本發(fā)明涉及化學物質合成
技術領域：
，尤其涉及一種鹽酸依匹斯汀的合成方法。
背景技術：
：鹽酸依匹斯汀(epinastinehydrochloride)，化學名為3-氨基-9，13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜鹽酸鹽，分子式為c16h15n3·hcl，其化學結構式如下：鹽酸依匹斯汀是由德國勃林格殷格翰公司開發(fā)成功的一種口服有效的抗組胺藥，與日本三共制藥合作進一步共同開發(fā)市場，1994年在日本首次上市，商品名為“alesion”。鹽酸依匹斯汀用于治療支氣管哮喘、過敏性皮炎、蕁麻疹、濕疹、皮炎和普通銀屑病(牛皮癬)，對于由組胺和舒緩激肽引起的支氣管收縮具有很強的抑制作用，而對由其他化學介質引起的支氣管收縮則沒有抑制作用，是最有效作用于周圍神經的無鎮(zhèn)靜作用的組胺h1受體拮抗劑之一。目前已公開了多種合成鹽酸依匹斯汀的方法，如：日本發(fā)明專利jp4-346988公布了一種依匹斯汀的化學合成方法，該方法以6-(氯甲基)-11η-二苯并[b，e]氮雜經取代反應生成6-[n-鄰苯二甲酰亞胺基-甲基]-1lh-二苯并[b，e]氮雜，再經過鈀炭加氫、水合肼肼解、溴化氰環(huán)合三步反應合成依匹斯汀。其合成路線圖如下：該方法步驟繁瑣，還原須在酸性、鈀炭氫化高壓釜中進行，設備要求高，并且在反應過程中會用到有毒物質水合肼，條件苛刻。1970年j.am.chem.soc.雜志(j.am.chem.soc.1970，vol.13，p35)公布了一種制備依匹斯汀的合成方法，該方法以6-氯-1lh-二苯并[b，e]氮雜來制備依匹斯汀，其合成路線圖如下：該合成路線使用的起始原料不易得到，價格昂貴，使用的四氫鋁鋰反應條件苛刻，操作危險，成本高，因此，不適合進行工業(yè)化生產。中國專利cn101130544a報道了一種合成依匹斯汀的方法，該方法以6-氯甲基-6，11-二氫-二苯并[b,e]氮雜卓為起始物料，經氨氣氨化反應得到6-氨甲基-11-氫-二苯并[b,e]氮雜卓，然后再用硼氫化鈉還原、溴化氰環(huán)合合成依匹斯汀，其合成路線圖如下：該方法在還原過程中使用了金屬硼氫化物，在生產上比較可行，但起始原料不易得到，價格昂貴，使用氨氣進行氨化在生產上不易操作，需要高溫、高壓，反應條件苛刻，并且后處理操作比較繁瑣，收率低，成本高，不利于工業(yè)化生產。2011年國內另有文獻(現代藥物與臨床，第26卷，第5期，p378-380)報道以6-氰基-6,11-二氫-5h-二苯并[b,e]氮雜為起始原料，經硼氫化鈉還原，轉化為富馬酸鹽進行精制，得6-氨甲基-6，11-二氫-5h-二苯并[b，e]氮雜，再經溴化氰環(huán)合得3-氨基-9，13b-二氫-1h-二苯并[b，e]氮雜氫溴酸鹽，將其用氫氧化鈉轉化為依匹斯汀。其合成路線圖如下：該路線雖然避免了使用金屬氰化物和氨化試劑，但反應使用的起始原料不易得，價格昂貴，成本高，不適合工業(yè)化生產。中國專利cn103012408a報道了一種依匹斯汀的合成方法，該方法由6-氯甲基-1lh-二苯并[b，e]氮雜疊氮化鈉反應生成6-疊氮甲基-11h-二苯并[b，e]氮雜，然后再經還原反應生成6-氨甲基-6，11-二氫-5h-二苯并[b，e]氮雜，最后經過溴化氰環(huán)合生成依匹斯汀。其合成路線圖如下：該路線在反應中會采用疊氮化合物進行疊氮化反應，其化合物穩(wěn)定性不好，極易爆炸，在工業(yè)化生產中由于大量使用，危險性極高；其次在反應中會采用劇毒物質溴化氰，威脅操作人員安全，且無法保證制得的鹽酸依匹斯汀中不會殘留溴化氰。中國專利cn105172658最近公開了一種合成依匹斯汀的方法，以6-氨甲基-6,11-二氫-5h-二苯并[b,e]氮雜卓來合成依匹斯汀，其合成路線圖如下：該路線合成起始原料不易得到，價格昂貴，合成所需時間為7天，反應時間極長，不利于工業(yè)化生產。因此，研制一種安全、生產條件溫和、工藝簡單、成本低且有利工業(yè)化生產的依匹斯汀新合成方法對于進行工業(yè)化生產具有重要的意義。技術實現要素：基于
背景技術：
存在的技術問題，本發(fā)明提出了一種鹽酸依匹斯汀的合成方法，本發(fā)明原料廉價易得，反應條件溫和，能耗低，生產成本低；操作簡單，制備周期短，適合大規(guī)模工業(yè)化生產；且本發(fā)明制備得到的鹽酸依匹斯汀純度高，各步反應的收率均較高。本發(fā)明提出的一種鹽酸依匹斯汀的合成方法，包括如下步驟：物質a與物質b反應得到物質c；物質c與多聚磷酸進行關環(huán)反應得到物質d；物質d與脫保護試劑反應得到物質e；物質e與溴化氰反應得到依匹斯汀，再與鹽酸成鹽得到鹽酸依匹斯汀；其中物質a、b、c、d、e的化學結構式為：其中，r為氨基保護基團。上述氨基保護基團為本領域常規(guī)學術名詞。優(yōu)選地，r為叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、芐基或芐氧羰基。優(yōu)選地，在物質c的制備過程中，將物質b與第一有機溶劑混勻，調節(jié)溫度，加入縮合試劑，攪拌，再滴加物質a溶液，保溫攪拌得到物質c。優(yōu)選地，在物質c的制備過程中，將物質b與第一有機溶劑混勻，調節(jié)溫度至15-35℃，加入縮合試劑，攪拌0.5-1h，再滴加物質a溶液，保溫攪拌2-12h得到物質c。優(yōu)選地，在物質c的制備過程中，保溫攪拌后，純化得到物質c。優(yōu)選地，純化的具體操作為：保溫攪拌后，依次加水、堿性水溶液、飽和氯化鈉水溶液各萃洗一次，每次萃洗均取有機層，然后減壓濃縮，烘干得到物質c。優(yōu)選地，在物質c的制備過程中，第一有機溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。優(yōu)選地，在物質c的制備過程中，縮合試劑為n,n-羰基-二咪唑、二環(huán)己基碳二亞胺、4,5-二氰基咪唑中的至少一種。優(yōu)選地，在物質c的制備過程中，物質a溶液的溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷中的至少一種。優(yōu)選地，在物質c的制備過程中，物質a與物質b的摩爾比為1：1-1.2。優(yōu)選地，在物質c的制備過程中，物質a與物質b的摩爾比可以為1：1.01、1：1.02、1：1.03、1：1.04、1：1.05、1：1.06、1：1.07、1：1.08、1：1.09、1：1.1、1：1.11、1：1.12、1：1.13、1：1.14、1：1.15、1：1.16、1：1.17、1：1.18或1：1.19。優(yōu)選地，在物質c的制備過程中，物質b與縮合試劑的重量比為1：1-1.2。優(yōu)選地，在物質c的制備過程中，物質b與縮合試劑的重量比可以為1：1.01、1：1.02、1：1.03、1：1.04、1：1.05、1：1.06、1：1.07、1：1.08、1：1.09、1：1.1、1：1.11、1：1.12、1：1.13、1：1.14、1：1.15、1：1.16、1：1.17、1：1.18或1：1.19。優(yōu)選地，在物質d的制備過程中，將物質c與多聚磷酸混勻，升溫，保溫攪拌得到物質d。優(yōu)選地，在物質d的制備過程中，將物質c與多聚磷酸混勻，升溫至120-160℃，保溫攪拌0.5-2h得到物質d。優(yōu)選地，在物質d的制備過程中，保溫攪拌后，純化得到物質d。優(yōu)選地，純化的具體操作為：保溫攪拌后，加第二有機溶劑萃取取有機層，依次用水、堿性水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，減壓濃縮，烘干得到物質d。優(yōu)選地，第二有機溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷。優(yōu)選地，在物質d的制備過程中，物質c和多聚磷酸的重量比為1：2-6。優(yōu)選地，在物質d的制備過程中，物質c和多聚磷酸的重量比可以為1：2.5、1：3、1：3.5、1：4、1：4.5、1：5或1：5.5。優(yōu)選地，在物質e的制備過程中，將物質d與第三有機溶劑混勻，加入脫保護試劑，升溫，保溫攪拌得到物質e。優(yōu)選地，在物質e的制備過程中，將物質d與第三有機溶劑混勻，加入脫保護試劑，升溫至20-80℃，保溫攪拌1-4h得到物質e。優(yōu)選地，在物質e的制備過程中，保溫攪拌后，純化得到物質e。優(yōu)選地，純化的具體步驟為：保溫攪拌后，減壓濃縮得到濃縮物；向濃縮物中加水和乙酸乙酯萃取取有機層，減壓濃縮得到物質e。優(yōu)選地，在物質e的制備過程中，第三有機溶劑為乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的至少一種。優(yōu)選地，在物質e的制備過程中，脫保護試劑為濃鹽酸、鈀碳或無機堿性物質。優(yōu)選地，在物質e的制備過程中，脫保護試劑為濃鹽酸時，純化的具體步驟為：保溫攪拌后，減壓濃縮得到濃縮物；向濃縮物中加堿性水溶液和乙酸乙酯萃取取有機層，減壓濃縮得到物質e。優(yōu)選地，在物質e的制備過程中，鈀碳中鈀含量為4-6wt％。優(yōu)選地，在物質e的制備過程中，物質d與脫保護試劑的重量比為1：0.1-5。優(yōu)選地，在物質e的制備過程中，物質d與脫保護試劑的重量比可以為1：0.12、1：0.2、1：0.3、1：0.4、1：0.5、1：0.6、1：0.7、1：0.8、1：0.9、1：1、1：1.5、1：2、1：2.5、1：3、1：3.5、1：4或1：4.5。上述依匹斯汀的制備方法已經趨于完善，本領域技術人員可以根據自己掌握的專業(yè)知識進行選擇，也可以按如下方法進行制備：在依匹斯汀的制備過程中，將溴化氰和第四有機溶劑混勻，降溫，滴加物質e溶液，升溫，保溫攪拌得到依匹斯汀。優(yōu)選地，在依匹斯汀的制備過程中，將溴化氰和第四有機溶劑混勻，降溫至-10至10℃，滴加物質e溶液，升溫至室溫，保溫攪拌6-15h得到依匹斯汀。優(yōu)選地，在依匹斯汀的制備過程中，第四有機溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷中的至少一種。優(yōu)選地，在依匹斯汀的制備過程中，物質e溶液的溶劑為甲醇或/和乙醇。優(yōu)選地，在依匹斯汀的制備過程中，物質e與溴化氰的摩爾比為1：1-2。優(yōu)選地，在依匹斯汀的制備過程中，物質e與溴化氰的摩爾比可以為1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.5、1：1.6、1：1.7、1：1.8或1：1.9。優(yōu)選地，在依匹斯汀的制備過程中，保溫攪拌后，純化得到依匹斯汀。優(yōu)選地，純化的具體步驟為：保溫攪拌后，加第五有機溶劑，降溫至-10至0℃，攪拌1-2h，過濾，將濾餅、水、第六有機溶劑混勻，用堿性水溶液調節(jié)ph＝9.5-10.5，靜置取有機層，用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，旋干得到依匹斯汀。優(yōu)選地，第五有機溶劑為甲基叔丁基醚或/和乙醚。優(yōu)選地，第六有機溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷。上述鹽酸依匹斯汀的制備方法已經趨于完善，本領域技術人員可以根據自己掌握的專業(yè)知識進行選擇，也可以按如下方法進行制備：在鹽酸依匹斯汀的制備過程中，將依匹斯汀與第七有機溶劑混勻，降溫，滴加濃鹽酸，升溫，保溫攪拌得到鹽酸依匹斯汀。優(yōu)選地，在鹽酸依匹斯汀的制備過程中，將依匹斯汀與第七有機溶劑混勻，降溫至-10至10℃，滴加濃鹽酸，升溫至室溫，保溫攪拌4-10h得到鹽酸依匹斯汀。優(yōu)選地，在鹽酸依匹斯汀的制備過程中，保溫攪拌后，純化得到鹽酸依匹斯汀。優(yōu)選地，純化的具體步驟為：保溫攪拌后，濃縮溶劑，再加入甲基叔丁基醚，降溫至-10至10℃，攪拌0.2-1h，析出固體，過濾，烘干得鹽酸依匹斯汀。優(yōu)選地，在鹽酸依匹斯汀的制備過程中，第七有機溶劑為乙醇、甲醇、丙酮中的至少一種。優(yōu)選地，在鹽酸依匹斯汀的制備過程中，依匹斯汀與濃鹽酸的摩爾比為1：1.2-2。優(yōu)選地，在鹽酸依匹斯汀的制備過程中，依匹斯汀與濃鹽酸的摩爾比可以為1：1.3、1：1.4、1：1.5、1：1.6、1：1.7、1：1.8或1：1.9。上述物質a的制備方法已經趨于完善，本領域技術人員可以根據自己掌握的專業(yè)知識進行選擇，也可以按如下方法進行制備：在物質a的制備過程中，將2-氨基-二苯甲酮與第八有機溶劑混勻，降溫至-5至5℃，加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚，回流10-20h，加水萃取取有機層，減壓濃縮得到物質a。優(yōu)選地，在物質a的制備過程中，第八有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷中的至少一種。上述物質a的制備過程中，有機層可以經水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥處理后作為物質a溶液備用。上述堿性水溶液的質量分數為3-7wt％，其溶質為氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉中的至少一種。上述物質c的制備過程中，不規(guī)定第一有機溶劑的用量和物質a溶液的濃度，根據具體操作確定其用量、濃度。上述物質e的制備過程中，不規(guī)定第三有機溶劑的用量，根據具體操作確定其用量。上述依匹斯汀的制備過程中，不規(guī)定第四有機溶劑的用量和物質e溶液的濃度，根據具體操作確定其用量、濃度。上述鹽酸依匹斯汀的制備過程中，不規(guī)定第七有機溶劑的用量，根據具體操作確定其用量。上述物質a的制備過程中，不規(guī)定第八有機溶劑的用量，根據具體操作確定其用量。上述純化過程中，不規(guī)定水、堿性水溶液、飽和氯化鈉水溶液、第二有機溶劑、第五有機溶劑、第六有機溶劑、甲基叔丁基醚的用量，根據具體操作確定其用量。本發(fā)明原料廉價易得，反應步驟短，總收率高，沒有用到高溫高壓反應，反應條件溫和，能耗低，生產成本低；操作簡單，制備周期短，適合大規(guī)模工業(yè)化生產；且本發(fā)明制備得到的鹽酸依匹斯汀純度高，各步反應的收率均較高。附圖說明圖1為本發(fā)明提出的一種鹽酸依匹斯汀的合成方法的合成路線圖。具體實施方式如圖1所示，圖1為本發(fā)明提出的一種鹽酸依匹斯汀的合成方法的合成路線圖。參照圖1，本發(fā)明提出的一種鹽酸依匹斯汀的合成方法，包括如下步驟：物質a與物質b反應得到物質c；物質c與多聚磷酸進行關環(huán)反應得到物質d；物質d與脫保護試劑反應得到物質e；物質e與溴化氰反應得到依匹斯汀，再與鹽酸成鹽得到鹽酸依匹斯汀。下面，通過具體實施例對本發(fā)明的技術方案進行詳細說明。實施例1一種鹽酸依匹斯汀的合成方法，包括如下步驟：將叔丁氧羰基保護的物質b與二氯甲烷混勻，調節(jié)溫度至15℃，加入二環(huán)己基碳二亞胺，攪拌0.5h，再滴加物質a二氯甲烷溶液，保溫攪拌12h，依次加水、質量分數為3wt％碳酸鉀水溶液、飽和氯化鈉水溶液各萃洗一次，每次萃洗均取有機層，然后減壓濃縮，烘干得到物質c，其中，物質a與物質b的摩爾比為1：1.2，物質b與二環(huán)己基碳二亞胺的重量比為1：1；將物質c與多聚磷酸混勻，升溫至120℃，保溫攪拌2h，加二氯甲烷萃取取有機層，依次用水、質量分數為3wt％碳酸鉀水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，減壓濃縮，烘干得到物質d，其中，物質c和多聚磷酸的重量比為1：6；將物質d與乙酸乙酯混勻，加入濃鹽酸，升溫至20℃，保溫攪拌4h，減壓濃縮得到濃縮物；向濃縮物中加質量分數為5wt％碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯萃取取有機層，減壓濃縮得到物質e，其中，物質d與濃鹽酸的重量比為1：5；物質e與溴化氰反應得到依匹斯汀，再與鹽酸成鹽得到鹽酸依匹斯汀。實施例2一種鹽酸依匹斯汀的合成方法，包括如下步驟：將芐基保護的物質b與乙酸乙酯混勻，調節(jié)溫度至35℃，加入4,5-二氰基咪唑，攪拌1h，再滴加物質a乙酸乙酯溶液，保溫攪拌2h，依次加水、質量分數為7wt％碳酸鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液各萃洗一次，每次萃洗均取有機層，然后減壓濃縮，烘干得到物質c，其中，物質a與物質b的摩爾比為1：1，物質b與4,5-二氰基咪唑的重量比為1：1.2；將物質c與多聚磷酸混勻，升溫至160℃，保溫攪拌0.5h，加乙酸乙酯萃取取有機層，依次用水、質量分數為7wt％碳酸鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，減壓濃縮，烘干得到物質d，其中，物質c和多聚磷酸的重量比為1：2；將物質d與甲醇混勻，加入鈀含量為6wt％鈀碳，升溫至80℃，保溫攪拌1h，減壓濃縮得到濃縮物；向濃縮物中加水和乙酸乙酯萃取取有機層，減壓濃縮得到物質e，其中，物質d與鈀碳的重量比為1：0.1；物質e與溴化氰反應得到依匹斯汀，再與鹽酸成鹽得到鹽酸依匹斯汀。實施例3一種鹽酸依匹斯汀的合成方法，包括如下步驟：將芐氧羰基保護的物質b與二氯甲烷混勻，調節(jié)溫度至20℃，加入n,n-羰基-二咪唑，攪拌0.6h，再滴加物質a的1，2-二氯乙烷溶液，保溫攪拌10h，依次加水、質量分數為4wt％氫氧化鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液各萃洗一次，每次萃洗均取有機層，然后減壓濃縮，烘干得到物質c，其中，物質a與物質b的摩爾比為1：1.18，物質b與n,n-羰基-二咪唑的重量比為1：1.13；將物質c與多聚磷酸混勻，升溫至130℃，保溫攪拌1.5h，加二氯甲烷萃取取有機層，依次用水、質量分數為4wt％氫氧化鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，減壓濃縮，烘干得到物質d，其中，物質c和多聚磷酸的重量比為1：5；將物質d與乙醇混勻，加入鈀含量為5wt％鈀碳，升溫至40℃，保溫攪拌3h，減壓濃縮得到濃縮物；向濃縮物中加水和乙酸乙酯萃取取有機層，減壓濃縮得到物質e，其中，物質d與鈀碳的重量比為1：0.1；將溴化氰和乙酸乙酯混勻，降溫至10℃，滴加物質e甲醇溶液，升溫至室溫，保溫攪拌6h，加乙醚，降溫至0℃，攪拌1h，過濾，將濾餅、水、二氯甲烷混勻，用質量分數為4wt％氫氧化鈉水溶液調節(jié)ph＝9.5，靜置取有機層，用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，旋干得到依匹斯汀，其中，物質e與溴化氰的摩爾比為1：2；將依匹斯汀與甲醇混勻，降溫至-10℃，滴加濃鹽酸，升溫至室溫，保溫攪拌10h，濃縮溶劑，再加入甲基叔丁基醚，降溫至-10℃，攪拌1h，析出固體，過濾，烘干得鹽酸依匹斯汀，其中，依匹斯汀與濃鹽酸的摩爾比為1：1.2。實施例4一種鹽酸依匹斯汀的合成方法，包括如下步驟：將2-氨基-二苯甲酮與乙酸乙酯混勻，降溫至5℃，加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚，回流10h，加水萃取取有機層，經水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥得到物質a溶液，其中，2-氨基-二苯甲酮、三乙基硅烷、三氟化硼乙醚的重量比為10：18：21；將笏甲氧羰基保護的物質b與乙酸乙酯混勻，調節(jié)溫度至30℃，加入二環(huán)己基碳二亞胺，攪拌0.8h，再滴加物質a溶液，保溫攪拌4h，依次加水、質量分數為6wt％碳酸鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液各萃洗一次，每次萃洗均取有機層，然后減壓濃縮，烘干得到物質c，其中，物質a與物質b的摩爾比為1：1.12，物質b與二環(huán)己基碳二亞胺的重量比為1：1.17；將物質c與多聚磷酸混勻，升溫至150℃，保溫攪拌1h，加二氯甲烷萃取取有機層，依次用水、質量分數為6wt％碳酸鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，減壓濃縮，烘干得到物質d，其中，物質c和多聚磷酸的重量比為1：3；將物質d與乙酸乙酯混勻，加入質量分數為30wt％氫氧化鈉水溶液，升溫至60℃，保溫攪拌2h，減壓濃縮得到濃縮物；向濃縮物中加水和乙酸乙酯萃取取有機層，減壓濃縮得到物質e，其中，物質d與氫氧化鈉的重量比為1：1；將溴化氰和二氯甲烷混勻，降溫至-10℃，滴加物質e乙醇溶液，升溫至室溫，保溫攪拌15h，加甲基叔丁基醚，降溫至-10℃，攪拌2h，過濾，將濾餅、水、乙酸乙酯混勻，用質量分數為6wt％碳酸鈉水溶液調節(jié)ph＝10.5，靜置取有機層，用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，旋干得到依匹斯汀，其中，物質e與溴化氰的摩爾比為1：1；將依匹斯汀與丙酮混勻，降溫至10℃，滴加濃鹽酸，升溫至室溫，保溫攪拌4h，濃縮溶劑，再加入甲基叔丁基醚，降溫至10℃，攪拌0.2h，析出固體，過濾，烘干得鹽酸依匹斯汀，其中，依匹斯汀與濃鹽酸的摩爾比為1：2。實施例5一種鹽酸依匹斯汀的合成方法，包括如下步驟：將2-氨基-二苯甲酮與1，2-二氯乙烷混勻，降溫至-5℃，加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚，回流20h，加水萃取取有機層，經水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥得到物質a溶液，其中，2-氨基-二苯甲酮、三乙基硅烷、三氟化硼乙醚的重量比為10：18：21；將叔丁氧羰基保護的物質b與二氯甲烷混勻，調節(jié)溫度至25℃，加入4,5-二氰基咪唑，攪拌0.7h，再滴加物質a溶液，保溫攪拌7h，依次加水、質量分數為5wt％碳酸鉀水溶液、飽和氯化鈉水溶液各萃洗一次，每次萃洗均取有機層，然后減壓濃縮，烘干得到物質c，其中，物質a與物質b的摩爾比為1：1.15，物質b與4,5-二氰基咪唑的重量比為1：1.15；將物質c與多聚磷酸混勻，升溫至140℃，保溫攪拌1.3h，加乙酸乙酯萃取取有機層，依次用水、質量分數為5wt％碳酸鉀水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，減壓濃縮，烘干得到物質d，其中，物質c和多聚磷酸的重量比為1：4；將物質d與甲醇混勻，加入濃鹽酸，升溫至50℃，保溫攪拌2.5h，減壓濃縮得到濃縮物；向濃縮物中加質量分數為5wt％碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯萃取取有機層，減壓濃縮得到物質e，其中，物質d與濃鹽酸的重量比為1：2；將溴化氰和四氫呋喃混勻，降溫至0℃，滴加物質e乙醇溶液，升溫至室溫，保溫攪拌10.5h，加甲基叔丁基醚，降溫至0℃，攪拌1.5h，過濾，將濾餅、水、乙酸乙酯混勻，用質量分數為5wt％碳酸鉀水溶液調節(jié)ph＝10，靜置取有機層，用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，旋干得到依匹斯汀，其中，物質e與溴化氰的摩爾比為1：1.5；將依匹斯汀與乙醇混勻，降溫至0℃，滴加濃鹽酸，升溫至室溫，保溫攪拌7h，濃縮溶劑，再加入甲基叔丁基醚，降溫至0℃，攪拌0.7h，析出固體，過濾，烘干得鹽酸依匹斯汀，其中，依匹斯汀與濃鹽酸的摩爾比為1：1.4。實施例6一種鹽酸依匹斯汀的合成方法，包括如下步驟：將2-氨基-二苯甲酮與二氯甲烷混勻，降溫至0℃，緩慢滴加三乙基硅烷、三氟化硼乙醚，回流16h，加水萃取取有機層，經水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥得到物質a溶液，其中，2-氨基-二苯甲酮、三乙基硅烷、三氟化硼乙醚的重量比為10：18：21，2-氨基-二苯甲酮與二氯甲烷的重量體積(g/l)比為100：1；將笏甲氧羰基保護的物質b與二氯甲烷混勻，調節(jié)溫度至25℃，緩慢加入n,n-羰基-二咪唑，攪拌0.5h，再緩慢滴加物質a溶液，保溫攪拌10h，依次加水、質量分數為5wt％氫氧化鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液各萃洗一次，每次萃洗均取有機層，然后減壓濃縮，烘干得到物質c，其中，物質a與物質b的摩爾比為1：1.15，物質b與n,n-羰基-二咪唑的重量比為1：1，笏甲氧羰基保護的物質b與二氯甲烷重量體積比(g/l)為297：2；將物質c與多聚磷酸混勻，升溫至130℃，保溫攪拌1h，加乙酸乙酯萃取取有機層，依次用水、質量分數為5wt％氫氧化鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，減壓濃縮，烘干得到物質d，其中，物質c和多聚磷酸的重量比為1：4，物質c與乙酸乙酯的重量體積(g/l)比為154：2.5；將物質d與乙醇混勻，緩慢滴加質量分數為30wt％氫氧化鈉水溶液，升溫至50℃，保溫攪拌2h，減壓濃縮得到濃縮物；向濃縮物中加水和乙酸乙酯萃取取有機層，減壓濃縮得到物質e，其中，物質d與氫氧化鈉的重量比為1：0.12，物質d與乙醇的重量體積(g/l)比為118：1.5；將溴化氰和四氫呋喃混勻，降溫至0℃，緩慢滴加質量分數為26wt％的物質e乙醇溶液，升溫至室溫，保溫攪拌6h，加甲基叔丁基醚，降溫至0℃，攪拌1.5h，過濾，將濾餅、水、乙酸乙酯混勻，用質量分數為5wt％氫氧化鈉水溶液調節(jié)ph＝10，靜置取有機層，用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，旋干得到依匹斯汀，其中，物質e與溴化氰的摩爾比為1：1.2，溴化氰和四氫呋喃的重量體積(g/l)比為64：0.3；將依匹斯汀與乙醇混勻，降溫至0℃，滴加濃鹽酸，升溫至室溫，保溫攪拌6h，濃縮溶劑，再加入甲基叔丁基醚，降溫至0℃，攪拌0.5h，析出固體，過濾，烘干得鹽酸依匹斯汀，其中，依匹斯汀與濃鹽酸的摩爾比為1：1.6。統(tǒng)計實施例6各步反應的收率和鹽酸依匹斯汀的純度，結果如下：由上表可以看出本發(fā)明的各步反應收率均較高，各步產物和鹽酸依匹斯汀純度均較好。統(tǒng)計實施例1-6的生產周期，結果如下：項目實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5實施例6生產周期h655250556070由上表可以看出，本發(fā)明生產周期較短，適合工業(yè)化大生產。以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實施方式，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本
技術領域：
的技術人員在本發(fā)明揭露的技術范圍內，根據本發(fā)明的技術方案及其發(fā)明構思加以等同替換或改變，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內。當前第1頁12