本發(fā)明涉及一種吲哚洛爾藥物中間體(一)-4-(2-羥基-3-異丙氨基丙氧)吲哚的合成方法。
背景技術(shù)：
吲哚洛爾藥物用于治療多種原因所致的心律失常，如房性及室性早搏(效果較好)、竇性及室上性心動過速、心房顫動等，但室性心動過速宜慎用。銻劑中毒引起的心律失常，當(dāng)其他藥物無效時，可試用本品。此外，也可用于心絞痛、高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤(手術(shù)前準(zhǔn)備)等。治心絞痛時，常與硝酸酯類合用?？商岣忒熜В⒒ハ嗟窒洳涣挤磻?yīng)。對高血壓有一定療效，不易引起體位性低血壓為其特點。在β腎上腺素受體拮抗藥。其拮抗心肌β受體，減慢心率，抑制心臟收縮力與房室傳導(dǎo)，循環(huán)血流量減少，心肌氧耗量降低。它可抑制腎素釋放，使血漿腎素的濃度下降。(一)-4-(2-羥基-3-異丙氨基丙氧)吲哚作為吲哚洛爾藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種吲哚洛爾藥物中間體(一)-4-(2-羥基-3-異丙氨基丙氧)吲哚的合成方法，包括如下步驟：
(i)在安裝有攪拌器、溫度計的反應(yīng)容器中，加入4-羥基吲哚(2)0.17mol,加入亞硫酸鈉0.18mol,氯化鈉溶液230—260ml,控制攪拌速度110—130rpm,滴加(一)環(huán)氧胺丙烷(4)0.176—0.179mol,加完后繼續(xù)攪拌16—18h,用環(huán)己烷提取，合并提取液，五氧化二磷脫水，蒸出溶劑，剩余物加入乙腈230—260ml,異丙胺90—130ml,升高溶液溫度至90--95℃，反應(yīng)26—29h,濃縮蒸干，用三氯乙烯提取6—8次，合并三氯乙烯層，加入亞硫酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH為9—10，用甲苯提取溶液，脫水劑脫水，減壓濃縮，剩余物加入氯苯，升高溶液溫度至40--45℃，濃縮濾液，析出晶體，在氯苯中重結(jié)晶7—9次，得(一)-4-(2-羥基-3-異丙氨基丙氧)吲哚(1)。
其中，步驟(i)所述的,氯化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10—15％，步驟(i)所述的環(huán)己烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75—80％，步驟(i)所述的乙腈的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55—60％，步驟(i)所述的三氯乙烯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—75％，步驟(i)所述的亞硫酸氫鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35—40％，步驟(i)所述的甲苯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95—98％，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水碳酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的氯苯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85—90％。
整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
一種吲哚洛爾藥物中間體(一)-4-(2-羥基-3-異丙氨基丙氧)吲哚的合成方法
實例1：
在安裝有攪拌器、溫度計的反應(yīng)容器中，加入4-羥基吲哚(2)0.17mol,加入亞硫酸鈉0.18mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％氯化鈉溶液230ml,控制攪拌速度110rpm,滴加(一)環(huán)氧胺丙烷(4)0.176mol,加完后繼續(xù)攪拌16h,用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％環(huán)己烷提取，合并提取液，五氧化二磷脫水，蒸出溶劑，剩余物加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55％乙腈230ml,異丙胺90ml,升高溶液溫度至90℃，反應(yīng)26h,濃縮蒸干，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％三氯乙烯提取6次，合并三氯乙烯層，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35％亞硫酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH為9，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％甲苯提取溶液，活性氧化鋁脫水，減壓濃縮，剩余物加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85％氯苯，升高溶液溫度至40℃，濃縮濾液，析出晶體，在氯苯中重結(jié)晶7次，得(一)-4-(2-羥基-3-異丙氨基丙氧)吲哚30.36g，收率72％。
實例2：
在安裝有攪拌器、溫度計的反應(yīng)容器中，加入4-羥基吲哚(2)0.17mol,加入亞硫酸鈉0.18mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15％氯化鈉溶液250ml,控制攪拌速度120rpm,滴加(一)環(huán)氧胺丙烷(4)0.178mol,加完后繼續(xù)攪拌17h,用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為78％環(huán)己烷提取，合并提取液，五氧化二磷脫水，蒸出溶劑，剩余物加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為57％乙腈250ml,異丙胺110ml,升高溶液溫度至92℃，反應(yīng)279h,濃縮蒸干，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72％三氯乙烯提取7次，合并三氯乙烯層，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為38％亞硫酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH為9，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為96％甲苯提取溶液，無水碳酸鉀脫水，減壓濃縮，剩余物加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87％氯苯，升高溶液溫度至40--45℃，濃縮濾液，析出晶體，在氯苯中重結(jié)晶7—9次，得(一)-4-(2-羥基-3-異丙氨基丙氧)吲哚32.04g，收率76％。
實例3：
在安裝有攪拌器、溫度計的反應(yīng)容器中，加入4-羥基吲哚(2)0.17mol,加入亞硫酸鈉0.18mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15％氯化鈉溶液260ml,控制攪拌速度130rpm,滴加(一)環(huán)氧胺丙烷(4)0.179mol,加完后繼續(xù)攪拌18h,用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80％環(huán)己烷提取，合并提取液，五氧化二磷脫水，蒸出溶劑，剩余物加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％乙腈260ml,異丙胺130ml,升高溶液溫度至95℃，反應(yīng)29h,濃縮蒸干，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％三氯乙烯提取8次，合并三氯乙烯層，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％亞硫酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH為10，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98％甲苯提取溶液，活性氧化鋁脫水，減壓濃縮，剩余物加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％氯苯，升高溶液溫度至45℃，濃縮濾液，析出晶體，在氯苯中重結(jié)晶9次，得(一)-4-(2-羥基-3-異丙氨基丙氧)吲哚34.15g，收率81％。