小白菊內(nèi)酯衍生物、其藥物組合物及其制備方法和用途

本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一類新的小白菊內(nèi)酯衍生物及其鹽，含有它們的藥物組合物，及其在制備抗腫瘤和抗炎免疫藥物中的用途。

背景技術(shù)：

1、小白菊內(nèi)酯(parthenolide，ptl)屬于牦牛兒內(nèi)酯類化合物，多見于菊科植物艾菊、木蘭科植物觀光木中。含笑內(nèi)酯(micheliolide，mcl)屬于愈創(chuàng)木烷類化合物，在木蘭科植物黃蘭、中國臺灣含笑中含量較高。含笑內(nèi)酯可以經(jīng)由小白菊內(nèi)酯在酸催化下一步轉(zhuǎn)化獲得。ptl和mcl都表現(xiàn)出廣泛的抗癌活性和較強(qiáng)的抗炎活性，且毒性較小，安全性很高，因此具有廣闊的研究前景。研究表明，ptl和mcl可以通過干擾多個炎癥信號通路從而發(fā)揮抗腫瘤作用，包括nf-κb信號通路、stat3信號通路、jnk信號通路等。從結(jié)構(gòu)上分析，兩者都具有一個關(guān)鍵的α-亞甲基-γ-戊內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可以與炎癥通路中的關(guān)鍵蛋白發(fā)生共價結(jié)合從而調(diào)控其生理活性。雖然ptl和mcl抗癌活性強(qiáng)，毒性低，但這類化合物水溶性低，血漿穩(wěn)定性差，體內(nèi)生物利用度較低，其藥代性質(zhì)的缺陷極大限制了其臨床應(yīng)用。因此，如何在維持甚至提高其藥理活性的基礎(chǔ)上，改善這類化合物成藥性質(zhì)，是當(dāng)下研究的關(guān)注重點。目前，已有多個ptl和mcl的相關(guān)衍生物作為抗腫瘤藥物進(jìn)入臨床評價或上市。lc-1(dmapt)是ptl的二甲胺加成產(chǎn)物的富馬酸鹽，該化合物目前處于臨床研究階段。act001(圖1)是mcl的二甲胺加成產(chǎn)物的富馬酸鹽，目前在全球開展6項二期臨床與2項兒童一期臨床試驗。阿格拉濱(arglabin，圖1)能夠抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶的活性，其早在1996年就在哈薩克斯坦注冊上市，用于治療乳腺癌、肝癌等。

2、但小白菊內(nèi)酯的水溶性差，被攝取后藥物體內(nèi)血漿濃度太低，影響其體內(nèi)藥理作用。對其結(jié)構(gòu)中α-亞甲基-γ-丁內(nèi)酯和二甲胺進(jìn)行micheal加成，得到前藥二甲胺衍生物lc-1(圖1)，盡管成鹽后增加了分子的水溶性，但其體內(nèi)抗腫瘤活性尚需大規(guī)模臨床驗證。yang等報道了小白菊內(nèi)酯氧化產(chǎn)物(melampomagnolide?b，mmb)的11個酯衍生物(eur?jmed?chem，2017，127，296-304)，與ptl和mmb體外抗腫瘤相比，部分化合物對腫瘤細(xì)胞株hl60和kg1a顯示更好的細(xì)胞生長抑制作用，但無體內(nèi)抗腫瘤活性結(jié)果數(shù)據(jù)。

3、bommagani等報道了一系列mmb和吲哚甲酸、苯并呋喃甲酸和苯并噻吩甲酸的酯衍生物(eur?j?med?chem，2017，136，393-405)，并篩選了nci60中腫瘤細(xì)胞株，和ptl細(xì)胞毒相比，兩個酯衍生物具有更好的細(xì)胞毒效果(對白血病細(xì)胞株gi50為0.05-0.40μm)，但也無體內(nèi)抗腫瘤活性結(jié)果數(shù)據(jù)。

4、由于小白菊內(nèi)酯衍生物具有較好的體內(nèi)安全性，隨著對其作用機(jī)制和靶點研究的深入，以小白菊內(nèi)酯作為抗腫瘤或免疫調(diào)節(jié)藥物先導(dǎo)物，本
技術(shù)實現(xiàn)要素：
合成新一類小白菊內(nèi)酯環(huán)氧開環(huán)脫水衍生物，并進(jìn)行生物活性篩選。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明解決的技術(shù)問題是以小白菊內(nèi)酯氧化產(chǎn)物(melampomagnolide?b，mmb，圖1)為原料和相應(yīng)的有機(jī)酸進(jìn)行酯化先得到一系列mmb酯衍生物，該酯衍生物在對甲苯磺酸催化下環(huán)氧開環(huán)，最后分子脫水、和胺加合得到本發(fā)明化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽，其制備方法、藥物組合物以及其在制備抗腫瘤及抗炎免疫藥物中的用途。

2、為解決本發(fā)明的技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明技術(shù)方案的第一方面是提供了下列通式所示的小白菊內(nèi)酯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽：

4、

5、其中：

6、r1為c1-4烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基，氧代環(huán)烷基，c3-6雜環(huán)烷基，ar-s-c1-2烷基，ar-o-c1-2烷基，y-n-c1-2烷基，ar，ar-ch＝ch-；

7、y為鄰苯二甲酰亞胺基，四氫異喹啉基；

8、r2、r3合并為＝c，或者

9、r2為氫，r3為ch2n(ch3)2。

10、所述的c1-4烷基選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基；

11、所述的ar選自芳基選自苯基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，異惡唑基，噻唑基，嘧啶基，吡啶基，吡嗪基，萘基，色酮基，喹啉基，異喹啉基，蒽醌基；

12、所述的ar上的取代基選自鹵素，c1-4烷基，c1-4鹵代烷基，c1-4烷氧基，腈基，甲巰基，苯基，亞甲二氧五環(huán)基；

13、所述的c1-4烷氧基指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基；

14、所述的取代烷烴或環(huán)烷烴其取代基選自鹵素，甲基，羰基；

15、所述的苯環(huán)取代基位置為對位、間位、鄰位，取代基數(shù)目為單取代、雙取代或多取代。

16、最優(yōu)選的小白菊內(nèi)酯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，選自如下化合物：

17、

18、

19、

20、本發(fā)明技術(shù)方案的第二方面是提供了上表所述的化合物的制備方法：

21、

22、反應(yīng)步驟a：首先ptl在氧化劑氧化生成mmb；反應(yīng)步驟b：mmb在偶合劑作用下有機(jī)酸成酯；反應(yīng)步驟c：mmb酯在lewis酸催化下環(huán)氧開環(huán)脫水得到脫水化合物；反應(yīng)步驟d：通式(i)化合物和二級胺加成得到通式(i)化合物。

23、最優(yōu)選的反應(yīng)步驟及反應(yīng)條件為:(a)seo2/t-buooh/dcm；(b)r1cooh/edci/dmap/dcm；(c)ptsa/dcm；(d)hnme2/dcm.

24、所述的藥學(xué)上可接受的鹽包括化合物與有機(jī)酸或無機(jī)酸形成的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽，無機(jī)酸鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽等，有機(jī)酸鹽包括甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯甲酸鹽、丁二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。

25、本發(fā)明技術(shù)方案的第三方面是提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物包含本發(fā)明第一方面所述的小白菊內(nèi)酯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

26、本發(fā)明的化合物可以例如膠囊劑，片劑，粉劑，粒劑，糖漿或類似劑型形式口服給藥，或通過注射，軟膏，栓劑或類似劑型非腸胃給藥。這些藥物制劑可通過使用本領(lǐng)域熟知的輔助劑，如粘合劑，賦形劑，穩(wěn)定劑，崩解劑，矯味劑，潤滑劑等等以普通方法生成，雖然劑量隨癥狀和病人的年齡，疾病或失調(diào)的性質(zhì)及嚴(yán)重性和給藥的途徑和方式而變，但對成年病人口服給藥的情況來說，本發(fā)明化合物正常給藥為每天總劑量1至1000mg，優(yōu)選為5至500mg，以為單劑量，或者為分劑量形式；例如每日二次或三次；對于靜脈注射的情況，每天可以分一至三次給用0.1至100mg，優(yōu)選為0.5至50mg的劑量。

27、本發(fā)明還提供了一種包含上述式(i)小白菊內(nèi)酯衍生物的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物包含權(quán)利要求1-4任一項的小白菊內(nèi)酯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

28、本發(fā)明化合物用作藥物時，可以直接使用，或者以藥物組合物形式使用。該藥物組合物含有0.1％-99％，優(yōu)選為0.5％-90％的本發(fā)明化合物，其余為藥物學(xué)上可接受的、對人和動物無毒和惰性的可藥用載體和/或賦形劑或與其他抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用。本發(fā)明的藥物組合物可以制備成注射劑、片劑、膠囊劑、丸劑、散劑等。

29、本發(fā)明的藥物組合物可為控釋給藥劑型、緩釋給藥劑型、各種微粒給藥系統(tǒng)。

30、本發(fā)明技術(shù)方案的第四方面是提供了第一方面所述的式(i)的小白菊內(nèi)酯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽或第三方面所述藥物組合物在制備預(yù)防或治療腫瘤或炎癥免疫疾病的藥物中的應(yīng)用，其中的腫瘤優(yōu)選為非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、腦膠質(zhì)瘤、肝癌等，但不限于上述腫瘤。所述的炎癥免疫疾病優(yōu)選自類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、糖尿病腎病、器官纖維化、牛皮癬、視神經(jīng)脊髓炎，但不限于上述免疫性疾病。

31、有益技術(shù)效果

32、本發(fā)明重點提供具有通式(i)所示的小白菊內(nèi)酯衍生物，主要在小白菊內(nèi)酯的14位碳上引入羥基，羥基再成酯得到酯類衍生物，mmb酯在lewis酸作用下得到開環(huán)脫水產(chǎn)物，而該產(chǎn)物內(nèi)酯環(huán)的不飽和雙鍵和二級胺加成形成胺化物。通過初步的活性篩選顯示，此類部分衍生物比小白菊內(nèi)酯的抗腫瘤活性提高。提示此類衍生物具有較好的抗腫瘤前景。