作為選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的吲哚腈類的制作方法
【專利說明】作為選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的吲哚腈類 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及作為雄激素受體的調(diào)節(jié)劑的非類固醇化合物和其用于治療的方法。
[0002] 發(fā)明背景 類固醇核受體（NR)配體已知在男性和女性兩者的健康中發(fā)揮重要作用。睪酮（T)和 二氫睪酮（DHT)是雄激素受體（AR)的內(nèi)源性類固醇配體，其似乎在發(fā)現(xiàn)于哺乳動物身體中 的每一組織類型中都發(fā)揮作用。在胎兒發(fā)育期間，雄激素在性別分化和雄性性器官發(fā)育中 發(fā)揮作用。在青春期期間通過雄激素介導進一步的性發(fā)育。雄激素在成體中發(fā)揮多種作 用，包括刺激和維持雄性性附屬器官和維持肌骨胳系統(tǒng)。認知功能、性欲、攻擊性和心情是 一些通過雄激素介導的行為方面。雄激素對于皮膚、骨和骨骼肌以及血液、脂質(zhì)和血細胞具 有生理學效應(yīng)（Chang, C.和 Whipple, G. Kluwer Academic Publishers ：Boston, MA, 2002) 〇
[0003] 使用睪酮的許多臨床研宄已顯示肌肉質(zhì)量和功能具有顯著增益且內(nèi)臟脂肪有所 降低。例如參見 Bhasin (2003) 5： 7； Gerontol. ABioL Sci. Med. Sci. 58:1002-8 和 Ferrando, Α· Α·等人（2002)辦?. 7； /??.你 ?/o. ifei. 282:E601-E607。男性中的 雄激素替代療法（ART)會改善身體組成參數(shù)，例如肌肉質(zhì)量、強度和骨礦物質(zhì)密度（例如參 見 Asthana, S.等人（2004) J 5feri<95·兒59:461-465)。 還存在關(guān)于改善有形性較低參數(shù)（例如欲望和心情）的證據(jù)。男科醫(yī)生和其他專家越加多 地使用雄激素來治療雄激素缺乏癥狀。使用T和其同類物的ART可用于經(jīng)真皮、可注射和 口服劑型。所有當前治療選擇都具有禁忌（例如前列腺癌）和副作用（例如增加的血細胞 比容、肝毒性和睡眠呼吸暫停）。女性雄激素治療的副作用包括：痤瘡、多毛癥和高密度脂 蛋白（HDL)膽固醇水平降低（還見于男性中的明顯副作用）。
[0004] 可選擇性提供雄激素益處且大大減小副作用特征的藥劑將具有較大治療性價值。 有趣的是，已知某些NR配體以組織選擇性方式發(fā)揮其作用（例如參見Smith等人（2004) 你 ?/oc. TfeK 2545-71)。此選擇性源自這些配體在一些組織中用作激動劑而在其他組織中 并無效應(yīng)或甚至具有拮抗劑效應(yīng)的特定能力。術(shù)語"選擇性受體調(diào)節(jié)劑"(SRM)已給予這些 分子。結(jié)合至細胞內(nèi)受體且模仿原始激素的效應(yīng)的合成化合物稱為激動劑。抑制原始激素 的效應(yīng)的化合物稱為拮抗劑。術(shù)語"調(diào)節(jié)劑"是指活性范圍為自完全激動作用至部分激動 作用至完全拮抗作用的化合物。
[0005] SARM(選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑）代表最新種類的小分子醫(yī)藥治療劑，其能夠 提供雄激素治療的重要益處且并無不期望副作用。顯示組織選擇性效應(yīng)的許多SARM當 前處于早期研發(fā)階段。例如參見Mohler，M. L.等人（2009) J JfeiZ泛￡皿52(12): 3597-617。一種著名SARM分子Ostarine?最近已完成I和II期臨床研宄。例如參見 Zilbermint，M. F.和Dobs, A. S. (2009) /7Wiare 0/7(^070^5(8) dSlUOoOstarine?似 乎會增加總瘦體質(zhì)量且增強功能性能。因為它們具有高選擇性合成代謝性質(zhì)且顯示雄激素 保留活性，所以SARM應(yīng)可用于預(yù)防和/或治療男性和女性兩者中的許多疾病，包含但不限 于肌肉減少癥、惡病質(zhì)（包括與癌癥、心臟衰竭、慢性阻塞性肺?。–OPD)和晚期腎?。‥SRD) 有關(guān)的那些）、尿失禁、骨質(zhì)疏松癥、脆弱、干眼和其他與衰老或雄激素缺乏相關(guān)的病狀。 例如參見 Ho 等人（2004) Ci/rr φΥ/? Graeco/. 16 :405-9 ;Albaaj 等人（2006) Postgrad Med J 82 'Caminti 等)J Am Coll Cardiol. 54(10) :919-27 ； Iellamo 等人（2010) /J? Ckrt/io/· 56(16) :1310-6 ;Svartberg(2010) Ci/rr φΥ/? Endocrinol Diabetes Obes. YJ 〇 等Jk UOW') Int Urol Nephrol 43 :1003-8。SARMS還顯示用于以下方面的前景：促進肌肉再生和修復（例如參見Serra等 人（Epub 2012 Apr 12)doi:l(X 1093/Gerona/gls083)、雄性激素避孕和良性前列腺增生癥 (BPH)領(lǐng)域和傷口愈合（例如參見 Demling(2〇〇9) 9 :e9)。
[0006] 臨床前研宄和最新臨床數(shù)據(jù)顯示SARM解決許多患者的未滿足醫(yī)學需要的治療潛 力。此類化合物與類固醇雄激素相比的所顯示優(yōu)點（例如組織選擇性活性、經(jīng)口施用、AR選 擇性和缺乏雄激素效應(yīng)）決定了 SARM用于治療性應(yīng)用的光明前景。因此，本領(lǐng)域仍需要用 于治療性應(yīng)用的新SARM。
[0007] 發(fā)明概述 本發(fā)明涉及作為雄激素受體的調(diào)節(jié)劑的非類固醇化合物，且還涉及這些化合物在治療 中的用途。
[0008] 簡而言之，在一方面，本發(fā)明提供式（I)化合物： 或其鹽，其中：
【主權(quán)項】
1. 根據(jù)式I的化合物， 或其鹽，其中：
指不單鍵或雙鍵； R1是-CF3、-CeN或齒素； R2是H、Ci_3 烷基或-CHF2; R3是C^烷基； R4是-C(CH3) (CF3)OH、-CH2SCH3、-CH2S(0)2CH3、-C(0)CH3或苯基或吡啶基，其中所述 苯基或吡啶基任選地經(jīng)一個或兩個選自-C=N和鹵素的基團取代；且 R5是H或甲基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-CF3。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是H。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是甲基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中R3是甲基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R4是-CH2S(0)2CH3。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其中R5是H。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其中R5是甲基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其中所述化合物具有式I' ：
10. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自： 2-甲基-1-(1-甲基-2-氧代丙基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； 1- (1-乙基-2-氧代丙基）-2_甲基-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； 2- 甲基甲硫基）丙烷-2-基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； 2-甲基甲基磺?；┍?2-基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； 2-甲基-1-(1-(甲硫基）丁烷-2-基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； 2-甲基-1-(1-(甲基磺?；┒⊥?2-基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； 1- (1_(甲硫基）丙烷-2-基）_2_丙基_4_(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； 2_(二氟甲基）-1-(1_(甲硫基）丙烷-2-基）-lH-吲哚-4, 5-二甲腈； 2- (二氟甲基）-1-(1-(甲基磺?；┍?2-基）-111-吲哚-4,5-二甲腈； 1_(3_氧代丁烷-2-基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； 1-(1-(甲硫基）丙烷-2-基）-4-(三氟甲基）-1H-吲哚-5-甲腈； 1-(1-(甲基磺酰基）丙烷-2-基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； (R) -l-(l-(甲基磺?；┍?2-基）-4-(三氟甲基）二氫吲哚-5-甲腈； 1-(1_(甲硫基）丁烷-2-基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； 1-(1_(甲基磺?；┒⊥?2-基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； 4_氯-1-(3-氧代丁烷-2-基）-1H-吲哚-5-甲腈； (S) -4-氯-1-(1-(甲硫基）丙烷-2-基）-lH-吲哚-5-甲腈； (S)-4-氯-1-(1-(甲基磺酰基）丙烷-2-基）-1H-吲哚-5-甲腈； (R)-4_氯_1-(1-(甲硫基）丙烷-2-基）-lH-吲哚-5-甲腈； (R)-4-氯-1-(1-(甲基磺?；┍?2-基）-1H-吲哚-5-甲腈； 〇〇-1-(1-(甲基磺酰基）丙烷-2-基）-111-吲哚-4,5-二甲腈； (R)-l-(l-(3-氰基苯基）乙基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； 1-(1-(3_氰基苯基）丙基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； (R)-l-(l-(5-氰基吡啶-3-基）丙基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； (R) -4_氯-l-(l-(5-氰基吡啶-3-基）丙基）-lH-吲哚-5-甲腈； (功-1-(1_苯基乙基）-lH-吲哚-4, 5-二甲腈； (功-1-(1-(3-氰基苯基）乙基）-111-吲哚-4,5-二甲腈； 4-氯-1-((21?，35)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基丁烷-2-基）-111-吲哚-5-甲腈； (S) -1-(1-(甲硫基）丙烷-2-基）-4-(三氟甲基）-1H-吲哚-5-甲腈； (S)-1-(1-(甲基磺?；┍?2-基）-4-(三氟甲基）-1H-吲哚-5-甲腈； (功-1-(1-(5-氰基吡啶-3-基）丙基）-111-吲哚-4,5-二甲腈； 1- ((2R，3S) -4, 4, 4-三氟-3-羥基-3-甲基丁烷-2-基）-4-(三氟甲基）-1H-吲 噪-5-甲腈； 和其鹽。
11.化合物
12. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項的化合物和一種或多種藥學上可 接受的賦形劑。
13. 治療選自與慢性阻塞性肺?。–OPD)相關(guān)的肌肉萎縮、與慢性腎?。–KD)相關(guān)的肌 肉萎縮、與慢性心臟衰竭（CHF)相關(guān)的肌肉萎縮和尿失禁的病癥的方法，其中所述方法包 括向人受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項的化合物。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項的化合物在制備用于治療選自以下的所介導病癥的 藥物中的用途：與慢性阻塞性肺?。–OPD)相關(guān)的肌肉萎縮、與慢性腎病（CKD)相關(guān)的肌肉 萎縮、與慢性心臟衰竭（CHF)相關(guān)的肌肉萎縮和尿失禁。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項的化合物，其用于治療選自與慢性阻塞性肺?。–OPD) 相關(guān)的肌肉萎縮、與慢性腎?。–KD)相關(guān)的肌肉萎縮、與慢性心臟衰竭（CHF)相關(guān)的肌肉萎 縮和尿失禁的病癥。
16. 加速髖骨折修復和愈合的方法，其中所述方法包括向人受試者施用根據(jù)權(quán)利要求 1-11中任一項的化合物。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項的化合物在制備用于加速髖骨折修復和愈合的藥物 中的用途。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項的化合物，其用于加速髖骨折修復和愈合。
【專利摘要】本發(fā)明涉及作為雄激素受體調(diào)節(jié)劑的非類固醇化合物，且還涉及制備和使用此類化合物的方法。
【IPC分類】A61K31-44, C07D209-08, C07D209-10, A61K31-40, C07D401-06
【公開號】CN104619693
【申請?zhí)枴緾N201380048232
【發(fā)明人】P.S.特恩布爾, R.卡迪拉
【申請人】葛蘭素史克知識產(chǎn)權(quán)第二有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2013年7月15日
【公告號】CA2879104A1, EP2875013A1, US8957104, US20140024694, US20150080449, WO2014013309A1