作為pde-4抑制劑的苯基乙基吡啶衍生物的制作方法
【專利說明】作為PDE-4抑制劑的苯基乙基吡啶衍生物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及為磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑和毒蕈堿M3受體拮抗劑的新化合物。更 具體地，本發(fā)明涉及如下所述的式（I)的化合物，制備這樣的化合物的方法，包含它們的組 合物及其治療用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 慢性阻塞性肺疾病（COPD)是呼吸病，其特征在于進(jìn)行性的不完全可逆的氣流受 限，與對(duì)有毒顆?；驓怏w的異常肺炎癥應(yīng)答相關(guān)。
[0004] 由于這一原因，支氣管松弛和炎癥應(yīng)答抑制代表治療COPD的機(jī)理性方法，其改善 例如呼吸困難，哮鳴，胸部緊迫感，咳嗽和粘液分泌這樣的癥狀，改善健康狀態(tài)并且減輕惡 化。
[0005]目前，針對(duì)COPD的藥物療法的選擇分成2個(gè)一般類別：支氣管擴(kuò)張藥（β 2-腎上 腺素受體激動(dòng)劑，抗毒蕈堿藥和甲基黃嘌呤類）和抗炎藥（糖皮質(zhì)類固醇和選擇性磷酸二 酯酶_4(PDE4)抑制劑）。
[0006] 支氣管擴(kuò)張藥是用于癥狀緩解的最新主要治療依據(jù)。
[0007] 作為抗膽堿能支氣管擴(kuò)張藥，毒蕈堿M3拮抗劑的效能基于如下事實(shí)：coro患者中 氣流變窄的主要可逆要素是在一些病理性情況中由支氣管神經(jīng)節(jié)后迷走神經(jīng)傳出釋放至 氣道平滑肌的乙酰膽堿（ACh)增加。因此，拮抗毒蕈堿受體處的Ach的作用的化合物能夠 抵抗支氣管收縮且由此改善這些患者中的肺功能。
[0008] 毒蕈堿拮抗劑阻斷Ach在毒蕈堿受體處的作用。目前，存在5種已知的毒蕈堿受體 亞型（M1-M5);人氣道平滑肌包含M1，M2和M3受體。Ml受體有利于通過副交感神經(jīng)節(jié)的神 經(jīng)傳遞，且在人氣道中的粘膜下腺上微弱地表達(dá)。M2受體位于平滑肌纖維上。一些研宄已 經(jīng)啟示介導(dǎo)例如β激動(dòng)劑這樣的化合物的腺苷酸環(huán)化酶導(dǎo)致的氣道平滑肌松弛抑制的M2 的微小作用。此外，在投射到氣道平滑肌和產(chǎn)生粘液的細(xì)胞的神經(jīng)節(jié)后副交感神經(jīng)上發(fā)現(xiàn) 了突觸前M2受體。這些突觸前M2自體受體提供負(fù)反饋機(jī)制，當(dāng)受到刺激時(shí)，其抑制Ach進(jìn) 一步釋放。已知突觸后M3受體介導(dǎo)呼吸道中的平滑肌收縮和粘液分泌，使得它們成為COPD 的癥狀緩解的主要目標(biāo)。因此，在氣道中，毒蕈堿拮抗劑的主要作用是支氣管擴(kuò)張和通過阻 斷ACh-誘導(dǎo)的在副交感神經(jīng)系統(tǒng)中的作用減少粘液分泌。
[0009] 由于毒蕈堿受體的分布，所以結(jié)合呼吸道外部的毒蕈堿受體的全身可利用的活性 劑存在產(chǎn)生不需要的副作用的可能性，例如心動(dòng)過速，口腔干燥，尿潴留和便秘。然而，口腔 干燥是最常見的全身抗膽堿能副作用，其與抗毒蕈堿拮抗劑的應(yīng)用相關(guān)，這是全身阻斷Ml 和M3受體的結(jié)果，最可能的嚴(yán)重全身作用是心動(dòng)過速，這是因阻斷心臟M2受體導(dǎo)致的。
[0010] 經(jīng)批準(zhǔn)用于治療COPD的吸入抗膽堿能抗毒蕈堿藥包括異丙托溴銨 (人1：1：0￥61^@)，氧托溴銨(〇又1乂61^@)和噻托溴銨(8?11^￥&@)。異丙托銨和氧托品 是短效活性劑。相反，噻托溴銨是唯一目前銷售用于COPD的長(zhǎng)效抗毒蕈堿劑（LAM)，經(jīng)證 實(shí)其適合于每日一次作為干粉施用。幾種其它較新的LAMAs新近注冊(cè)用于治療C0PD，包括 阿地溴銨和格隆溴銨或目前處于III期研發(fā)中，包括蕪地溴銨（umeclidinium)。 toon] 盡管支氣管擴(kuò)張藥可十分有效地改善癥狀，但是它們無法解決潛在的慢性炎癥或 氣道結(jié)構(gòu)的改變。
[0012] 使用作為抗炎藥的糖皮質(zhì)激素的標(biāo)準(zhǔn)治療已經(jīng)證實(shí)效能有限。然而，在目前研發(fā) 的抗炎藥中，經(jīng)證實(shí)roE4抑制劑通過其升高cAMP水平的能力有效地減弱各種炎癥細(xì)胞應(yīng) 答。
[0013] TOE4是在中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞中表達(dá)的主要的TOE，這啟示TOE4抑制劑有效地控 制COPD中的炎癥。抑制炎癥細(xì)胞中的TOE4影響各種特異性應(yīng)答，例如促炎介體包括細(xì)胞 因子和活性氧的產(chǎn)生和/或釋放，其中在模擬哮喘和coro以及炎性腸病，特應(yīng)性皮炎，銀肩 病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一些方面的動(dòng)物模型中充分記錄了效能。
[0014] 選擇性roE4抑制劑羅氟司特(Daxas?)是經(jīng)批準(zhǔn)的用于治療與慢性支氣管炎和 惡化病史相關(guān)的COPD的磷酸二酯酶-4抑制劑。羅氟司特抑制小鼠中的COPD的吸煙模型 中的肺部炎癥和肺氣腫。在COro患者中，在4周內(nèi)給予的口服羅氟司特顯著地減少了痰中 的中性粒細(xì)胞數(shù)量（達(dá)36% )和CXCL8濃度。在臨床試驗(yàn)中，在12個(gè)月內(nèi)給予的羅氟司特 (500mg，每日1次）將CCffD患者的肺功能改善至較小的程度，但在減輕惡化或改善生活質(zhì) 量方面幾乎沒有影響。更近來，已經(jīng)證實(shí)羅氟司特在具有存在頻繁惡化和粘液分泌過多的 嚴(yán)重疾病的患者中顯著地改善FEV 1 (約50mL)和減輕惡化（約15% )。羅氟司特在添加 到沙美特羅或噻托溴銨中時(shí)提供臨床有益性，且由此可以用作具有嚴(yán)重疾病的患者中的額 外治療。
[0015] 然而，迄今為止TOE4抑制劑的臨床應(yīng)用因發(fā)生與機(jī)理相關(guān)的副作用而受阻，所述 副作用包括頭痛，惡心和嘔吐，它們通常限制了最大耐受劑量。這一問題可以通過吸入遞送 和設(shè)計(jì)具有潛在的更有利治療窗的化合物來克服。
[0016] 由于支氣管松弛和炎癥應(yīng)答抑制代表治療COPD的機(jī)理性方法，所以毒蕈堿M3拮 抗作用與選擇性TOE4抑制作用的組合可以產(chǎn)生一類新的藥物，其在一種分子中合并了支 氣管擴(kuò)張和抗炎特性，這在處置COPD中打開了新的視角。
[0017] 本發(fā)明通過提供本發(fā)明的化合物解決了上述舉出的需求。
[0018] 發(fā)明概述
[0019] 本發(fā)明涉及作為磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑和毒蕈堿M3受體拮抗劑起作用的化 合物，制備所述化合物的方法，包含它們的組合物及其治療用途。
[0020] 具體地，本發(fā)明涉及式（I)的化合物，
[0021]
【主權(quán)項(xiàng)】
1?式（I)的化合物
其中 札選自氫，（crc4)烷基和-SO2(C1-C4)烷基； R2選自芳基和5-11元雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選地被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述 基團(tuán)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：鹵素，（C1-C4)鹵代烷基，羥基，-SO2NR8R9，-CN，-NRltlSO2R11, (C「C4)烷基和（C「C4)烷氧基，其中基團(tuán)（C「C4)烷基或（C「C4)烷氧基任選地被一個(gè)基團(tuán) (C3-C7)環(huán)烷基取代，并且其中 R8為氫或（C^C6)烷基； R9為氫或（C^C6)烷基； Rltl為氫或（C^C6)烷基； R11為氫或（C^C6)烷基； Z是選自下列的雙基：鍵，-(CH2)m_，-S-，-S(0)-，-S(O2)-，基團(tuán)-C(0)-和基團(tuán) [l]-(CH2)m-0C(0)-[2]，其中[1]和[2]各自表示基團(tuán)Z與苯基環(huán)和氮原子的連接點(diǎn)，并且 m為1-4的整數(shù)； L1是選自下列的雙基： -鍵， __ (CH2) p-, -[3]-(CH2)p-O-[4] -[3] - (CH2)p-NR10- (CH2) t- [4] -[3]-(CH2)p-OC(0)-[4] -[3]-(CH2)p-NR10C(0)-[4] -[3]-(CH2)p-NR10S(O2)-[4] -[3] - (CH2)p-S(O2)-N(R10) - [4] 其中[3]和[4]各自表示基團(tuán)L1與羰基和苯基環(huán)的連接點(diǎn)，并且其中R10如上述所定義， P為1-4的整數(shù)，且 t為1-4的整數(shù)， R3為氫或選自：鹵素，（C1-C4)鹵代烷基，羥基，氨基羰基，二-(C1-C4)烷基氨基羰基， -SO2NR12R13, -CN，-NR14SO2R15, -(OE)ni-NR14SO2R15-, (C1-C4)烷基和（C1-C4)烷氧基，其中基團(tuán) (C1-C4)烷基或（C1-C4)烷氧基任選地被一個(gè)基團(tuán)（C3-C7)環(huán)烷基取代，m如上述所定義，且 R12為氫或（C^C6)烷基； R13為氫或（C^C6)烷基； R14為氫或（C^C6)烷基； R15為氫或（C^C6)烷基；q為1-3的整數(shù)； &和R5不同或相同且獨(dú)立地選自： _H； -(C3-C7)環(huán)烷基幾基； -(C1-C6)烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自（C3-C7)環(huán)烷基或（C5-C7)環(huán)烯基的取代基 取代； _(C「C6) 1? 代烷基； -(C3-C7)環(huán)烷基； -(C5-C7)環(huán)烯基； -(C2-C6)烯基；和 -(C2-C6)炔基； 或&和R5與互相連接的原子一起形成與帶有基團(tuán)-OR4和-OR5的苯基部分稠合的式 (r)的2, 2-二氟-1，3-二氧戊環(huán)環(huán)，其中星號(hào)表示與這樣的苯基環(huán)共有的碳原子：
R6選自：CN，NO2,CF3和鹵原子；n為0或1-3的整數(shù)； A為含氮基團(tuán)，其可以選自： -基團(tuán)（a)，其為-(CH2)s-NR16R17，其中s為1-4的整數(shù)且R16和R17獨(dú)立地為氫或（C「C4) 烷基；和 -基團(tuán)（b)，其為飽和單環(huán)，二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)環(huán)系，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)R18取代， 所述基團(tuán)R18在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自（C^C4)烷基和芐基， 其吡啶環(huán)上的N-氧化物，氘代衍生物和藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
2.權(quán)利要求1的化合物，由式（IB)表示
其中R1,R2,R3,R4,R5,Z，L1,A和q如上述所定義， 其吡啶環(huán)上的N-氧化物，氘代衍生物和藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
3. 權(quán)利要求1或2的化合物，由式（IA)表示
其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,A，L1,n，q和Z如上述所定義， 及其氘代衍生物，藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
4. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中 R5選自（C「C6)鹵代烷基和（C1-C6)烷基， R4選自（C3-C7)環(huán)烷基和（C「C6)烷基，其任選地被（C3-C7)環(huán)烷基取代，且R1,R2,R3,R6,A，L1,n，q和Z如上述所定義， 其吡啶環(huán)上的N-氧化物，氘代衍生物和藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
5. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，由式（ID)表示：
其中R1,R2,R3,R6,A，L1,q，n和Z如上述所定義， 其氘代衍生物和藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
6. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，由式（I) '表示，其中碳（1)的絕對(duì)構(gòu)型如下所示：
其中R1,R2,R3,R4,R3,R6,Z，A，n和q如上述所定義， 其吡啶環(huán)上的N-氧化物，氘代衍生物和藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其選自： 3_[[[2_氧代-1-苯基-2-[(3R)_奎寧環(huán)-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]苯甲酸 [(IS)-2-(3,5_二氯-1-氧-吡啶-1-鑰-4-基）-1-(3, 4-二甲氧基苯基）乙基]酯； 3_[[ [1- (2-甲氧基苯基）-2-氧代-2-[ (3R)-奎寧環(huán)-3-基]氧基-乙基]氨基]甲 基]苯甲酸[(is)-2-(3, 5-二氯-1-氧-吡啶-1-鑰-4-基）-1-(3, 4-二甲氧基苯基）乙 基]醋； 3_[[2_氧代-1-苯基-2-[(3R)_奎寧環(huán)-3-基]氧基-乙基]氨基]苯甲酸 [(IS)-2-(3,5_二氯-1-氧-吡啶-1-鑰-4-基）-1-(3, 4-二甲氧基苯基）乙基]酯； 3_氟-4-[[2-氧代-1-苯基-2-[(3R)_奎寧環(huán)-3-基]氧基-乙基]氨基]苯甲酸 [(IS)-2-(3,5_二氯-1-氧-吡啶-1-鑰-4-基）-1-