2?{[(3?雜環(huán)基)丙烯?；鵠苯基}氨基?2?氧代乙醇羧酸酯類衍生物及其應用的制作方法

本發(fā)明涉及酰胺類化合物及其制備方法和應用，具體涉及2-{[(3-雜環(huán)基)丙烯?；鵠苯基}氨基-2-氧代乙醇羧酸酯類衍生物及其應用。

背景技術：

抗氧化劑能有效地延緩或抑制許多物質(zhì)，特別是糖、脂、蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的氧化變質(zhì)，在許多領域都有著十分廣泛的應用：(1)在食品加工方面，抗氧化劑能抑制油脂氧化，防止其酸敗，常作為食品抗氧化添加劑；(2)在生命科學和醫(yī)學領域，抗氧化劑能清除體內(nèi)自由基，減緩機體過氧化狀態(tài)的形成，預防和治療自由基引起的各種疾病，提高機體免疫能力，從而保護人體健康；(3)在化學工業(yè)領域，抗氧化劑作為化工產(chǎn)品的穩(wěn)定性添加劑，提高產(chǎn)品的抗氧化性能，從而延長其使用壽命。由于抗氧化劑在工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)及日常生活中都發(fā)揮著不可替代的作用，因此，高效、經(jīng)濟、低毒的抗氧化劑的研究與開發(fā)具有十分重要的意義。

另一方面，農(nóng)藥特別是殺蟲劑的長期大量使用不僅污染了環(huán)境、破壞了生態(tài)平衡，還導致了嚴重的“3r”(殘留、抗性和害蟲再猖獗)和“三致”(致癌、致畸形和致突變)問題。這些問題引起了人類廣泛的關注，如何有效地解決這些問題是人類面臨的一項長期而艱巨的任務。這樣，在農(nóng)藥面臨著巨大的挑戰(zhàn)，而人類又離不開農(nóng)藥的情況下，尋找對有害生物高效、對非靶標生物安全、在環(huán)境中易降解且降產(chǎn)解物對人類健康和生態(tài)環(huán)境安全的“環(huán)境和諧農(nóng)藥”或“綠色農(nóng)藥”已經(jīng)成了農(nóng)藥研究的熱點和前沿。

酰胺類化合物具有廣泛的生物活性，包括殺菌、抗氧化、植物生長調(diào)節(jié)等。因此，在過去幾十年中，對其進行了廣泛而深入的研究，發(fā)現(xiàn)了許多新型高效的化合物，而且還不斷有結構新穎、作用方式獨特、性能優(yōu)異、對有害生物高效、對非靶標生物安全、在環(huán)境中易降解且降解產(chǎn)物對人類健康和生態(tài)環(huán)境安全的品種報道。

到目前為止，還未見有酰胺類化合物作為抗氧化劑和農(nóng)用殺蟲劑使用的報道。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明解決的技術問題是提供一種可作為抗氧化劑和農(nóng)用殺蟲劑使用的酰胺類化合物。

本發(fā)明的2-{[(3-雜環(huán)基)丙烯酰基]苯基}氨基-2-氧代乙醇羧酸酯類衍生物，其結構式如式ⅰ所示：

其中，r1為r2為c1-c4烷基；r3為氫或鹵素；r4為氫或鹵素；x為o或s。

優(yōu)選的，r1為

更優(yōu)選的，r2為甲基。

優(yōu)選結構式如式ⅰ-1或式ⅰ-2所示：

本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物在制備抗氧化劑中的用途。

本發(fā)明的化合物，具有優(yōu)異的抗氧化性能，可用作抗氧化劑。

本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物在殺滅農(nóng)業(yè)害蟲中的用途。

本發(fā)明的化合物，也可用作殺蟲劑，對粘蟲、朱砂葉螨、淡色庫蚊等農(nóng)業(yè)害蟲具有較好的毒殺活性。因此，優(yōu)選所述農(nóng)業(yè)害蟲為粘蟲、朱砂葉螨或淡色庫蚊。

本發(fā)明采用生物活性基團拼接原理，將雜環(huán)化合物引入酰胺化合物中，發(fā)現(xiàn)了一些結構新穎、活性優(yōu)異的活性化合物或活性先導化合物，從而為新型抗氧化劑及殺蟲劑的創(chuàng)制奠定了較好的基礎。

具體實施方式

本發(fā)明提供結構式如式ⅰ所示的化合物：

其中，r1為r2為c1-c4烷基；r3為氫或鹵素；r4為氫或鹵素；x為o或s。

優(yōu)選的，r1為r2為c1-c4烷基。

優(yōu)選的，r1為r2為甲基；r3為氫或鹵素；r4為氫或鹵素；x為o或s。

作為優(yōu)選方案，r1為r2為甲基。

在苯環(huán)上的位置可以為鄰位、間位或者對位等，優(yōu)選為間位或對位，即優(yōu)選結構式如式ⅰ-1或式ⅰ-2所示：

以下是本發(fā)明優(yōu)選的一些化合物。

本發(fā)明的化合物，可以采用常規(guī)的制備方法得到，其反應原理如下：

本發(fā)明的化合物，具有優(yōu)異的抗氧化性能，可用作抗氧化劑。

本發(fā)明的化合物，也可用作殺蟲劑，對粘蟲、朱砂葉螨、淡色庫蚊等農(nóng)業(yè)害蟲具有較好的毒殺活性。

下面結合實施例對本發(fā)明的具體實施方式做進一步的描述，并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。

實施例1化合物1～5的合成

1、化合物1的合成方法

(1)將3-氨基苯乙酮(0.01mol)溶于無水乙醇(10ml)后，加入到50ml三頸瓶中，再將naoh的乙醇溶液(10％，5ml)加入到該溶液。在攪拌和冰水浴的條件下，將糠醛(0.01mol)和無水乙醇(10ml)的混合物緩慢加入到上述溶液，控制反應溫度保持在0-5℃，并通過薄層硅膠板(tlc)檢測終點。反應完成后，向反應混合物中加入適量蒸餾水(有大量固體析出)，用10％hcl將溶液的ph值調(diào)節(jié)至約為7，將沉淀的固體過濾并用蒸餾水洗滌，得到的粗產(chǎn)品用無水乙醇重結晶，得到中間體。

(2)將自制的中間體(0.005mol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入到50ml三頸瓶中，再將三乙胺(3ml)加入到該溶液中。在攪拌和冰水浴的條件下，將乙酰氧基乙酰氯(0.015mol)和二氯甲烷(5ml)的混合液用恒壓滴液漏斗慢慢滴入三頸瓶中，控制反應溫度保持在0-5℃，并通過薄層硅膠板(tlc)檢測終點。當反應完成后，依次用鹽酸(10％)和氫氧化鈉(10％)洗滌反應液，減壓蒸餾除去溶劑(二氯甲烷)，得到粗產(chǎn)品，再用無水乙醇重結晶，即得到產(chǎn)品。

淺棕色粉末狀固體；ir(kbr)νmax(cm^-1):3448,1738,1709,1654,1600,1556,1483,1384,972,761,728；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.35(s,1h),8.26(s,1h),7.95(d,j＝1.2hz,1h),7.88(dd,j1＝1.2hz,j2＝1.6hz,1h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),7.60(d,j＝15.2hz,1h),7.53(t,j＝8.0hz,1h),7.47(d,j＝15.6hz,1h),7.13(d,j＝3.2hz,1h),6.72(dd,j1＝1.6hz,j2＝2.0hz,1h),4.69(s,2h),2.15(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):188.71(1c),170.55(1c),166.37(1c),151.49(1c),146.81(1c),139.43(1c),138.51(1c),131.12(1c),129.94(1c),124.12(1c),123.95(1c),119.19(1c),118.83(1c),117.96(1c),113.67(1c),62.98(1c),20.95(1c)；hrms(esi)m/z:calcdforc17h16no5[m+h]⁺:314.1023,found:314.1022.

2、化合物2的合成方法

(1)將3-氨基苯乙酮(0.01mol)溶于無水乙醇(10ml)后，加入到50ml三頸瓶中，再將naoh的乙醇溶液(10％，5ml)加入到該溶液。在攪拌和冰水浴的條件下，將噻吩-2-甲醛(0.01mol)和無水乙醇(10ml)的混合物緩慢加入到上述溶液，控制反應溫度保持在0-5℃，并通過薄層硅膠板(tlc)檢測終點。反應完成后，向反應混合物中加入適量蒸餾水(有大量固體析出)，用10％hcl將溶液的ph值調(diào)節(jié)至約為7，將沉淀的固體過濾并用蒸餾水洗滌，得到的粗產(chǎn)品用無水乙醇重結晶，得到中間體。

(2)將自制的中間體(0.005mol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入到50ml三頸瓶中，再將三乙胺(3ml)加入到該溶液中。在攪拌和冰水浴的條件下，將乙酰氧基乙酰氯(0.015mol)和二氯甲烷(5ml)的混合液用恒壓滴液漏斗慢慢滴入三頸瓶中，控制反應溫度保持在0-5℃，并通過薄層硅膠板(tlc)檢測終點。當反應完成后，依次用鹽酸(10％)和氫氧化鈉(10％)洗滌反應液，減壓蒸餾除去溶劑(二氯甲烷)，得到粗產(chǎn)品，再用無水乙醇重結晶，即得到產(chǎn)品。

淡黃色粉末狀固體；ir(kbr)νmax(cm^-1):3432,3338,1735,1707,1650,1578,1560,1487,1384,966,797,699；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.34(s,1h),8.22(t,j＝2.0hz,1h),7.95(d,j＝15.2hz,1h),7.91–7.89(m,1h),7.85–7.83(m,1h),7.82(d,j＝4.8hz,1h),7.71(d,j＝3.6hz,1h),7.54(t,j＝7.6hz,1h),7.48(d,j＝15.2hz,1h),7.23–7.21(m,1h),4.69(s,2h),2.15(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):188.84(1c),170.55(1c),166.36(1c),140.12(1c),139.40(1c),138.53(1c),137.50(1c),133.67(1c),131.01(1c),129.87(1c),129.26(1c),124.22(1c),124.15(1c),120.62(1c),119.21(1c),62.99(1c),20.95(1c)；hrms(esi)m/z:calcdforc17h16no4s[m+h]⁺:330.0795,found:330.0790.

3、化合物3的合成方法

(1)將4-氨基苯乙酮(0.01mol)溶于無水乙醇(10ml)后，加入到50ml三頸瓶中，再將naoh的乙醇溶液(10％，5ml)加入到該溶液。在攪拌和冰水浴的條件下，將糠醛(0.01mol)和無水乙醇(10ml)的混合物緩慢加入到上述溶液，控制反應溫度保持在0-5℃，并通過薄層硅膠板(tlc)檢測終點。反應完成后，向反應混合物中加入適量蒸餾水(有大量固體析出)，用10％hcl將溶液的ph值調(diào)節(jié)至約為7，將沉淀的固體過濾并用蒸餾水洗滌，得到的粗產(chǎn)品用無水乙醇重結晶，得到中間體。

(2)將自制的中間體(0.005mol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入到50ml三頸瓶中，再將三乙胺(3ml)加入到該溶液中。在攪拌和冰水浴的條件下，將乙酰氧基乙酰氯(0.015mol)和二氯甲烷(5ml)的混合液用恒壓滴液漏斗慢慢滴入三頸瓶中，控制反應溫度保持在0-5℃，并通過薄層硅膠板(tlc)檢測終點。當反應完成后，依次用鹽酸(10％)和氫氧化鈉(10％)洗滌反應液，減壓蒸餾除去溶劑(二氯甲烷)，得到粗產(chǎn)品，再用無水乙醇重結晶，即得到產(chǎn)品。

棕色晶體；ir(kbr)νmax(cm^-1):3447,3324,1747,1711,1652,1605,1567,1528,1470,1384,966,820；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.49(s,1h),8.08(d,j＝8.8hz,2h),7.92(d,j＝1.6hz,1h),7.75(d,j＝8.8hz,2h),7.55(s,2h),7.10(d,j＝3.2hz,1h),6.69(dd,j1＝1.6hz,j2＝2.0hz,1h),4.69(s,2h),2.13(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):187.43(1c),170.55(1c),166.60(1c),151.69(1c),146.55(1c),143.27(1c),132.95(1c),130.48(1c),130.20(2c),119.19(2c),119.05(1c),117.29(1c),113.57(1c),63.05(1c),20.90(1c)；hrms(esi)m/z:calcdforc17h16no5[m+h]⁺:314.1023,found:314.1020.

4、化合物4的合成方法

(1)將4-氨基苯乙酮(0.01mol)溶于無水乙醇(10ml)后，加入到50ml三頸瓶中，再將naoh的乙醇溶液(10％，5ml)加入到該溶液。在攪拌和冰水浴的條件下，將噻吩-2-甲醛(0.01mol)和無水乙醇(10ml)的混合物緩慢加入到上述溶液，控制反應溫度保持在0-5℃，并通過薄層硅膠板(tlc)檢測終點。反應完成后，向反應混合物中加入適量蒸餾水(有大量固體析出)，用10％hcl將溶液的ph值調(diào)節(jié)至約為7，將沉淀的固體過濾并用蒸餾水洗滌，得到的粗產(chǎn)品用無水乙醇重結晶，得到中間體。

(2)將自制的中間體(0.005mol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入到50ml三頸瓶中，再將三乙胺(3ml)加入到該溶液中。在攪拌和冰水浴的條件下，將乙酰氧基乙酰氯(0.015mol)和二氯甲烷(5ml)的混合液用恒壓滴液漏斗慢慢滴入三頸瓶中，控制反應溫度保持在0-5℃，并通過薄層硅膠板(tlc)檢測終點。當反應完成后，依次用鹽酸(10％)和氫氧化鈉(10％)洗滌反應液，減壓蒸餾除去溶劑(二氯甲烷)，得到粗產(chǎn)品，再用無水乙醇重結晶，即得到產(chǎn)品。

黃色晶體；ir(kbr)νmax(cm^-1):3441,1709,1649,1598,1541,1384,958,820；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.50(s,1h),8.12(d,j＝8.4hz,2h),7.91(d,j＝15.2hz,1h),7.80(d,j＝5.2hz,1h),7.77(d,j＝8.4hz,2h),7.70(d,j＝3.2hz,1h),7.59(d,j＝15.2hz,1h),7.21(dd,j1＝3.6hz,j2＝3.6hz,1h),4.71(s,2h),2.15(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):187.51(1c),170.51(1c),166.57(1c),143.27(1c),140.30(1c),136.68(1c),133.10(1c),132.97(1c),130.71(1c),130.25(2c),129.16(1c),120.74(1c),119.20(2c),63.05(1c),20.90(1c)；hrms(esi)m/z:calcdforc17h16no4s[m+h]⁺:330.0795,found:330.0788.

5、化合物5的合成方法

(1)將4-氨基苯乙酮(0.01mol)溶于無水乙醇(10ml)后，加入到50ml三頸瓶中，再將naoh的乙醇溶液(10％，5ml)加入到該溶液。在攪拌和冰水浴的條件下，將3-吡啶甲醛(0.01mol)和無水乙醇(10ml)的混合物緩慢加入到上述溶液，控制反應溫度保持在0-5℃，并通過薄層硅膠板(tlc)檢測終點。反應完成后，向反應混合物中加入適量蒸餾水(有大量固體析出)，用10％hcl將溶液的ph值調(diào)節(jié)至約為7，將沉淀的固體過濾并用蒸餾水洗滌，得到的粗產(chǎn)品用無水乙醇重結晶，得到中間體。

(2)將自制的中間體(0.005mol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入到50ml三頸瓶中，再將三乙胺(3ml)加入到該溶液中。在攪拌和冰水浴的條件下，將乙酰氧基乙酰氯(0.015mol)和二氯甲烷(5ml)的混合液用恒壓滴液漏斗慢慢滴入三頸瓶中，控制反應溫度保持在0-5℃，并通過薄層硅膠板(tlc)檢測終點。當反應完成后，依次用鹽酸(10％)和氫氧化鈉(10％)洗滌反應液，減壓蒸餾除去溶劑(二氯甲烷)，得到粗產(chǎn)品，再用無水乙醇重結晶，即得到產(chǎn)品。

黃色晶體；ir(kbr)νmax(cm^-1):3440,1746,1705,1658,1611,1589,1478,1384,945,804；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.52(s,1h),9.04(d,j＝2.0hz,1h),8.63(dd,j1＝1.6hz,j2＝1.2hz,1h),8.38–8.36(m,1h),8.21(d,j＝8.8hz,2h),8.11(d,j＝15.6hz,1h),7.80–7.75(m,3h),7.51(dd,j1＝4.4hz,j2＝4.8hz,1h),4.72(s,2h),2.15(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):187.76(1c),170.55(1c),166.65(1c),151.39(1c),150.80(1c),143.51(1c),140.49(1c),135.54(1c),132.76(1c),131.07(1c),130.58(2c),124.38(1c),124.24(1c),119.12(2c),63.04(1c),20.91(1c)；hrms(esi)m/z:calcdforc18h17n2o4[m+h]⁺:325.1183,found:325.1183.

試驗例1本發(fā)明化合物殺蟲活性的測定

1、供試害蟲

粘蟲3齡幼蟲，朱砂葉螨成螨，淡色庫蚊3齡幼蟲，它們均為室內(nèi)常年累代飼養(yǎng)的敏感品系。

2、粘蟲的測定方法

將待測樣品溶解于二甲亞砜并用0.1％吐溫-80水溶液稀釋成一定的濃度，以不加待測樣品的相應溶液為陰性對照。將玉米葉片剪成2×4cm的小段，在待測溶液中浸5s后拿開，瀝干后放入底部鋪有濾紙的培養(yǎng)皿(6cm)中，接入15頭3齡幼蟲，再將其放置在溫度為22～24℃，相對濕度為60％，光照時間為14:10h的實驗室中繼續(xù)飼養(yǎng)，24h后記錄死亡情況，每一實驗重復三次，并用下列公式計算校正死亡率：

3、朱砂葉螨的測定方法

將待測樣品溶解于二甲亞砜并用0.1％吐溫-80水溶液稀釋成一定的濃度，以不加待測樣品的相應溶液為陰性對照。采集蟲口密度大的菜豆葉，仔細挑選使健康的成螨(30～50頭)留在葉面上，將帶蟲的菜豆葉浸入待測溶液5s后拿開，瀝干后放入底部鋪有濾紙的培養(yǎng)皿(6cm)中，放置在溫度為22～24℃，相對濕度為60％，光照時間為14:10h的實驗室中繼續(xù)飼養(yǎng)，24h后記錄死亡情況，每一實驗重復三次，并用下列公式計算校正死亡率：

4、淡色庫蚊的測定方法

采用世界衛(wèi)生組織推薦的方法，將待測樣品溶解于二甲亞砜并用0.1％吐溫-80水溶液稀釋成一定的濃度，以不加待測樣品的相應溶液為陰性對照。取每種溶液1ml，分別加入到裝有99ml蒸餾水和20頭淡色庫蚊3齡幼蟲的118ml蠟質(zhì)紙杯中，將這些紙杯放置在溫度為22～24℃，相對濕度為60％，光照時間為14:10h的實驗室中繼續(xù)飼養(yǎng)，24h后記錄死亡情況，每一實驗重復三次，并用下列公式計算校正死亡率：

5、試驗結果

本發(fā)明化合物的殺蟲結果見表1。

表1

^a：三次重復的平均值。

從上表1可知，本發(fā)明化合物對粘蟲、朱砂葉螨和淡色庫蚊都有較好的毒殺活性。

試驗例2本發(fā)明化合物的抗氧化性能的測定

1、儀器與試劑

721b型分光光度計，1，1-二苯基-2-苦基肼(dpph)，95％乙醇。

2、測定步驟

(1)dpph及樣品溶液的配制

用分析天平準確稱取0.0130克dpph，用95％乙醇定容至500ml容量瓶中，得到濃度為26mg/l的溶液；準確稱取0.0100g待測樣品，用95％乙醇定容至100ml容量瓶中，得到濃度為100mg/l的樣品溶液。

(2)在10ml錐形瓶中依次加入4ml的dpph溶液和1ml95％乙醇溶液，混勻反應穩(wěn)定后，以95％乙醇為參比溶液，在λmax＝518nm處測定其吸光度值，記為a0。

(3)在10ml錐形瓶中依次加入4ml的dpph溶液和1ml待測溶液，搖勻，在室溫下反應40min穩(wěn)定后，以95％乙醇為參比溶液，在波長λmax＝518nm處測定其吸光度值，記為as。每一實驗重復三次，并用下列公式計算抗氧化劑的自由基清除率y(％)：

3、抗氧化性能的測定結果

測定結果見表2。

表2在濃度為100mg/l時，化合物對dpph自由基的清除率

^a：三次重復的平均值。

從上表2可知，本發(fā)明化合物對dpph自由基的清除率都在85％以上，即它們都有較好的抗氧化性能。