺，摩爾量1.2倍的苯硫酚，3倍2-硝基-4-氯苯胺重量比的乙醇，加入1.5倍2-基-4-氯苯胺摩爾比的含量40%的氫氧化鈉水溶液；加畢回流反應4小時，反應完畢冷卻至20℃保溫1小時，離心、洗滌、烘干得4-苯硫基-2-硝基苯胺干品190.3g，收率為85.1%。
步驟4：4-苯硫基鄰苯二胺的制備
在1000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中，依次加入重量比為4-苯硫基-2-硝基苯胺3倍的甲醇，90g4-苯硫基-2-硝基苯胺,重量比為4-苯硫基-2-硝基苯胺0.05倍的雷尼鎳，開啟攪拌，滴加摩爾比為4-苯硫基-2-硝基苯胺2倍的水合肼，滴畢回流反應6小時，濾掉催化劑雷尼鎳，減壓蒸去甲醇，得4-苯硫基鄰苯二胺75.3g，直接用于下一步反應，收率為95.3%.
步驟5：苯硫咪唑的制備
將得到的4-苯硫基鄰苯二胺用甲苯和水萃取，有機相加入1000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中，加入重量比為4-苯硫基鄰苯二胺0.9倍的甲酸，加入摩爾比為4-苯硫基鄰苯二胺1.3倍的S-甲基異硫脲甲酸甲酯，75℃反應3小時，蒸去甲苯，加入3倍4-苯硫基鄰苯二胺重量比的甲醇，回流1小時，冷卻至常溫，離心，洗滌，烘干得87.5g,收率為83.7%，含量99.8%。